超音波変調光トモグラフィー

超音波変調光トモグラフィー
目的	軟部組織の画像化

超音波変調光トモグラフィー（UOT ）は、音響光学トモグラフィー（AOT）とも呼ばれ、光と音を組み合わせたハイブリッド画像診断法で、超音波を使用するトモグラフィーの一種です。^{[ 1 ]}これは生物学的軟組織の画像診断に使用され、早期癌検出への応用が期待されています。 ^{[ 2 ]}光と音の両方を使用するハイブリッド診断法として、UOTは両方の長所を兼ね備えています。光を使用すると、高いコントラストと感度（分子レベルと機能レベルの両方）が得られます。この2つの特徴は、UOTの光学コンポーネントに由来します。超音波を使用すると、高解像度と深い画像化深度が可能になります。しかし、UOTの2つの基本的な問題（深部組織でのSNRが低いことと、スペックルの相関除去時間が短いこと）への対処が難しいため、UOTの進化は比較的遅く、この分野のほとんどの研究は理論シミュレーションかファントム/サンプル研究に限られています。^{[ 3 ]}

音響光学トモグラフィーの基本説明

UOTでは、超音波トランスデューサーを用いて超音波を媒体（通常は生体組織）に照射します。これらの超音波、つまり超音波場を組織領域に照射すると、組織の光学特性が時間的および空間的に変化します。超音波変調を受けたこの組織領域が、分析対象となる関心領域（ROI）です。次に、レーザーなどの光源から光子を組織に照射します。最終的に、組織内での光散乱の強さに関わらず、これらの光子の一部はROIを通過します。ROIを通過した光子は組織の変調に応じて変化し、これにより光子に「タグ」が付けられます。通常、このタグにより、光の周波数は超音波場の周波数に応じて変化します。 ^{[ 4 ]}

十分にコヒーレントな光が媒質を通過すると、スペックルパターンが形成されます（次の引用文献の図1）。^{[ 5 ]} ROIに適用される超音波場を変調すると、以下に説明する3つの変調メカニズムにより、スペックルパターンが変化します。これらのスペックルパターンの変化は、再構成および解析中に組織のさまざまな特性を導出するために使用されます。導出できる光学特性には、光吸収係数、光散乱係数、および関心領域におけるフルエンスが含まれます。また、UOTは機械的特性を導出するためにも使用できます。^{[ 5 ]}

光と音の併用

光学イメージングモダリティは、通常、弾道光子を利用して情報を収集・伝達します。しかし、組織内での光散乱が強いため、従来のイメージングモダリティでは、光拡散限界（通常、組織内約1 mm）を超えて組織の深部を画像化することが困難です。^{[ 6 ]}拡散光断層撮影（DOT）や光干渉断層撮影（OCT）など、組織の深部を観察するための様々なイメージングモダリティが開発されています。OCTは優れた空間分解能（軸方向3.5マイクロメートル、横方向7マイクロメートル）を備えていますが、その画像化深度はミリメートル単位（例えば2.5 mm）に制限されています。^{[ 7 ]} DOTはセンチメートル単位の優れた透過性を備えていますが、分解能（約1 cm）が低いという欠点があります。^{[ 8 ]}

深部光イメージングの難しさに対処するため、超音波と光を組み合わせたハイブリッドモダリティ、すなわちUOTと光音響イメージング（PAI）が開発されている。どちらのモダリティも拡散光子を使用するが、これは通常、組織深部からの情報伝達には使用できない。これは、強い光散乱により、光子がどこを移動したか、また、いくつの散乱イベントを経たかを判断することが非常に困難になるためである。UOTとPAIは、組織内の拡散光子からシステムに情報を効率的に転送する異なる方法を備えており、高い空間分解能（数ミリメートルから数百マイクロメートル）を維持しながら、センチメートル単位の深度（DOTよりも深い）のイメージングを可能にする。^{[ 9 ]}

光音響イメージングでは、光パルスを組織に送ります。光子が組織に吸収されると、組織内部で熱が上昇し、熱弾性膨張が生じます。これが圧力波の伝播を促し、超音波トランスデューサーによって収集されます。^{[ 10 ]}このように、PAIは光子を用いて組織深部の情報を取得し、超音波を用いてその情報をシステムに伝送します。一方、UOTは情報伝送に光子を用い、超音波を用いて情報を取得します。UOTでは、超音波は対象領域を通過した光子を「タグ付け」または識別するために使用されます。これらの光子は、対象領域に関する情報をシステムに持ち帰ることが期待されます。^{[ 4 ]}超音波の変調によって組織の光学特性が変化し、これを用いて光学特性と機械特性の両方を導き出すことができます。

PAIとUOTにおける超音波の利用方法の違いは、2つの異なるモダリティから得られる情報の種類が異なることを意味します。PAIは光吸収に関する情報の提供に優れており、UOTは光吸収と光散乱の両方に関する情報を提供できます。したがって、UOTは組織／臓器の構造だけでなく、組織代謝に関する情報も提供できるという点で、PAIよりもUOTに優位性があります。^{[ 3 ]}

利点

UOTは深部組織内のすべての光子を利用します。吸収されずにROIを通過する光子は、UOTで情報を伝達するために使用できます。そのため、UOTは拡散光子を利用することで体内9cmより深い深度まで画像化でき、同時に（超音波焦点の寸法から）約mmスケールの高い空間分解能を維持できます（2017年現在）。^{[ 5 ] [ 11 ]} UOTは組織の機械的特性と光学的特性を導出するために使用できます。光吸収特性しか導出できないPAIと比較して、UOTは組織の吸収特性と散乱特性を導出できます。

デメリット

UOT には 2 つの根本的な問題があります。

• UOTは深部組織において信号対雑音比が非常に低く、数センチメートルの撮像深度では、タグなし光子とタグ付き光子の比は100:1以上、さらには1000:1にもなります。^{[ 12 ]}タグ付き光子は情報を運ぶ光子であるため、強い背景ノイズ（タグなし光子）の結果としてデータの回復が困難になります。
  • これは、深部組織が大きな拡散容積を持ち、超音波の焦点が非常に低くなるためです。
  • この信号対雑音比は非常に弱いため、実用的な UOT システムには補償方法が必要です。
    • この問題に対処する 1 つの方法は、効果的なフィルタリング技術を使用することです。これにより、タグなし陽子のバックグラウンド ノイズを大幅に削減できます。
    • もう一つの問題は、タグ付けされた光子に対する UOT システムの感度を向上させることです。
• UOTデータは、組織を介した光子の散乱によって生じるスペックルから得られます。生物組織は微視的スケールで常に運動しているため、生体内でのUOTイメージングでは、生物組織におけるスペックルの相関除去時間は1ミリ秒未満と非常に短くなります。^{[ 3 ]}
  • したがって、UOT システムでは通常、安定したスペックル パターンからデータを導出するために高い時間分解能が必要です。

基本概念

UOTは、超音波が試験媒体の光学特性に及ぼす影響による光変調を利用しています。試験媒体内のターゲットにレーザービームと集束超音波を照射します。超音波場または超音波焦点領域を伝播する再放射光は、この領域の局所的な光学特性と音響特性に関する情報を伝達します。これらの特性は、試験媒体の内部構造を示す画像を再構成するために用いられます。

メカニズム

UOT テクノロジーの背後には 3 つの重要なメカニズムがあります。

1超音波誘起による媒質の光学特性変化による光の非コヒーレント変調。^{[ 5 ] [ 13 ]}超音波が媒質中を伝播すると、振動によって媒質の質量密度が変化する。この質量密度の変化は局所的な光学特性に影響を与える。例えば、局所的な吸収係数、散乱係数、屈折率はすべて変調される。光学特性が変化すると、再放射される光の特性（強度など）も変化する。

2超音波誘起散乱体変位に対する光位相の変化^{[ 5 ] [ 13 ]}このメカニズムは主にミクロな視点から効果を説明するものである。集束超音波の振動により、媒質内の局所的な散乱体が移動する。コヒーレント光がこの領域を通過すると、散乱体の変位によって光位相が変化し、さらに光の自由行程長が変調される。最終的に、再放射された光はスペックルパターンを形成する。

3背景媒質の屈折率の超音波変調に対する光位相の変化。^{[ 5 ] [ 13 ]} 2番目のメカニズムと同様に、超音波振動によって引き起こされる質量密度変調も媒質の屈折率を変調します。この効果は、光が超音波領域を通過する際の自由行程位相にさらに影響を与え、スペックルパターンを形成する可能性があります。

結論として、これら3つのメカニズムは、超音波の変調が光強度（メカニズム1）と光位相を変調・変動させ、スペックルパターンを形成する仕組み（メカニズム2および3）を説明しています。メカニズム2と3はコヒーレント光源を必要としますが、メカニズム1は必要ありません。コヒーレント光源を使用する場合、メカニズム1の影響はメカニズム2および3と比較して実質的に無視できるため、メカニズム1は無視できます。^{[ 5 ]}これら3つのメカニズムは、UOTシステムを設計するために必要な基本的な構成要素です。

UOT分析モデル

解析モデルでは、2つの近似がなされている。(1) 光波長は平均自由行程よりもはるかに短い（弱散乱近似）、(2) 超音波による光路長の変化は光波長よりもはるかに小さい（弱変調近似）。^{[ 13 ]}

最初の近似では、電界間のアンサンブル平均相関は同じであると仮定できます。異なる経路からの相関結果の差は無視できるためです。この仮定のもと、電界の相関G1(ꚍ)は次のように表すことができます。

${\displaystyle G1(\tau )=\int p(s)\langle E_{s}(t)E_{s}^{*}(t+\tau )\rangle ds}$ ^{[ 13 ]}

この式において、括弧はアンサンブルと時間平均を表す。Esは長さsの経路における散乱光の単位振幅電場を表し、p(s)はsの確率密度関数を表す。 ^{[ 13 ]}解析的UOTモデルでは、光源を光平面波として扱う。平面波光は厚さdの板に垂直に入射すると仮定する。透過光は点検出器によって捕捉される。拡散理論を適用することで、元のG1方程式はさらに次のように修正できる。

${\displaystyle G1(\tau )=\left({\frac {\left({\frac {d}{l_{t}'}}\right)(\sinh({\varepsilon [1-cos(\omega _{a}\tau )]})^{1/2})}{\sinh(d/l_{t}')({\varepsilon [1-cos(\omega _{a}\タウ )]})^{1/2}}}\right)}$ ^{[ 13 ]}

どこ ${\displaystyle \varepsilon =6(\delta _{n}+\delta _{d})(n_{0}k_{0}A)^{1/2}}$ ${\displaystyle \delta _{n}=(\alpha _{n1}+\alpha _{n2})\eta ^{2}}$ ${\displaystyle \alpha _{n1}=1/2k_{a}l_{t}'\arctan(k_{a}l_{t}')}$ ${\displaystyle \alpha _{n2}={\frac {\alpha _{n1}}{k_{a}l_{t}'/\arctan(k_{a}l_{t}')-1}}}$ ${\displaystyle \delta _{d}={\frac {1}{6}}}$

これらの式において、ωaは音響角周波数、n0は背景屈折率、k0は真空中の 光波ベクトルの大きさ、 Aは音響振幅で音圧に比例する、kaは音響波ベクトルの大きさ、lt _'は光輸送平均自由行程、ηは弾性光学係数、ρは質量密度、^{[ 14 ]} は超音波が屈折率と変位を介して自由行程あたりの光を平均的にどのように変化させるかを表します。 ${\displaystyle \delta _{n}\delta _{d}}$

自己相関方程式を導出した後、ウィーナー・ヒンチン定理を適用します。この定理を用いることで、G1と変調スペックルのスペクトル密度をさらに関連付けることができます。周波数空間におけるこれらの関係は、以下のフーリエ変換式で表されます。

${\displaystyle S(\omega )=\int _{-{\infty }}^{\infty }G1(\tau )\exp(i\omega \tau )d\tau }$ ^{[ 14 ]}

簡略化のため、フーリエ変換された項 exp(-iω ₀ t) は省略され、ここでのωは変調されていない光の相対角周波数を表します。例えば、 ω =0 の場合、この式は絶対角周波数 ω ₀におけるスペクトル密度を計算します。G1 は偶自己相関関数であるため、 ω _aにおけるスペクトル強度は次のように表されます。

${\displaystyle I_{n}={\frac {1}{T_{a}}}\int \limits _{0}^{T_{a}}\cos(n\omega _{a}\tau )G1(\tau )d\tau }$ ^{[ 14 ]}

ここで、nとTaは音響周期を表す。周波数スペクトルはω0を中心に対称なので_、片側変調度は次のように定義される。

${\displaystyle M_{1}={\frac {I_{1}}{I_{0}}}}$ ^{[ 15 ]}

次に、第2近似（弱変調近似）の条件について考えてみましょう。この状況では、項は 1よりはるかに小さくなります。G1関数の主成分であるsinh関数の特性を適用することで、元の自己相関関数G1はさらに次のように簡略化されます。 ${\displaystyle (d/l_{t}')\varepsilon ^{1/2}}$

${\displaystyle G1(\tau )=1-{\frac {1}{6}}({\frac {d}{l_{t}'}})^{2}\varepsilon [1-cos(\omega _{a}\tau )]}$ ^{[ 15 ]}

したがって、片側の変調度は と簡略化できます 。前の式から、 と分かります。したがって、結論として、AとM1は二次関係にあります。このような二次変調は、ファブリ・ペロー干渉計で捉えることができます。あるいは、観測されたAC信号と観測されたDC信号の比（見かけの変調度とも呼ばれます）を計算することで、このような変調を表すのに十分な情報を得ることができます。 ${\displaystyle M_{1}={\frac {1}{12}}({\frac {d}{l_{t}'}})^{2}\varepsilon }$ ${\displaystyle \varepsilon =6(\delta _{n}+\delta _{d})(n_{0}k_{0}A)^{1/2}}$

結論として、UOT 解析モデルでは、弱散乱近似、弱変調近似、拡散理論、およびWiener-Khinchin 定理を利用して、音響振幅と変調光の関係をうまく観察できます。

単一周波数UOT

単一周波数UOTは、散乱体の物理的変位によって引き起こされる周波数シフトを利用します。これにより、超音波焦点領域を通過する光子の入射光の周波数が超音波周波数だけシフトし、いわゆる「タグ付き」光子が生成されます。これらのタグ付き光子の強度変化を測定することで、超音波焦点領域の光学特性に関する情報が得られます。したがって、超音波が組織を走査する際にタグ付き光子の強度を追跡することで、画像を形成することができます。

組織のイメージングに単一周波数UOTを実際に適用する上で最も制約となる課題は、信号対雑音比（SNR）とコントラスト対雑音比（CNR）が低いことである。^{[ 16 ]}この問題を解決するため、異なる検出メカニズムを統合して、タグなし光子信号を、タグ付き光子信号をより簡単に測定できる点まで減衰させる研究が行われてきた。フィルターは、サンプル上の光収集位置と画像を構成するフォトダイオードの間の測定パイプラインに実装される。最も有望なアプローチを決定するために、いくつかのフィルタリング方法が研究されてきた。さらに、この問題に対処するための他の検出方法も開発されている。研究されてきた4つの最も一般的な検出技術は、スペックルコントラストイメージング、フォトリフラクティブ検出、オフアクシスホログラフィー、およびスペクトルホールバーニングである。

検出技術

スペックルコントラストイメージング

スペックルコントラストイメージングは​​、追加の機器や参照ビームを必要としないため、最も直接的な検出方法です。この手法の考え方は、スペックルフィールドと呼ばれる透過光の長時間露光画像を、超音波の周期よりもはるかに長い時間で撮影することです。次に、標準偏差を平均強度で割った値として定義されるスペックルのコントラストを計算します。このコントラスト値は、特定のスペックルに含まれるタグ付き光子とタグなし光子の比率と相関しています。タグ付き光子の数が増加すると、測定されたコントラストは低下し、組織領域間の差異を示します。

この手法を用いる際の課題は、UOTにおけるSNRの問題に直接対処できないことです。つまり、タグ付き光子信号がタグなし光子信号よりもはるかに低いため、組織全体におけるコントラストの変化もそれに応じて小さくなります。そのため、スペックルコントラストイメージングは​​、タグ付き信号を増幅したりタグなし信号を減衰させたりする他の手法と比較して、良好な性能を達成するのが非常に困難です。

オフアクシスホログラフィー

オフアクシスホログラフィーは、スペックル場と参照ビーム間の干渉を利用して検出精度を向上させます。この設定では、参照ビームが入射角を持つ状態で、スペックル場と参照ビームが検出器上に重ね合わされます。これら2つのビーム間の干渉が記録される測定値です。超音波周波数で発生するタグなし光子と参照ビーム干渉のビート効果は、十分に長い積分時間にわたって平均化されます。その結果、積分干渉信号には超音波周波数におけるタグなし光子の強度は含まれません。積分干渉信号の高速フーリエ変換（FFT）を行うと、超音波周波数における振幅はタグ付き光子のみによるものとなります。次に、逆FFTを実行して、タグ付き光子の寄与のみを含むスペックル場を取得します。

画像を取得するためにFFTと逆FFTを実行する必要があるため、計算負荷が大幅に増加します。高解像度の画像は必然的に測定次元数を増加させるため、高フレームレートデータを取得するための計算要件はすぐに法外なものになります。

光屈折検出

フォトリフラクティブ検出では、フォトリフラクティブ効果を示す材料を用いて透過光を処理します。スペックルフィールドと参照ビームは、材料内で角度をつけて重ね合わされます。2つのビームは材料内で干渉し、屈折率格子を生成します。これにより参照ビームの一部が回折され、最初のスペックルフィールドが複製されます。最終的に、スペックルフィールドと、それを複製する回折参照ビームは、より大きな検出器上で選択的に干渉し、UOT画像を取得します。その後、超音波変調なしのベースライン画像を減算することで、タグ付き光子の強度を抽出できます。

フォトリフラクティブ法の主な障害は、材料の応答時間が非常に長いこと（約100ミリ秒）です。スペックルの相関除去時間が約0.1～1ミリ秒である生体内組織イメージングには、この応答時間では長すぎます。結果として、フォトリフラクティブ検出は比較的良好なノイズ特性を示すものの、この技術を実際の組織イメージングに適用するには限界があり、集中的な開発が阻まれています。

スペクトルホールバーニング

スペクトルホールバーニングは、スペクトルバンドパスフィルタとして機能する希土類イオンをドープした材料を利用する。この材料は不均一な広がりを示すため、選択吸収スペクトルを手動で変化させることができる。材料は極低温に冷却され、所望の通過周波数でポンプビームによって励起される。ドープされたイオンの一定量がポンプビームからの光子を吸収し、短時間の間、基底状態から励起される。この間、吸収スペクトルが変化し、ポンプビーム周波数付近にスペクトル「ホール」が形成され、吸収が減少する。スペクトルホールの幅は材料の不均一な広がりの特性に依存し、吸収の減少量はポンプビームの強度に依存する。^{[ 17 ]}スペクトルホールが存在する間に材料を通過する光は、ポンプ周波数以外の周波数で大幅に減衰した信号となる。したがって、タグ付き光子信号の予想周波数とほぼ一致するポンプ周波数を使用することで、タグなし光子からのノイズを効果的に減衰させることができます。

他の検出方法と比較して、スペクトルホールバーニングは最高のCNR性能を備えています。さらに、この手法は他の方法と比較して優れたエタンデュを提供し、スペックルの相関除去の影響を受けません。エタンデュとは、基本的に、検出器の受光角と面積の両方に対する集光フィールドのサイズの尺度です。そのため、スペクトルホールバーニングは近年、UOT分野で最も多くの研究が行われてきました。しかし、この方法の実用性に関する制約により、生体内イメージングアプリケーションへの移行が遅れています。これらの制約には、希土類材料が必要であること（材料性能の進歩により、これはそれほど問題ではなくなりましたが）と、フィルター材料を5 K未満に極低温で冷却する必要があることが含まれます。

時間分解周波数掃引UOT（順方向モデル）

単一周波数UOTの場合、超音波軸方向の分解能は、長くなった超音波焦点領域によって常に制限されます。この分解能を向上させるために、超音波周波数掃引UOTモデルが設計されています。このシステムでは、物体はUOT散乱媒質で満たされたタンク内に配置されます。また、タンクの底には超音波の反射を防ぐための超音波吸収体が設置されます。基本的に、ファンクションジェネレータは時間に関連する周波数信号を生成します。この周波数コマンドは、パワーアンプとトランスフォーマーを通過した後、超音波トランスデューサーに送信され、異なる周波数の超音波ビームを生成します。簡単な計算の後、集束された超音波ビームが媒質と対象物に送られます。同時に、超音波ビームに垂直なレーザービームも散乱媒質に照射されます。次に、光源の反対側では、最初のファンクションジェネレータから送信された周波数信号によって変調されたPMTがタンク内の透過光信号を検出し、光信号を電気信号に変換します。電気信号は増幅器とオシロスコープを通過し、データベースに保存されます。

このようなデータベースを用いることで、複数の点におけるスペクトル強度と周波数の関係を示すグラフを生成することができます（最初のスペクトルは、物体から遠く離れた光信号によって生成された基準スペクトルとして生成されます）。各スペクトルは、タンクに垂直な方向（Z方向）における媒体内部を示す1D画像に変換されます。最終的に、これらの1D画像をすべてつなぎ合わせることで、媒体内部の全体像が得られます。

要約すると、周波数掃引（チャープ）超音波は、音響軸を横切るレーザー光を様々な周波数で符号化することができる。透過光をデコードすることで、音響軸に沿った分解能が得られる。この方式はMRIに類似している。^{[ 18 ]}

発達

2013年にウイルス検出の方法として初めて提案されました。^{[ 19 ]}

UOTにおける最近の進歩（2020年以降）としては、1)AOIのSNRゲインのための符号化超音波伝送の開発、^{[ 20 ]、} 2)ホモダイン飛行時間型AOIの開発、^{[ 9 ]、} 3)音響回折限界を超えてUOTを改善するための超解像技術の使用、^{[ 11 ]}、および4)UOT信号の並列検出のための最新の高性能カメラをより有効に活用するための同軸干渉計の使用などがあります。^{[ 21 ]}

1. Leviら^{[ 22 ]}は、音響パルスの符号化シーケンスを用いることで、各時点におけるスペックル変調を音響変調領域の和に変換できることを発見した。CT-AOIは、単一サイクルの超音波パルスの空間分解能を維持しながら、SNRをサイクル数の平方根の半分だけ向上させることができる。この論文では、Leviらは79サイクルを用いて実験的にSNRを4倍に向上させている。
2. 以前の研究のフォローアップとして、Leviらは、単一の低ゲイン光検出器でタグ付き検出を可能にするホモダインAOI方式を開発した^{[ 9 ]}。この方法は、光電子増倍管などの従来の高ゲイン光検出器に比べてSNRが4倍に増加する。このホモダイン飛行時間型AOIシステムでは、再放射光は直接検出されず、ホモダイン構成で参照ビームと干渉される。この干渉によってUS変調光が光増幅され、AO変調周波数よりも高い帯域幅の低ゲイン光検出器で検出できるようになる。この設定では信号を時間的に統合しないため、スペックルの相関除去に関してはるかに柔軟性が向上する。これは、測定信号を後処理で分割できるため、スペックルが安定している時間ウィンドウを分析できるためである。
3. Doktofksyら^{[ 11 ]}は、超解像光揺らぎイメージング（SOFI）技術を用いて、UOTにおける空間分解能を大幅に向上させました。UOT画像中に存在する自然に揺らぐスペックル粒子は、SOFIにおける点滅する蛍光体と類似しており、これにより超解像が可能になります。
4. 通常、UOTでは単一ピクセル検出器（例：フォトダイオード）が用いられる。これらの検出器はダイナミックレンジが限られているため、変調度が低い場合に問題が生じる。変調度は複数のピクセルを並列に使用することで向上させることができ、その向上率はN^(1/2)に等しくなる（Nはピクセル数）。現代の高性能カメラは数百万画素を有するが、時間分解能は低い（フレームレートが遅く、露光時間が長い）。Linら^{[ 21 ]}は、わずかに異なる光周波数を持つ2つの共伝播ビームからのペア照明を備えたシステムを設計することでこの問題に取り組んだ。

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