ベラパミル

ベラパミル
臨床データ
発音/ v ɛ ˈ r æ p ə m ɪ l / ve- RAP -ə-mil
商号イソプチン、カラン、その他[ 1 ]
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa684030
ライセンスデータ
妊娠カテゴリー
投与経路経口、静脈内
薬物クラスカルシウムチャネル遮断薬
ATCコード
法的地位
法的地位
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ35.1%
代謝肝臓
作用発現1～2時間（経口）；3～5分（静脈内ボーラス）[ 6 ] [ 7 ]
消失半減期2.8～7.4時間[ 8 ]
排泄腎臓：11％
識別子
  • ( RS )-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-{[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル](メチル)アミノ}-2-(プロパン-2-イル)ペンタンニトリル
CAS番号
PubChem CID
IUPHAR/BPS
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェビ
チェムブル
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA 情報カード100.000.133
化学および物理データ
式C 27 H 38 N 2 O 4
モル質量454.611  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
キラリティーラセミ混合物
  • N#CC(c1cc(OC)c(OC)cc1)(CCCN(CCc2ccc(OC)c(OC)c2)C)C(C)C
  • InChI=1S/C27H38N2O4/c1-20(2)27(19-28,22-10-12-24(31-5)26(18-22)33-7)14-8-1 5-29(3)16-13-21-9-11-23(30-4)25(17-21)32-6/h9-12,17-18,20H,8,13-16H2,1-7H3 チェックはい
  • キー:SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N チェックはい
  （確認する）

ベラパミルは、様々な商品名で販売されており[ 1 ] 、高血圧、狭心症（心臓への血流不足による胸痛）、上室性頻拍の治療に使用されるカルシウムチャネル遮断薬です。[ 9 ]また、片頭痛や群発性頭痛の予防にも使用されることがあります。[ 10 ] [ 11 ]経口または静脈注射で投与されます。[ 9 ]

一般的な副作用には、頭痛、低血圧、吐き気、便秘などがあります。[ 9 ]その他の副作用には、アレルギー反応や筋肉痛などがあります。[ 12 ]心拍数が低い、または心不全の人には推奨されません。[ 12 ]妊娠中に使用すると胎児に問題を引き起こすと考えられています。[ 2 ]非ジヒドロピリジン系カルシウムチャネル遮断薬のグループに属します。[ 9 ]

ベラパミルは1981年に米国で医療用として承認されました。[ 9 ] [ 13 ]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[ 14 ]ベラパミルはジェネリック医薬品として入手可能です。[ 9 ]長時間作用型製剤が存在します。[ 12 ] 2023年には、米国で177番目に処方される薬となり、200万回以上の 処方がありました。[ 15 ] [ 16 ]

医療用途

ベラパミルは、上室性頻拍（SVT）の心室拍動数の制御や片頭痛の予防に使用されます。[ 17 ]

ベラパミルは狭心症（慢性安定型、血管攣縮型、プリンツメタル型）、不安定狭心症（クレッシェンド型、心筋梗塞前型）の治療や発作性上室性頻拍（PSVT）の予防にも使用されます。[ 18 ]

ベラパミルはクラスIV抗不整脈薬であり、心室拍動数のコントロールにおいてジゴキシンよりも効果的である。[ 19 ]ベラパミルは、 JAMAのJNC-8のガイドラインでは第一選択の降圧剤として記載されていない。[ 20 ]しかし、患者が併存する心房細動または他のタイプの不整脈を有する場合、高血圧の治療に使用されることがある。[ 17 ] [ 21 ]

ベラパミルは脳血管痙攣の治療に動脈内投与される。[ 22 ]群発性頭痛の治療にも使用される。[ 23 ]足底線維腫症の治療にベラパミルを局所投与することを支持する暫定的な証拠がある。[ 24 ]

1型糖尿病を最近発症した患者におけるベラパミルの使用は、膵β細胞機能を改善する可能性があります。2023年に実施された2つのランダム化比較試験（1型糖尿病を最近発症した患者113名）のデータを用いたメタアナリシス[ 25 ]では、1年間のベラパミル使用がCペプチド曲線下面積の有意な上昇と関連していることが示されました。Cペプチド値の上昇は、膵臓のインスリン産生とβ細胞機能の改善を意味します。[ 25 ]

ベラパミルは躁病および軽躁病の短期治療[ 26 ]および長期治療の両方に効果があると報告されている[ 27 ]。ベラパミル治療プロトコルに酸化マグネシウムを追加すると、抗躁効果が増強される。 [ 28 ]

禁忌

ベラパミルの使用は、重度の左室機能不全、低血圧（収縮期血圧90mmHg未満）、心原性ショック、ベラパミル過敏症のある人には一般的に避けられます。[ 4 ]また、心房粗動または心房細動があり、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群などの心房副伝導路が既に存在する人には禁忌です。[ 29 ] [ 4 ]

副作用

ベラパミルの最も一般的な副作用は便秘（7.3%）です。ベラパミルが便秘を引き起こす明確なメカニズムは研究されていませんが、この副作用を引き起こす可能性のある作用機序を除外するための研究が行われています。1992年の研究では、ベラパミルは結腸通過を遅延させるものの、上部消化管通過には影響を及ぼさないことが明らかになりました。 [ 30 ]

その他の副作用としては、めまい（3.3%）、吐き気（2.7%）、低血圧（2.5%）、頭痛（2.2%）などが挙げられます。また、人口の2%未満にみられる副作用としては、浮腫、うっ血性心不全、肺水腫、下痢、疲労、肝酵素の上昇、息切れ、低心拍数、房室ブロック、発疹、紅潮などがあります。[ 4 ]ベラパミルは、他のカルシウムチャネル遮断薬と同様に、歯肉肥大を引き起こすことが知られています。[ 31 ]

過剰摂取

急性過剰摂取は、吐き気、脱力感、心拍数の低下、めまい、低血圧、不整脈などの症状を呈することが多い。ベラパミルおよびその主要活性代謝物であるノルベラパミルの血漿、血清、または血液中の濃度は、入院患者の中毒診断を確定するため、または死亡例の法医学調査に役立てるために測定されることがある。血中または血漿中のベラパミル濃度は、通常、薬物治療を受けている人では50～500μg/Lの範囲であるが、急性過剰摂取患者では1～4mg/Lに上昇する可能性があり、致死的な中毒では5～10mg/Lに達することが多い。[ 32 ] [ 33 ]

作用機序

ベラパミルの作用機序は、いずれの場合も電位依存性カルシウムチャネルを遮断することである。[ 4 ]心臓薬理学において、カルシウムチャネル遮断薬はクラスIV抗不整脈薬とみなされる。カルシウムチャネルは特に洞房結節と房室結節に集中しているため、これらの薬剤は房室結節を通るインパルス伝導を減少させ、心房性頻脈性不整脈から心室を保護するために使用することができる。心房性頻脈性不整脈の定義に該当する具体的な病態としては、心房細動、心房粗動、多源性心房性頻脈、発作性上室性頻脈などがある。[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]

ベラパミルはKv電位依存性カリウムチャネル遮断薬でもある。[ 37 ]

カルシウムチャネルは血管の内壁を覆う平滑筋にも存在します。カルシウムチャネル遮断薬は、この平滑筋の緊張を緩和することで血管を拡張させます。そのため、高血圧や狭心症の治療に用いられています。狭心症の痛みは、心臓への酸素供給不足によって引き起こされます。

ベラパミルなどのカルシウム拮抗薬は冠動脈を拡張させ、心臓への血液と酸素の供給量を増加させます。また、全身の末梢血管も拡張させ、心臓の負担を軽減します。その結果、心筋の酸素消費量が減少します。[ 4 ]

群発性頭痛

ベラパミルによる予防療法は、概日リズムとCGRPに作用し、CGRPの放出が電位依存性カルシウムチャネルによって制御されるため、効果があると考えられています。[ 38 ]

薬物動態の詳細

ベラパミルは経口投与すると 90% 以上が吸収されるが[ 4 ] 、初回通過代謝が高いため、バイオアベイラビリティは非常に低い (10～35 %)。 ベラパミルは 90% が血漿タンパク質に結合し、分布容積は3～5 L/kgである。経口投与後、最高血漿濃度に達するまで 1 ～ 2 時間かかる。[ 4 ]ベラパミルは肝臓で少なくとも 12 種類の不活性代謝物に代謝される (ただし、代謝物の 1 つであるノルベラパミルは、親薬​​物の血管拡張作用の 20% を保持する)。代謝物として、70% が尿中に、16% が便中に排泄され、3～4% は尿中に未変化のまま排泄される。 これは、血漿濃度と投与量の間に非線形依存関係である。作用発現は経口投与後 1 ～ 2 時間、静脈内ボーラス投与後 3 ～ 5 分である。[ 6 ] [ 7 ]静脈内投与後、二相性または三相性の薬物動態を示し、消失半減期は2～8時間である。[ 39 ]単回経口投与後、血漿中半減期はそれぞれ2～8時間、4.5～12時間である。血液透析では消失しない。母乳中に排泄される。授乳中の乳児に有害反応を起こす可能性があるため、ベラパミル投与中は授乳を中止すること。

獣医学的用途

ウサギでは、術後に腹腔内癒着がよく見られます。腹部臓器に外傷を受けたウサギには、術後にベラパミルを投与することで、これらの癒着の形成を予防することができます。[ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]このような効果は、ポニーを用いた別の研究では確認されていません。[ 43 ]

細胞生物学における用途

ベラパミルは幹細胞に含まれるATP結合カセット（ABC）トランスポーターファミリータンパク質を阻害し、頭頸部扁平上皮癌における癌幹細胞（CSC）の研究に使用されている。 [ 44 ]

ベラパミルは細胞生物学において、P糖タンパク質やその他のABCトランスポータータンパク質などの薬物排出ポンプタンパク質の阻害剤としても用いられている。 [ 45 ] [ 44 ]多くの腫瘍細胞株は薬物排出ポンプを過剰発現し、細胞傷害性薬剤や蛍光タグの有効性を制限するため、これは有用である。また、ヘキスト33342などの様々なDNA結合蛍光体の排出を阻害するため、 DNA含量の蛍光細胞選別にも用いられている。放射性標識ベラパミルと陽電子放出断層撮影法を併用することで、P糖タンパク質の機能を測定することができる。

参考文献

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