ボラシデニブ

ボラシデニブ
臨床データ
商号ヴォラニゴ
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa624055
ライセンスデータ
妊娠カテゴリー
投与経路経口摂取
ATCコード
法的地位
法的地位
識別子
  • 6-(6-クロロピリジン-2-イル)-2- N ,4- N-ビス[( 2R )-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン
CAS番号
PubChem CID
IUPHAR/BPS
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェムブル
化学および物理データ
式C 14 H 13 Cl F 6 N 6
モル質量414.74  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • C[C@H](C(F)(F)F)NC1=NC(=NC(=N1)C2=NC(=CC=C2)Cl)N[C@H](C)C(F)(F)F
  • InChI=1S/C14H13ClF6N6/c1-6(13(16,17)18)22-11-25-10(8-4-3-5-9(15)24-8)26- 12(27-11)23-7(2)14(19,20)21/h3-7H,1-2H3,(H2,22,23,25,26,27)/t6-,7-/m1/s1
  • キー:QCZAWDGAVJMPTA-RNFRBKRXSA-N

ボラシデニブは、 Voranigoというブランド名で販売されており、特定の種類の神経膠腫の治療に使用される抗癌剤です。[ 5 ] [ 6 ]ボラシデニブは、二重変異イソクエン酸脱水素酵素1（IDH1）およびイソクエン酸脱水素酵素2（IDH2）阻害剤です。[ 5 ] [ 6 ]星細胞腫または乏突起膠腫の患者では、IDH1およびIDH2の変異により、発癌性代謝物2-ヒドロキシグルタル酸（2-HG）の過剰産生が起こり、細胞分化が損なわれて腫瘍形成に寄与します。[ 7 ]ボラシデニブは、IDH1およびIDH2の変異タンパク質を阻害することで、2-HGの異常な産生を阻害し、悪性細胞の分化と増殖の減少につながります。[ 7 ]

最も一般的な副作用としては、疲労、頭痛、COVID-19感染リスクの増加、筋骨格痛、下痢、吐き気、発作などがある。[ 6 ]

ボラシデニブは、2024年8月に米国で医療用として承認されました。[ 6 ] [ 8 ] [ 9 ]これは、感受性イソクエン酸脱水素酵素-1またはイソクエン酸脱水素酵素-2変異を有するグレード2の星状細胞腫または乏突起膠腫の患者に対する全身療法として、米国食品医薬品局（FDA）によって承認された最初のものです。[ 6 ]

医療用途

ボラシデニブは、生検、部分切除、または全摘出を含む手術後の、感受性イソクエン酸脱水素酵素-1またはイソクエン酸脱水素酵素-2変異を有するグレード2の星状細胞腫または乏突起膠腫を有する12歳以上の患者に対する治療に適応がある。 [ 6 ]

副作用

最も一般的な副作用は、疲労、頭痛、COVID-19感染リスクの増加、筋骨格系の痛み、下痢、吐き気、発作などです。[ 6 ]最も一般的なグレード3または4の臨床検査値異常には、アラニンアミノトランスフェラーゼの上昇、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの上昇、GGTの増加、好中球の減少などがあります。[ 6 ]

薬理学

アジオス・ファーマシューティカルズは、感受性のあるIDH1またはIDH2変異を有する急性骨髄性白血病（AML）の治療薬として、それぞれmIDH1阻害剤イボシデニブ[ 10 ]とmIDH2阻害剤エナシデニブ[ 11 ] [ 12 ]を開発しました。しかし、イボシデニブとエナシデニブは脳への曝露量が少ないため、神経膠腫には使用できませんでした。 [ 13 ]さらに、IDH1とIDH2間のアイソフォームスイッチングは、mIDH阻害剤療法に対する耐性メカニズムとして観察されています。[ 14 ]そのため、ボラシデニブは血液脳関門の透過性を改善し、mIDH1/2の両方を阻害するように開発されました。[ 13 ]

歴史

有効性は、無作為化多施設二重盲検プラセボ対照試験であるINDIGO（NCT04164901）に登録された、手術後に感受性イソクエン酸脱水素酵素-1またはイソクエン酸脱水素酵素-2変異を有するグレード2の星状細胞腫または乏突起膠腫の参加者331名で評価されました。[ 6 ]参加者は、疾患進行または許容できない毒性が認められるまで、ボラシデニブ40 mgを1日1回経口投与するか、プラセボを1日1回経口投与するかに1：1で無作為に割り付けられました。[ 6 ]イソクエン酸脱水素酵素-1またはイソクエン酸脱水素酵素-2変異の状態は、Life Technologies Corporation Oncomine Dx Target Testによって前向きに決定されました。[ 6 ]プラセボに無作為に割り付けられた参加者は、画像診断で疾患進行が確認された後、ボラシデニブへのクロスオーバーが許可されました。[ 6 ]化学療法や放射線療法を含む抗癌治療を受けたことがある参加者は除外された。[ 6 ]

社会と文化

ボラシデニブは2024年8月に米国で医療用として承認されました。[ 6 ] [ 15 ] FDAはボラシデニブの優先審査、ファストトラック、画期的治療薬、希少疾病用医薬品の指定を承認しました。[ 6 ]

2025年7月、欧州医薬品庁のヒト用医薬品委員会は、12歳以上で体重40キログラム（88ポンド）以上の人におけるイソクエン酸脱水素酵素1（IDH1）R132またはイソクエン酸脱水素酵素2（IDH2）R172変異を伴う低悪性度星細胞腫または乏突起膠腫の治療を目的とした医薬品Voranigoの販売承認を勧告する肯定的な意見を採択した。[ 7 ]この医薬品の申請者は、Les Laboratoires Servierである。[ 7 ]

参考文献

  1. ^ a b "ボラニゴ (ボラシデニブ)" .医薬品管理局 (TGA)。 2024 年 9 月 26 日。2024 年10 月 12 日に取得。
  2. ^ 「Voranigo (Servier Laboratories (Aust) Pty Ltd)」 .オーストラリア医薬品行政局 (TGA) . 2024年12月9日. 2024年12月19日閲覧。
  3. ^ 「Voranigo事件の判決要旨」 . Drug and Health Products Portal . 2024年12月5日. 2025年1月25日閲覧。
  4. ^ 「Voranigo製品情報」カナダ保健省、2024年10月21日。 2024年12月27日閲覧。
  5. ^ a b c「ボラニゴ-ボラシデニブクエン酸塩錠剤、フィルムコーティング」 .デイリーメッド。 2024 年 8 月 9 日。2024 年8 月 15 日に取得。
  6. ^ a b c d e f g h i j k l m n o「FDA、感受性IDH1またはIDH2変異を有するグレード2の星細胞腫または乏突起膠腫に対するボラシデニブを承認」。米国食品医薬品局（FDA）。2024年8月6日。2024年8月7日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2024年8月7日閲覧。パブリックドメインこの記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
  7. ^ a b c d "Voranigo EPAR"。欧州医薬品庁(EMA)。 2025 年 7 月 25 日。2025 年7 月 27 日に取得。テキストは、欧州医薬品庁が著作権を保有するこの情報源からコピーされました。出典を明記すれば、複製は許可されます。
  8. ^ 2024年の新薬承認(PDF) .米国食品医薬品局(FDA) (報告書). 2025年1月. 2025年1月21日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2025年1月21日閲覧。
  9. ^ 「Servier社のVoranigo（vorasidenib）錠剤が、グレード2のIDH変異型神経膠腫に対する初の標的療法としてFDAの承認を取得」（プレスリリース）。Servier Pharmaceuticals. 2024年8月6日。 2024年8月7日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2024年8月7日閲覧– PR Newswire経由。
  10. ^ Popovici-Muller J, Lemieux RM, Artin E, Saunders JO, Salituro FG, Travins J, et al. (2018年4月). 「AG-120（イボシデニブ）の発見：IDH1変異がん治療における画期的な変異IDH1阻害剤」 . ACS Medicinal Chemistry Letters . 9 (4 ) : 300– 305. doi : 10.1021/acsmedchemlett.7b00421 . PMC 5900343. PMID 29670690 .  
  11. ^ Shih AH, Shank KR, Meydan C, Intlekofer AM, Ward P, Thompson CB, et al. (2014年12月). 「小分子変異IDH2阻害剤AG-221は、IDH2変異細胞のエピジェネティック状態を再構築し、生体内IDH2変異AMLモデルにおける自己複製／分化の変化を誘導する」 Blood . 124 ( 21): 437. doi : 10.1182/blood.V124.21.437.437 . ISSN 0006-4971 . 
  12. ^ Yen K, Travins J, Wang F, David MD, Artin E, Straley K, 他 (2017年5月). 「AG-221：発がん性IDH2変異を有する急性骨髄性白血病を標的とした画期的治療薬」. Cancer Discovery . 7 (5): 478– 493. doi : 10.1158/2159-8290.CD-16-1034 . PMID 28193778 . 
  13. ^ a b Konteatis Z, Artin E, Nicolay B, Straley K, Padyana AK, Jin L, et al. (2020年2月). 「ボラシデニブ（AG-881）：神経膠腫治療における、脳浸透性変異IDH1およびIDH2のファーストインクラス二重阻害剤」 . ACS Medicinal Chemistry Letters . 11 (2): 101– 107. doi : 10.1021/acsmedchemlett.9b00509 . PMC 7025383. PMID 32071674 .  
  14. ^ Harding JJ, Lowery MA, Shih AH, Schvartzman JM, Hou S, Famulare C, et al. (2018年12月). 「変異イソクエン酸脱水素酵素阻害に対する獲得耐性のメカニズムとしてのアイソフォームスイッチング」 . Cancer Discovery . 8 (12): 1540– 1547. doi : 10.1158/2159-8290.CD-18-0877 . PMC 6699636. PMID 30355724 .  
  15. ^ 「2024年の新薬承認」米国食品医薬品局（FDA） 2024年10月1日。 2024年11月29日閲覧。

さらに読む

  • ClinicalTrials.govにおける「IDH1 または IDH2 変異を有する残存または再発性グレード 2 神経膠腫患者を対象としたボラシデニブ（AG-881）の試験（INDIGO）の臨床試験番号NCT04164901
  • ClinicalTrials.govの「IDH1 および/または IDH2 変異を有する進行固形腫瘍（神経膠腫を含む）患者における AG-881 の経口投与試験」の臨床試験番号NCT02481154
  • ClinicalTrials.govの「低悪性度神経膠腫患者を対象とした AG-120 および AG-881 の研究」の臨床試験番号NCT03343197
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