ワイブトシン
ワイブトシン
名前
IUPAC名
メチル(2S ) -4-(3,4″-ジメチル-3H-イミダゾ[1″,2″:1,2]イノシン-5″-イル)-2-[(メトキシカルボニル)アミノ]ブタン酸
IUPAC体系名
メチル (2 S )-4-{3-[(2 R ,3 R ,4 S ,5 R )-3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)オキソラン-2-イル]-4,6-ジメチル-9-オキソ-4,9-ジヒドロ-3 H -イミダゾ[1,2- a ]プリン-7-イル}-2-[(メトキシカルボニル)アミノ]ブタン酸
その他の名前
  • 7-{(3S)-4-メトキシ-3-[(メトキシカルボニル)アミノ]-4-オキソブチル}-4,6-ジメチル-3-(β-D-リボフラノシル)-3,4-ジヒドロ-9H-イミダゾ[1,2-a]プリン-9-オン (CHEBI)
  • メチル 4-{3-[3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)ジヒドロフラン-2(3H)-イル]-4-メチル-6-メチル-8-オキソ-1,3,4,5,7a-ペンタアザ-4,8-​​ジヒドロ-3H-s-インダセン-7-イル}-2-[メチル(オキシカルボニルアミノ)]ブタン酸 (ChemDoodle)
識別子
3Dモデル（JSmol）
略語 よ
チェビ
ケムスパイダー
ユニイ
  • キー: QAOHCFGKCWTBGC-QHOAOGIMSA-N
  • InChI=1S/C21H28N6O9/c1-9-11(6-5-10(19(32)34-3)24-21(33)35-4)27-17(31)13-16(25(2)20(27)23-9)26(8-22-13) 18-15(30)14(29)12(7-28)36-18/h8,10,12,14-15,18,28-30H,5-7H2,1-4H3,(H,24,33)/t10-,12+,14+,15+,18+/m0/s1
  • Cc1c(n2c(=O)c3c(n(c2n1)C)n(cn3)[C@H]4[C@@H]([C@@H]([C@H](O4)CO)O)O)CC[C@@H](C(=O)OC)NC(=O)OC
プロパティ
C 21 H 28 N 6 O 9
モル質量508.488  g·mol −1
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。

生化学において、ワイブトシン（yW）はフェニルアラニンtRNAの高度に修飾されたヌクレオシドであり、タンパク質合成中にコドンとアンチコドン間の相互作用を安定化させる。[ 1 ] [ 2 ] tRNA修飾の欠陥は疾患を引き起こす可能性があるため、タンパク質の正確な合成を確保することは健康維持に不可欠である。真核生物では、フェニルアラニンtRNAのアンチコドンの3'側、37番目の位置にのみ存在する。ワイブトシンは、デコードプロセス中にコドンとアンチコドンの塩基対を安定化させることで、正確な翻訳を可能にする。[ 3 ]

生合成

ワイブトシンとその生合成を助ける酵素。それぞれの酵素とグループは色分けして示されている。[ 4 ]

ワイブトシンはグアノシンから複数の段階を経て生成されます。すべての段階はtRNA Pheの37番目の部位に直接作用します。[ 4 ]

  1. tRNA（グアニン37 - N1）メチルトランスフェラーゼ（酵母TRM5、ヒトTRMT5）はG37をm1G37に変換します。
  2. S-アデノシル-L-メチオニン依存性tRNA 4-デメチルワイオシン合成酵素（TYW1）は、ピルビン酸をC-3源として、フラビンモノヌクレオチド（FMN）を補酵素としてワイブトシンの三環式骨格を形成する。この生成物は4-デメチルワイオシン（略称imG-14は「イミダゾメチルグアノシンマイナス14」、yW-187は「ワイブトシンマイナス187」を意味する）と呼ばれる。「マイナス」は、命名された誘導化合物の分子量よりこの単位だけ低いことを示す。
  3. tRNA(Phe) (4-デメチルヨシン(37)-C(7))アミノカルボキシプロピルトランスフェラーゼ（酵母TYW2、ヒトTRMT12）は、メチル基転移に関与する一般的な基質であるAdo-Metからα-アミノ-α-カルボキシプロピル基をimG/yW-187のC-7位の側鎖に転移し、yW-86を形成する。
  4. tRNA Phe 7-[(3-アミノ-3-カルボキシプロピル)-4-デメチルワイオシン37 - N 4 ]-メチルトランスフェラーゼ(TYW3) は、yW-86 の N-4 メチル化の触媒として働き、yW-72 を生成します。
  5. TYW4はyW-72のα-カルボキシ基をメチル化してyW-57を生成する。[ 5 ]
  6. TYW4はyW-58側鎖のαアミノ基をメトキシカルボニル化してワイブトシンを生成する。[ 5 ]

変化

ほとんどの真核生物はTRM5からTYW4までの経路全体を持っています。変異はステップの追加または削除によって生じます。

  • Torulopsis utilisは低修飾を示し、代わりにTYW1とそれに続くTYW3によって生成されるwyosine（imG）を使用する。 [ 6 ]
  • OHyWの別の低修飾型であるOHyW*（より曖昧さが少ないOHyW-72）が癌細胞に存在します。[ 6 ]これはTYW5がyW-72に作用する ことで生成されるようです。
    • ヒドロキシワイブトシン（OHyW）は、yWのβ炭素上の水素をヒドロキシル基に置換する。これは、TYW4をOHyW-72に作用させることによって生成される。[ 7 ]
    • ヒドロペルオキシワイブトシン（o2yW）は植物および動物の肝臓から単離されており、OHyWとは異なり、ヒドロペルオキシル側鎖を有する。試料調製中にOHyWからo2yWが形成される可能性があるため、o2yWが実験による人工物であるかどうかは不明である。[ 6 ]
  • 他の種類の癌細胞や通常の非哺乳類細胞は代わりにm1Gを使用する。[ 6 ]
  • ほとんどの真核生物はミトコンドリアにおいてワイオシン誘導体を使用せず、代わりに細菌型の修飾を用いる。しかし、キネトプラスチドはミトコンドリアtRNA遺伝子をすべて失っているため、核tRNAと特殊なパラログTyW1も導入する。その結果、OHyWとimGが含まれると考えられる。[ 8 ]

真核生物は、古細菌の宿主細胞と原始ミトコンドリア細菌の共生菌との融合から派生したと考えられる。 [ 9 ]ほとんどの古細菌は、Trm5、Tyw1、Tyw3の相同遺伝子（それぞれaTrm5、Taw1、Taw3と呼ばれる）を持つ。一部の古細菌は、Tyw2の相同遺伝子（Tawと呼ばれる）を持つ。[ 10 ]これらの酵素の古細菌分類群における分布に基づくと、祖先古細菌は既にこれらの酵素を有していた可能性が高い。[ 11 ]その結果、tRNA(Phe)のG37位の過剰修飾も見られるが、TRM4を欠くためワイブトシンを生成できず、異なるが類似した塩基を使用する。[ 10 ]

  • imG-14から作られるワイオシン（imG）は比較的一般的である。[ 10 ]
  • Trm5のTrm5aサブファミリーに属する酵素の中には、imG-14をイソメチルイオシン（imG2）に変換するものがあり、この場合にはメチル基はN4位ではなくC7位に付加される。その後、Taw3cサブファミリーに属する酵素によって7-メチルイオシン（mimG）に変換される。[ 10 ]
  • 真核生物に類似した完全な経路（imG-14、yW-86、yW-72）はPyrococcus abyssiに見出される。[ 10 ]
  • ハロフェラックス・ボルカニは例外で、m 1 Gのみを使用する低修飾型である。 [ 6 ]

化学合成による検証

ワイブトシンとヒドロキシワイブトシンは化学的に合成されており、研究者はこれらを天然由来と思われる物質と比較することができる。[ 12 ] [ 13 ]

yW-86とyW-72はまだ化学合成されていない。tRNA中に存在することは質量分析から、また最終的なyWの構造からその存在が推測されている。[ 10 ]

関数

構造的影響

マグネシウムイオンが存在する場合、ワイオブトシンはアンチコドンループ内の位置を変化させる。ワイオブトシンの疎水性により、Uとのワトソン・クリック対合が阻害され、UUCがUUUよりも優先される。[ 14 ]

フレームシフトの回避

ワイブトシンおよび他の非天然ヌクレオシドは、過剰修飾の単一の結果をもたらすと提案されている。tRNA Pheの 37 番目の位置でのこの過剰修飾により、読み取りフレームの維持に重要な役割を果たす塩基スタッキング相互作用が可能になる可能性がある。[ 15 ]大きな芳香族基を介して、隣接する塩基 A36 および A38 とのスタッキング相互作用が強化され、アンチコドンの柔軟性を制限するのに役立つ。[ 16 ] tRNA Pheにワイブトシンが欠けていると、フレームシフトが増加することがわかっている。一般的に、37 番目の位置での修飾は、ループ構造の維持と開放を助けるとともに、デコード用のアンチコドンループを生成することで、隣接するヌクレオチドとの塩基対形成を防ぐ。tRNA Pheのワイオシン型修飾は、古細菌と真核生物で保存されているが、細菌には見られない。

1960年代と1970年代の研究では、多くの変異が翻訳精度の問題につながる可能性があることが指摘されていました。翻訳精度に関わるメカニズムのさらなる研究により、tRNAの34番目と37番目の位置の修飾の重要性が明らかになりました。種に関わらず、tRNAのこれらの部位はほぼ常に修飾されています。ワイブトシンとその様々な誘導体が37番目の位置にのみ存在するという事実は、フェニルアラニンコドンであるUUUとUUCの性質、そしてそれらがリボソーム滑りを起こしやすいことを示している可能性があります。[ 17 ]このことから、tRNAの37番目の位置のフェニルアラニン修飾は、ゲノム中に見られるポリウリジン滑りやすい配列の量と相関しているという仮説が立てられました。[ 18 ]

代替案

上で詳述したワイオシン誘導体のほかにも、さまざまな種類の生命体の tRNA Pheには次のような塩基が存在します。

  • イソペンテニルアデノシン i 6 A、一部の真核生物（細胞質）[ 6 ]
    • io 6 A、ms 2 i 6 A、ms 2 io 6 A（msはメチルチオ化、oは水酸化[酸素]を示す）、一部の細菌および一部の真核生物の細胞小器官における誘導体
  • 単純m 1 G（一部の細菌、一部の古細菌、一部の真核生物）[ 6 ]

フレームシフトの選択的許可?

フレームシフトの防止におけるワイブトシンの役割は、その重要性についていくつかの疑問を投げかけています。なぜなら、シフトを防ぐにはyWによる修飾以外にも戦略があるからです。単純なm 1 Gもある程度は機能します。ショウジョウバエでは37番目の位置にm 1 Gのみがありますが、哺乳類ではyWがそこに修飾されています。この変動性を説明するために、フレームシフト能という概念が生まれました。これは、細胞がフレームシフトを常に回避しようとするのではなく、フレームシフトを自己制御のメカニズムとして利用していることを意味します。[ 19 ]フレームシフトはプログラムされた方法で使用され、おそらくコーディングの多様性を高めるために利用されている可能性が示唆されています。

下流の影響

ヒト遺伝子SMARCAD1には多くのUUUコドンが含まれています。ヒト胚性幹細胞においてTYW1遺伝子がノックアウトされると、m1Gしか生成できなくなり、 SMARCAD1の翻訳効率が低下します。その結果、 HERVKの脱抑制が起こり、細胞はニューロンへと適切に分化できなくなります。[ 20 ]

参考文献

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