高度薬剤耐性結核
高度薬剤耐性結核
高度薬剤耐性結核の説明
専門感染症 ウィキデータで編集する
症状結核と同じ
原因結核菌
リスク要因不適切な治療による結核

超多剤耐性結核（XDR-TB ）は、最も効果的な抗結核薬の一部に耐性を持つ細菌によって引き起こされる結核の一種です。XDR-TB株は、多剤耐性結核（MDR-TB）患者の不適切な治療によって発生します。

世界では4人に1人が結核菌に感染している。[ 1 ]菌が活性化して初めて結核を発症する。菌が活性化する原因は、 HIV、加齢、何らかの病状など、免疫力を低下させる要因である。結核は通常、4種類の標準的な第一選択抗結核薬（イソニアジド、リファンピシン、フルオロキノロン）の併用療法で治療できる。これらの薬が誤用されたり、管理が不十分だと、多剤耐性結核（MDR-TB）を発症するおそれがある。MDR-TBは、より高価で副作用も多い第二選択薬（アミカシン、カナマイシン、カプレオマイシン）での治療に時間がかかる。これらの第二選択薬も誤用または管理が不十分で効果がなくなると、XDR-TBを発症するおそれがある。世界保健機関（WHO）は、XDR-TBを、少なくとも1種類のフルオロキノロンと第二選択注射薬（アミカシン、カプレオマイシン、またはカナマイシン）に耐性を持つMDR-TBと定義しています。[ 2 ]

XDR-TBは、治療選択肢が限られる中で将来の結核流行を懸念させ、結核対策における大きな成果やHIV/AIDS感染者における結核による死亡率の削減に向けた進展を危うくしています。したがって、結核対策を適切に管理し、結核の予防、治療、診断のための新たなツールを開発することが不可欠です。

XDR-TBの真の規模は不明であり、多くの国では正確な診断に必要な設備と能力が不足している。2008年6月までに49カ国でXDR-TBの症例が確認された。[ 3 ] 2017年末までに、WHO加盟国127カ国が合計10,800件のXDR-TB症例を報告しており、2017年のMDR-TB症例の8.5%がXDR-TBであったと推定されている。[ 2 ]

2019年8月、米国食品医薬品局（FDA）は、広範囲に薬剤耐性、治療不耐容、または反応しない多剤耐性肺結核の成人患者の限られた特定の集団の治療に、ベダキリンおよびリネゾリドとの併用でプレトマニドの使用を承認しました。[ 4 ]

症状と徴候

XDR-TBの症状は、通常の結核や薬剤感受性結核と変わりません。2週間以上続く、濁った粘液（または痰）を伴う咳（時には血痰も）に加え、発熱、悪寒、寝汗、倦怠感、筋力低下、体重減少、そして場合によっては息切れや胸痛も現れます。これらの症状が現れる人は必ずしもXDR-TBではありませんが、診断と治療計画のために医師の診察を受ける必要があります。結核治療を数週間行っても症状が改善せず、治療を受けている患者は、主治医または看護師にその旨を伝えてください。[ 5 ]

XDR-TBとHIV/AIDS

結核は、 HIV/AIDSとともに生きる人々の間で最も一般的な感染症の1つです。[ 6 ] XDR-TBが最も蔓延している地域では、HIVとともに生きる人々は免疫力が弱っているため、HIVに感染していない人々に比べてXDR-TBに感染するリスクが高くなります。これらの地域でHIV感染者が多いと、XDR-TBとHIVの間には強い関連があるでしょう。幸いなことに、HIVの感染率が高い地域のほとんどでは、XDR-TBはまだ蔓延していません。このため、結核を発症するHIV感染者の大多数は薬剤感受性結核または通常の結核であり、標準的な第一選択の抗結核薬で治療できます。HIV感染者の場合、通常の結核の場合と同様に、抗レトロウイルス薬で治療することでXDR-TBに感染するリスクが軽減される可能性があります。

「ケニア西部のアセンボとゲムにおけるHIV感染者と非感染者の結核患者の結核蔓延調査と結核治療へのアクセス評価」と題された調査研究によると、アフリカではHIV/AIDSが結核発生率の大幅な増加を引き起こしており、大部分の症例が診断されていないという。

伝染 ; 感染

他の結核と同様に、XDR-TBは空気感染します。感染性結核に感染した人が咳、くしゃみ、会話、唾を吐くと、結核菌（バチルス）が空気中に放出されます。XDR-TBは、キス、飲食物の共有、握手などでは感染しません。この菌は空気中に数時間留まる能力を持っています。[ 7 ]少量のバチルスを吸い込むだけで感染します。結核菌に感染した人が必ずしも発病するわけではありません。免疫システムが結核菌を「隔離」し、厚いワックス状の膜で保護されたバチルスは、何年も潜伏状態を保つことができます。

結核菌の蔓延は、感染者の数や集中度、感染リスクの高い人（HIV/AIDS患者など）の存在といった要因に左右されます。感染していない人が感染者と同じ部屋に長くいるほど、感染リスクは高まります。結核菌が密集している場所では、蔓延リスクが高まります。このような閉鎖環境としては、過密住宅、病院、刑務所などが挙げられます。換気が不十分だとリスクはさらに高まりますが、機械式フィルターを使用すればリスクは軽減されます。感染者が適切な治療を受ければ、蔓延リスクは軽減され、最終的には排除されます。

診断

XDR-TBの診断が成功するかどうかは、患者が質の高い医療サービスを受けられるかどうかにかかっています。喀痰中に結核菌が検出された場合、結核の診断は1～2日で下されますが、この結果だけでは薬剤感受性結核と薬剤耐性結核を区別することはできません。薬剤感受性を評価するには、適切な検査室で菌を培養し、検査する必要があります。このようにして結核、特にXDR-TBの最終診断を下すには、6～16週間かかる場合があります。[ 5 ]

MDR-TBおよびXDR-TBを検査するために使用された最初の方法は、薬剤感受性試験（DST）でした。DSTは、4つの主要な抗結核薬がMycobacterium tuberculosisの増殖をどの程度阻害するかを判定できます。4つの主要な抗結核薬は、イソニアジド、リファンピシン、エタンブトール、ピラジナミドです。[ 8 ]薬剤感受性試験は、ローウェンシュタイン・ジェンセン培地プレートを作成し、プレート上に細菌を広げて行います。[ 9 ] 4つの主要な薬剤のいずれかを含むディスクをプレートに追加します。数週間細菌を増殖させた後、プレートのディスクの周りに透明な領域がないか確認します。透明な部分があれば、薬剤が細菌を殺したことになり、細菌はその薬剤に耐性がない可能性が高くなります。

結核菌が進化するにつれ、XDR-TBなどの新たな耐性菌株が発見されました。問題は、一次DSTが広範囲に薬剤耐性を示す菌株の検査に適していなかったことです。この問題は、4つの一次薬剤だけでなく二次薬剤も含めた薬剤感受性試験が開始されたことで解決され始めました。この二次試験はBactec MGIT 960システムとして知られています。[ 10 ] Bactec MGIT 960システムは正確でしたが、耐性レベルの判定には依然として時間がかかりました。[ 10 ]

小児におけるMDR-TBおよびXDR-TBの診断は困難です。世界中で症例報告が増加しているため、小児患者向けのより優れた診断ツールの必要性が高まっています。[ 11 ]

近年、薬剤耐性結核（XDR-TB）検査は大きな進歩を遂げています。いくつかの研究では、塗抹陽性検体からXDR-TBの定義に関与する薬剤に対する耐性を迅速に検出できる社内検査法が発見されています。この検査法は、リバース・ライン・ブロット・ハイブリダイゼーション・アッセイ（RLBH）と呼ばれています。[ 12 ]この研究では、RLBHの結果は他の薬剤感受性検査と同等の精度でありながら、結果が出るまでに数週間もかからないことが示されました。RLBH検査では、菌株の耐性度を判定するのにわずか3日しかかかりませんでした。[ 12 ]

最近の研究では、薬剤耐性検査の進歩が示されています。最近の研究では、直接硝酸還元酵素アッセイ（D-NRA）と呼ばれる研究技術が、イソニアジド（INH）、リファンピシン（RIF）、カナマイシン（KAN）、オフロキサシン（OFL）に対する耐性を迅速かつ同時に検出する上で、高い精度を示すことが明らかになりました。D-NRAの結果は16.9日で得られ、[ 13 ]他の薬剤感受性検査と比較して比較的短い期間でした。同時に、この研究では、D-NRAが低コストの技術であり、臨床検査室での設置が容易で、塗抹陽性検体すべてにおける結核菌のDSTに適していることが指摘されています[ 13 ] 。

防止

各国は、自国の結核対策プログラムおよび結核患者を診るすべての医療従事者の業務が国際結核医療基準に従って行われるようにすることで、XDR-TBの予防を目指している。[ 14 ]これらの基準では、薬剤耐性結核患者を含むすべての結核患者に適切な診断と治療を提供すること、すべての抗結核薬を定期的かつタイムリーに供給すること、抗結核薬を適切に管理し、処方された治療計画を最大限に遵守できるように患者に支援を提供すること、適切な換気が行われているセンターでXDR-TB症例を治療すること、特に治療によって感染力が減少する前の初期段階では、他の患者、特にHIV感染者との接触を最小限に抑えることを強調している。また、XDR結核の予防には効果的な疾病管理インフラが必要である。研究資金の増加および研究施設の強化が強く求められている。XDR結核の蔓延を阻止するためには、薬剤感受性検査による即時検出が極めて重要である。

BCGワクチン

BCGワクチンは、結核性髄膜炎などの小児における重症結核を予防します。BCGは、たとえXDR-TBに曝露した小児においても、重症結核の予防に同様の効果を発揮すると期待されます。しかし、BCGワクチンは、最も一般的な結核株の予防や成人における結核の発育阻止には効果が低いことが示されています。[ 7 ]したがって、BCGのXDR-TBに対する効果は非常に限定的であると考えられます。

処理

MDR-TBとXDR-TBの治療原則は同じです。第二選択薬は標準的な抗結核療法よりも毒性が強く、肝炎、うつ病、幻覚、難聴など、様々な重篤な副作用を引き起こす可能性があります。[ 15 ]患者は長期間にわたり隔離された状態で入院することがよくあります。さらに、第二選択薬は標準的な結核治療薬の費用と比較して非常に高価です。[ 16 ]

XDR-TBは、有効な治療選択肢が少ないため、MDR-TBよりも死亡率がはるかに高い。[ 17 ]ロシアのトムスク州で2008年に行われた研究では、XDR-TB患者29人中14人（48.3％）が治療を無事に完了したと報告されている。[ 18 ] 2018年にWHOは、XDR-TBの治療成功率は2015年コホートで34％であったのに対し、MDR/RR-TB（2015年コホート）では55％、HIV関連結核（2016年コホート）では77％、結核（2016年コホート）では82％であったと報告した。[ 2 ]

2018年に25カ国12,030人の患者を対象に50の研究で行われたメタアナリシスでは、治療にベダキリン、後期世代のフルオロキノロン、リネゾリドを含めると治療成功率が向上し、死亡率が低下することが実証されました。[ 19 ] [ 20 ] XDR-TBに対するレジメンの1つであるNix-TBは、プレトマニド、ベダキリン、リネゾリドの併用であり、 [ 21 ]初期の臨床試験で有望な結果を示しています。[ 22 ]

治療の成功は、薬剤耐性の程度、疾患の重症度、患者の免疫システムの機能不全の有無など、多くの要因に左右されます。また、早期かつ正確な診断を提供し、効果的な治療を可能な限り迅速に提供できる検査室へのアクセスも重要です。効果的な治療には、このような症例の治療に専門知識を持つ臨床医が、6種類の第二選択薬すべてを利用できることが必要です。[ 11 ]

強制検疫

公共の場でマスクを着用することを拒否した感染者は、無期限に強制的に通常の刑務所に収監され、世界との接触を遮断されている。[ 23 ] [ 24 ]中には虐待を受けたと訴えて米国から逃亡した者もいる。[ 25 ]

疫学

高度薬剤耐性結核の症例

研究によると、男性は女性よりもXDR-TBを発症するリスクが高いことがわかっています。[ 26 ]ある研究では、男性と女性の比率が3倍以上であり、統計的に有意であることが示されました（P<0.05）。[ 27 ]年齢とXDR-TBの影響に関する研究では、65歳以上の人はXDR-TBを発症する可能性が低いことが明らかになっています。[ 28 ]日本での研究では、XDR-TB患者は若い人の方が発症する可能性が高いことがわかりました。[ 29 ]

歴史

XDR-TBは、少なくともリファンピシンとイソニアジド（これらの第一選択抗結核薬に対する耐性は、多剤耐性結核（MDR-TB）を定義する）に耐性を発現した結核と定義され、さらにキノロン系薬剤のいずれかと、少なくとも以下の第二選択抗結核注射薬の1つ：カナマイシン、カプレオマイシン、またはアミカシンに耐性を発現した結核と定義される。[ 30 ]このXDR-TBの定義は、2006年10月に世界保健機関（WHO）のXDR-TBに関する世界タスクフォースによって合意された。[ 31 ] 6つの第二選択薬クラスのうち3つ以上に耐性を有するMDR-TBという以前のXDR-TBの定義は[ 17 ]現在では使用されていないが、古い出版物で言及されていることがある。[ 32 ]

南アフリカの流行

XDR-TBは、2006年に南アフリカで発生したとの報告を受けて初めて広く知られるようになった。トゥゲラフェリーの田舎の病院で53人の患者がXDR-TBに感染していることが判明し、そのうち52人が死亡した。[ 33 ]痰の検体採取から死亡までの生存期間の中央値はわずか16日で、患者の大多数は以前に結核の治療を受けたことがなく、XDR-TB株に新たに感染し、治療中に耐性が発達しなかったことが示唆された。[ 33 ]これは、頭字語XDR-TBが使用された最初の流行であり、現在の定義を満たす結核株が遡及的に特定されているものの、[ 34 ] [ 35 ]これは、これまでに発見された最大の関連症例群であった。2006年9月の最初の報告以降、症例は南アフリカのほとんどの州で報告されている。2007年3月16日の時点で、症例314件、死亡者215人が報告されている。[ 36 ]この結核菌株の蔓延は、HIVの蔓延率の高さと感染管理の不備と密接に関連していることは明らかです。XDR-TB菌株が発生した他の国では、薬剤耐性は人から人への感染ではなく、症例の管理ミスや薬物治療に対する患者のコンプライアンスの低さから発生しています。[ 37 ]この問題は保健当局が示唆するよりもはるかに長い間存在しており、はるかに広範囲に及んでいることが明らかになっています。[ 38 ]

参照

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