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| 臨床データ | |
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| 発音 | / z ʌ ˈ n oʊ m ə l iː n / zuh- NOH -mə-leen |
| その他の名前 | LY-246,708; LY246708; LY-246708; NNC 11-0232;ヘキシルオキシ-TZTP |
投与経路 | オーラル |
| 薬物クラス | ムスカリン性アセチルコリン受容体作動薬 |
| ATCコード |
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| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| PubChem CID |
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| IUPHAR/BPS |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニイ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムブル |
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| CompToxダッシュボード （EPA） |
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| ECHA 情報カード | 100.208.938 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 14 H 23 N 3 O S |
| モル質量 | 281.42 g·mol −1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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ザノメリン（開発コード名LY-246,708 ）は、イーライリリーとノボノルディスクの共同研究で合成された、中枢神経系（CNS）疾患の治療薬として研究されている小分子ムスカリン性アセチルコリン受容体作動薬です。[1] [2]
その薬理作用は、主に中枢神経系のムスカリン性M1およびM4受容体サブタイプの刺激を介して媒介されます。 [ 3 ] [ 4 ]ザノメリンは、 5つのムスカリン性アセチルコリン受容体サブタイプすべてに対して同様に高い親和性を持つ非選択的 ムスカリン性アセチルコリン受容体作動薬ですが、 M1およびM4サブタイプに対してより大きな作動活性を示します。[5]
ザノメリン/トロスピウム（コベンフィ）は、統合失調症の治療に使用される配合薬です。[5] [6] [7]
薬理学
薬力学
| ターゲット | 親和性（K i、nM） | 種 |
|---|---|---|
| M1 | 7.9～82 | 人間 |
| M2 | 8.1–724 | 人間 |
| M3 | 7.8～40 | 人間 |
| M4 | 11～72 | 人間 |
| M5 | 9.3～80 | 人間 |
| nACh（神経細胞） | 10,000以上 | 未定義 |
| nACh（筋肉） | 10,000以上 | 未定義 |
| 5-HT 1A | 63 | 人間 |
| 5-HT 1B | 50 | 人間 |
| 5-HT 1D | 6.3 | 人間 |
| 5-HT 1E | 2,512 | 人間 |
| 5-HT 1F | 316 | 人間 |
| 5-HT 2A | 126 | 人間 |
| 5-HT 2B | 20 | 人間 |
| 5-HT 2C | 40 | 人間 |
| 5-HT 3 | 10,000以上 | 未定義 |
| 5-HT 4 | 251 | 豚 |
| 5-HT 5A | ND | ND |
| 5-HT 6 | 1,259 | 人間 |
| 5-HT 7 | 126 | 人間 |
| α1アドレナリン | 2020 | ねずみ |
| α2アドレナリン | 1000 | ねずみ |
| α 2B -アドレナリン | 1,585 | 人間 |
| D2 | 1,000 | 人間 |
| D3 | 398 | 人間 |
| H1 | 398 | ねずみ |
| ChTツールチップ コリントランスポーター | 1,390 | 未定義 |
| ダットツールチップ ドーパミントランスポーター | 457 | 未定義 |
| ネットツールチップ ノルエピネフリントランスポーター | 1,630 | 未定義 |
| サートツールチップ セロトニントランスポーター | 10,000以上 | 未定義 |
| 注：特に記載がない限り、値はKi値である。値が小さいほど、薬物がその部位に強く結合することを示す。参考文献： [8] [9] [10] [1] | ||
ムスカリン性アセチルコリン受容体作動薬
ザノメリンは、ムスカリン性アセチルコリン受容体ファミリーの5つのムスカリン性受容体サブタイプ（M 1 - M 5 ）を主に標的とする作動薬です。[2]ムスカリン性放射性リガンドの置換能で測定すると、ザノメリンは5つのムスカリン性受容体サブタイプすべてにほぼ同一の親和性で結合しますが、多くのエビデンスから、ザノメリンは中枢神経系において、M 1およびM 4ムスカリン性受容体に対して機能選択的な部分作動薬として優先的に作用することが示唆されています。M 2、M 3、およびM 5受容体に対しては、より穏やかな部分作動薬としての薬理作用を示します。[11] [12]
ムスカリン性アセチルコリンM1およびM4受容体作動薬としての作用に加え、キサノメリンはM5受容体の拮抗薬または部分作動薬として作用することが分かっている。[1] [13] [14]
その他のアクション
ムスカリン性アセチルコリン受容体への作用以外にも、キサノメリンは様々なセロトニン受容体など、特定の標的に対して比較的高い親和性を示す。[8] [9] [10] [1]セロトニン5-HT 1A受容体の部分作動薬、セロトニン5-HT 1B受容体の作動薬、セロトニン5-HT 2A、5-HT 2B、5-HT 2C受容体の拮抗薬として特異的に作用する。[10] [15]
ザノメリンは腸管内でCYP3A4とP糖タンパク質を局所的に阻害する可能性があるが、全身的には阻害しない。[5]
作用機序
ザノメリンは、脳内の特定のドパミン作動性およびグルタミン酸作動性回路を調節し、主に中枢のM1およびM4ムスカリン受容体サブタイプを刺激することで、統合失調症やアルツハイマー病などの神経精神疾患や神経疾患の患者に治療効果をもたらします。ムスカリンM1およびM4受容体は、前臨床研究において、ドパミンおよびグルタミン酸神経回路の調節に重要な領域（前頭皮質、背側および腹側線条体など）で発現していることが示されています。[16] [17]ザノメリンは、アンフェタミン誘発性運動過活動の減弱など、さまざまな前臨床行動モデルで抗精神病薬のような効果を示しており、[16]これらの効果はM1およびM4受容体の活性化に依存しています。[18]
薬物動態学
CYP2D6はキサノメリンの代謝に大きく寄与する。そのため、CYP2D6遺伝子の多型は患者のキサノメリン曝露量に影響を及ぼすことが予想される。[5]
化学
ザノメリンは、ビンロウの実に含まれる主な精神活性成分であるアレコリン、および天然のムスカリン受容体神経伝達物質であるアセチルコリンと構造的および薬理学的に類似している。[2] [1]ザノメリンは分子量281.4のアキラルかつ親油性の小分子である（別名：ヘキシルオキシ-TZTP、LY246708、ルメロン、Memcor - Eli Lilly、NNC 11-0232 - Novo Nordisk、Kar-XT、Karuna Therapeutics）。ザノメリンは、低分子量、親油性、水素結合供与体の欠如といった物理化学的特性により、高い脳血漿比（> 10:1）で脳内に取り込まれる。[3]
臨床開発
ザノメリンは、1990年代初頭にイーライリリー社とノボノルディスク製薬会社による治療薬開発の共同研究で初めて発見されました。[1] [3]イーライリリー社は、アルツハイマー病で見られる認知機能低下に苦しむ患者の認知機能を改善するという仮説を検証するために、ザノメリンの臨床開発の第2相臨床試験を主導しました。その結果、認知機能低下に対する肯定的な結果が得られ、妄想や幻覚に対する予想外の効果も見られました。[19]その後、治療抵抗性統合失調症を対象とした小規模なプラセボ対照試験が行われ、抗精神病薬のような作用が実証されました。[20]
ザノメリンの開発は、臨床試験で観察されたコリン作動性の副作用を主な理由として中止された[要出典] 。末梢性コリン作動性の副作用を抑えるため、末梢性に限定されたムスカリン拮抗薬であるトロスピウムとのザノメリン/トロスピウム（開発名KarXT）という新たな配合戦略により、さらなる開発が可能になった。[7] 2023年3月、カルーナ・セラピューティクスは、KarXTが第III相試験EMERGENT-3で主要評価項目を達成し、米国食品医薬品局（FDA）に承認申請中であると発表した。[21] 2024年9月、この配合薬はFDAの承認を得た。[6]
参考文献
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薬力学 キサノメリンはムスカリン受容体M1～M5に同等の親和性（M1、M2、M3、M4、M5受容体に対してそれぞれKi=10、12、17、7、22 nM）で結合し、M1およびM4受容体に対してより高いアゴニスト活性を示す。
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この記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
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さらに読む
- Raedler TJ, Bymaster FP, Tandon R, Copolov D, Dean B (2007年3月). 「統合失調症におけるムスカリン仮説に向けて」.分子精神医学. 12 (3): 232– 246. doi :10.1038/sj.mp.4001924. PMID 17146471. S2CID 6380981.
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