オマリズマブ

オマリズマブ
オマリズマブの構造：（A）マウス相補性決定領域と（B）IgG1κヒトフレームワーク
モノクローナル抗体
タイプ全抗体
ソースヒト化（マウス由来）
ターゲットIgE Fc領域
臨床データ
発音/ ˌ oʊ m ə ˈ l ɪ z u m æ b / OH -mə- LI -zoo-mab
商号ゾレア
バイオシミラーオマリズマブ-igec、[ 1 ]オムリクロ[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa603031
ライセンスデータ
妊娠カテゴリー
  • AU : B1
投与経路皮下
ATCコード
法的地位
法的地位
薬物動態データ
消失半減期26日間
識別子
CAS番号
ドラッグバンク
ケムスパイダー
  • なし
ユニイ
ケッグ
チェムブル
化学および物理データ
式C 6450 H 9916 N 1714 O 2023 S 38
モル質量145 058 .53  g·mol −1
 ☒北チェックはい （これは何ですか？）（確認）  

オマリズマブは、ゾレアなどのブランド名で販売されており、重度の持続性アレルギー性喘息、鼻ポリープ、蕁麻疹（じんましん）[ 10 ] [ 11 ]、免疫グロブリンEを介した食物アレルギー[ 12 ]の治療のための注射薬です。

オマリズマブは、血液や間質液中の遊離ヒト免疫グロブリンE （IgE）およびmIgE発現Bリンパ球表面の膜結合型IgE（mIgE）に特異的に結合する組換えDNA由来のヒト化IgG1モノクローナル抗体である。[ 13 ] [ 14 ]

この薬の主な副作用はアナフィラキシーであり、心血管（CV）疾患や脳血管（CBV）疾患を発症する患者のリスク増加に関する研究が進行中です。

1987年、タノックスは抗IgE薬候補に関する最初の特許出願を提出しました。[ 15 ]オマリズマブは2003年6月に米国で医療用として承認され、2005年10月に欧州連合で認可されました。

医療用途

アメリカ合衆国では、オマリズマブは中等度から重度の持続性喘息、鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎、免疫グロブリンE（IgE）介在性食物アレルギー、および慢性特発性蕁麻疹の治療に適応されています。[ 10 ] [ 1 ]

欧州連合では、オマリズマブはアレルギー性喘息、慢性（長期）特発性蕁麻疹（かゆみを伴う発疹）、および鼻茸を伴う重度の慢性副鼻腔炎の治療に適応されています。[ 11 ]

オーストラリアでは、オマリズマブはアレルギー性喘息と慢性特発性蕁麻疹の治療に適応されています。[ 5 ]

アレルギー性喘息

オマリズマブは、経口または注射用コルチコステロイドでコントロールできない重度で持続性のアレルギー性喘息の患者の治療に使用されます。[ 16 ]これらの患者は、すでにステップ I からステップ IV の治療が無効で、治療のステップ V に入っています。このような治療計画は、1993 年に国立心肺血液研究所、国立衛生研究所 (米国)、世界保健機関と共同で設立された医療ガイドライン組織である Global Initiative of Asthma (GINA) が発行した、喘息の管理と予防のための広く採用されているガイドラインと一致しています。[ 17 ] 2014年のCochraneレビューでは、オマリズマブはステロイドの補助として使用された場合、喘息に関連する増悪と入院を減らすのに効果的であることがわかりました。[ 18 ]

慢性特発性蕁麻疹

オマリズマブは、H1抗ヒスタミン薬療法に反応しにくい成人および青年（12歳以上）の慢性特発性蕁麻疹に適応があります。[ 19 ] [ 20 ]オマリズマブを4週間に1回皮下投与すると、かゆみの重症度と蕁麻疹の数が大幅に減少することが示されている。[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]

食物アレルギー

2024年2月、米国食品医薬品局（FDA）は、1つまたは複数の食品への偶発的な曝露によって発生する可能性のあるアナフィラキシーを含むアレルギー反応を軽減するための、免疫グロブリンE介在性食物アレルギーの適応症を含める処方箋ラベルの更新を承認しました。[ 12 ]オマリズマブは、単独療法として、または経口免疫療法との併用療法として使用できます。[ 23 ]

化学と配合

オマリズマブは、適応させたチャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞株の細胞によって産生されるグリコシル化IgG1モノクローナル抗体です。 [ 24 ]抗体分子は、大規模バイオリアクターを用いた細胞培養プロセスにおいて宿主細胞から分泌されます。培養終了後、培地中のIgGは、プロテインAを吸着剤として用いたアフィニティーカラムによって精製され、続いてクロマトグラフィー工程を経て、最終的にUF/DF（対限外濾過/深層濾過）によって濃縮されます。

作用機序

抗IgE治療用抗体の設計根拠と抗IgE療法の薬理学的メカニズムは、抗IgE療法の発明者による論文にまとめられている。[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]通常の抗IgE抗体とは異なり、この抗体は肥満細胞、好塩基球、抗原提示樹状細胞の表面にある高親和性IgE受容体（FcεRI） にすでに結合しているIgEには結合しない。[ 24 ]

おそらく最も劇的な効果は、抗IgE療法が設計された当時は予見できず、臨床試験で発見されたものであるが、患者の遊離IgEがオマリズマブによって枯渇するにつれて、好塩基球、肥満細胞、樹状細胞上のFcεRI受容体がいくぶん異なる動態で徐々にダウンレギュレーションされ、これらの細胞がアレルゲン刺激に対してはるかに感受性が低くなることである。[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]このように、オマリズマブなどの治療用抗IgE抗体は、新しいクラスの強力な肥満細胞安定剤となる。[ 26 ]現在ではこれが、肥満細胞の脱顆粒を伴うアレルギー性および非アレルギー性疾患に対するオマリズマブの効果の基本的なメカニズムであると考えられている。多くの研究者が、オマリズマブ治療を受けた患者の炎症状態を軽減するのに役立つ多くの薬理作用を特定または解明している。[ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]

アレルギー疾患におけるIgE

アレルギー疾患の潜在的治療薬としての抗IgE療法の適用可能性を調査するという実際的な目標を達成するとともに、喘息、アレルギー性鼻炎、ピーナッツアレルギー、慢性特発性蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、およびその他のアレルギー疾患に対するTNX-901およびオマリズマブの多くの企業主導臨床試験は、これらの一般的なアレルギー疾患の発症におけるIgEの役割を明らかにするのに役立っています。たとえば、喘息に対するオマリズマブの臨床試験結果は、IgEが喘息の発症に中心的な役割を果たしているかどうかについての長年の議論に明確な決着をつけました。[ 31 ]さまざまなアレルギー疾患といくつかの非アレルギー性疾患、特に炎症性皮膚疾患に対して、オマリズマブの医師主導症例研究または小規模パイロット研究が数多く実施されています。これらの疾患には、アトピー性皮膚炎、さまざまなタイプの物理的蕁麻疹（日光誘発性、寒冷誘発性、局所熱誘発性、または遅延圧迫誘発性）、および比較的罹患率の低いアレルギー性または非アレルギー性の疾患または状態（アレルギー性気管支肺アスペルギルス症[ 33 ]、皮膚または全身性肥満細胞症、ハチ毒過敏症（アナフィラキシー）[ 34 ] 、特発性アナフィラキシー、好酸球関連胃腸障害、水疱性類天疱瘡[ 35 ]、間質性膀胱炎[ 36 ]、鼻茸、特発性血管性浮腫[ 37 ]など）が含まれます。

非アレルギー性疾患における役割

いくつかのグループが、オマリズマブが非アレルギー性喘息患者に有効である可能性があるという臨床試験結果を報告している。[ 38 ]これは、上で議論した抗IgE療法の薬理学的メカニズムの一般的な理解に反しているように思われる。[ 39 ]さらに、オマリズマブの有効性と安全性が研究されている疾患の中には、外部抗原に対する過敏症反応が関与していないため、アレルギー疾患ではないものもある。例えば、慢性特発性蕁麻疹の一部の症例[ 40 ] [ 41 ]と水疱性類天疱瘡の全症例[ 35 ]は明らかに自己免疫疾患である。慢性特発性蕁麻疹の残りの症例と物理性蕁麻疹のさまざまなサブタイプの症例については、疾患の発現につながる内部異常が特定されていない。こうした進展にもかかわらず、これらの疾患の多くは皮膚の炎症反応と肥満細胞の活性化を伴うことが明らかになっています。IgEが肥満細胞の活動を増強すること[ 42 ] 、一方オマリズマブは肥満細胞安定剤として機能し[ 26 ]、炎症細胞の活性を低下させることを示す論文が増えています。

副作用

オマリズマブの主な副作用はアナフィラキシー（生命を脅かす全身性アレルギー反応）であり、1,000人中1～2人の患者に発生する。[ 16 ] [ 43 ]コクランレビューでは、注射部位反応が主な副作用として報告されていることが判明した。[ 18 ]

オマリズマブが心血管疾患（CV）や脳血管疾患（CBV）の発症リスクを高めるかどうかを確認できる研究は限られている。コホート研究およびランダム化比較試験では、オマリズマブを服用している患者は服用していない患者に比べてCV/CBV疾患を発症するリスクが約20～32％高いことがわかっている。[ 44 ] [ 45 ]オマリズマブとCV/CBV疾患の関係や臨床的意義をさらに明らかにするには、被験者数を増やした追加の多国籍縦断的研究が必要である。[44] [45] CV/CBVの副作用の重篤性のため、臨床医や医療提供者は、オマリズマブで患者を治療する際には、引き続き注意を払い、副作用をモニタリングする必要がある。

IgEは、免疫系による癌細胞の認識において重要な役割を果たしている可能性がある。[ 46 ]そのため、オマリズマブによるIgE受容体の相互作用を無差別に阻害すると、予期せぬリスクが生じる可能性がある。2003年に統合された第I相から第III相臨床試験の初期段階のデータでは、オマリズマブ投与群（0.5%）における悪性腫瘍の発生率と対照群（0.2%）の数値に不均衡が見られた。[ 16 ] 2012年の研究では、癌との因果関係は低いことが判明した。[ 47 ]

歴史

1983年、自己IgEエピトープに対する抗IgE抗体の製品概念は、内因性自己IgEの出現前に、スクリプス研究所（TSRI）とケースウェスタンリザーブ大学（CWRU）のスウェイシェン・チェンによって、げっ歯類の周産期モノクローナルIgE免疫によって発見され[ 48 ] [ 49 ] 、 [ 50 ]、後にブランダ​​イス大学のアルフレッド・ニソフ博士によって周産期の不完全フロイントアジュバント中のモノクローナルIgEを使用して確認されました。[ 51 ]

テキサス州ヒューストンに拠点を置くバイオ医薬品企業であるTanoxは、抗IgEプログラムを開始し、抗体医薬品候補を創出し、1987年に抗IgE治療法に関する最初の特許出願を行った。[ 15 ] 1988年、同社は候補抗体の1つをキメラ抗体（後にCGP51901と命名され、ヒト化抗体TNX-901またはタリズマブへと発展）に変換した。抗IgE治療のコンセプトは、プログラムの初期段階では受け入れられなかった。

チバガイギー社の代表者は抗IgEプログラムが科学的に興味深いと考え、タノックス社とチバガイギー社の幹部は1990年に抗IgEプログラムを開発するための協力協定を締結した。[ 15 ] [ 52 ]

1991年、FDAの職員/科学者との数回にわたるIND（治験薬）前会議を経て、FDAはついにCGP51901のヒト被験者への試験を許可しました。抗IgE抗体に対するこの初めてのIND承認は、FDA職員とTanox/Ciba-Geigyチーム双方にとって、プロ意識の勇敢な実証とみなされました。IND​​前議論に参加した科学者たちは、通常の抗IgE抗体（つまり、CGP51901の結合特異性を持たない抗体）は必ずマスト細胞と好塩基球を活性化し、注射を受けた人にアナフィラキシーショックを引き起こし、おそらくは死亡につながることを理解していました。こうした懸念にもかかわらず、彼らは提示された科学的データに基づき、この点においてCGP51901は通常の抗IgE抗体と明確に区​​別されるべきであるという共通の見解に達しました。[ 53 ] [ 54 ] 1991年から1993年にかけて、チバガイギー社とタノックス社の研究者と、喘息/アレルギー分野の有力な臨床研究グループ（スティーブン・ホルゲー​​ト氏が率いる）が、イギリスのサウサンプトンでCGP51901の第I相臨床試験を成功させ、試験した抗体が安全であることを示しました。[ 55 ] 1994年から1995年にかけて、タノックス/チバガイギーチームは、テキサス州で重度のアレルギー性鼻炎の患者を対象にCGP51901の第II相試験を実施し、CGP51901がアレルギー症状の緩和に安全かつ有効であることを示しました。[ 56 ]

タノックス/チバ・ガイギーの抗IgEプログラムが勢いを増す中、ジェネンテックは1993年、喘息などのアレルギー疾患に対する抗体治療薬の開発を目的とした抗IgEプログラムを発表した。ジェネンテックの科学者たちは、CGP51901と同様の結合特異性を持つマウス抗IgEモノクローナル抗体を作製し、その後ヒト化していた（この抗体は後に「オマリズマブ」と命名された）。[ 13 ]タノックスは、この件に大きな懸念を抱いた。なぜなら、タノックスは抗IgE技術を公開し、CGP51901とTNX-901となる抗IgE抗体候補を1989年にジェネンテックに送付し、企業提携の検討のための評価を受けさせていたからである。[ 57 ]ジェネンテックからの和解が得られなかったタノックスは、ジェネンテックを企業秘密侵害で訴えた。 [ 57 ]偶然にも、タノックスは1995年に抗IgE抗体の発明に関する主要な特許を欧州連合と米国から取得し始めました。[ 58 ]

1996年、チバガイギーはサンドスと合併してノバルティスが設立され、ジェネンテックとタノックスは3年間の法廷闘争の末に示談で和解し、タノックス、ノバルティス、ジェネンテックの3社は抗IgEプログラムを共同開発するために三者提携を結んだ。[ 59 ]オマリズマブはTNX-901よりも製造プロセスが優れていたため、さらなる開発のための選択肢となった。[ 59 ] 1996年以降、オマリズマブに関する企業主導の臨床試験や医師主導の症例シリーズ研究が多数計画・実施されており、本稿の他のセクションで説明および参照されているように、2000年頃からは特に臨床試験の結果を中心とした多数の研究報告書が発表されている。2007年、ジェネンテックはタノックスを1株20ドルで約9億ドルで買収した。[ 60 ] [ 61 ]

社会と文化

オマリズマブは2003年6月に米国で医療用として承認されました。[ 62 ]

2005年10月、EMAはノバルティスに対し、閉塞性気道疾患の治療適応症としてオマリズマブの販売承認を発行した。[ 11 ]

2024年2月にFDAがオマリズマブを食物アレルギー治療薬として承認したのは、ピーナッツと牛乳、卵、小麦、カシューナッツ、ヘーゼルナッツ、クルミを含む他の2種類の食品にアレルギーのある人を対象に、その有効性と安全性を評価したランダム化二重盲検プラセボ対照試験であるOUTMATCH試験に基づいていました。[ 12 ] FDAはこの申請を画期的治療薬に指定しました。[ 63 ]

バイオシミラー

2024年3月、欧州医薬品庁（EMA）のヒト用医薬品委員会（CHMP）は、重症持続性アレルギー性喘息、鼻茸を伴う重症慢性副鼻腔炎（CRSwNP）、および慢性特発性蕁麻疹（CSU）の治療を目的とした医薬品オムリクロの販売承認を推奨する肯定的な意見を採択した。[ 2 ] [ 64 ]この医薬品の申請者は、セルトリオン・ヘルスケア・ハンガリー株式会社である。[ 2 ]オムリクロはバイオシミラー医薬品である。[ 2 ]これは、2005年10月にEUで承認された参照製品ゾレア（オマリズマブ）と非常に類似している。[ 2 ]オムリクロは、2024年5月に欧州連合で医療用として承認された。[ 2 ] [ 3 ] [ 65 ]

オマリズマブアイジェック（オムリクロ）は、2025年3月に米国で医療用として承認されました。[ 1 ] [ 66 ]

経済

2010年8月、英国国立臨床優秀性研究所（NICE）は、オマリズマブの費用が1バイアルあたり250ポンドを超えるため、生活の質の向上が十分ではないとして、国民保健サービス（NHS）で12歳未満の子供にオマリズマブを処方すべきではないと判断しました。[ 67 ]しかし、2013年3月、NICEはオマリズマブの認可に関する「最終草案ガイダンス」を発行し、製造元であるノバルティスによる追加分析と「患者アクセススキーム」の提出を受けて、成人、青年、および小児の重症持続性アレルギー性喘息の治療選択肢としてこの薬を推奨しました。[ 68 ]

2013年8月、ライデン大学医療センターで関節リウマチの治療を目的としたTIGER試験の責任者を務めていたオランダ人上級研究者が、研究不正を理由に解雇されました。その結果、TIGER試験は中止されました。[ 69 ]

2020年現在、米国ではオマリズマブの費用は月額約540ドルから4,600ドルである。 [ 70 ]

参照

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