ニラパリブ

ニラパリブ
上：ニラパリブの分子構造 下：ニラパリブ分子の3D表現
臨床データ
発音/ n ɪ ˈ r æ p ə r ɪ b / nih- RAP -uh -rib
商号ゼジュラ
その他の名前MK-4827
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa617007
ライセンスデータ
妊娠カテゴリー
  • AU : D
投与経路経口摂取
ATCコード
法的地位
法的地位
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ73%
タンパク質結合83%
代謝カルボキシルエステラーゼ
代謝物M1（カルボン酸）
消失半減期36時間
排泄尿48%、便29%
識別子
  • 2-[4-[( 3S )-3-ピペリジル]フェニル]インダゾール-7-カルボキサミド
CAS番号
PubChem CID
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェビ
チェムブル
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA 情報カード100.210.548
化学および物理データ
式C 19 H 20 N 4 O
モル質量320.396  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
水への溶解度0.7～1.1
  • c1cc2cn(nc2c(c1)C(=O)N)c3ccc(cc3)[C@@H]4CCCNC4
  • InChI=1S/C19H20N4O/c20-19(24)17-5-1-3-15-12-23(22-18(15)17)16-8-6-13(7-9-16)14-4-2-10-21-11-14/h1,3,5-9,12,14,21H,2,4,10-11H2,(H2,20,24)/t14-/m1/s1
  • キー:PCHKPVIQAHNQLW-CQSZACIVSA-N

ニラパリブは、 Zejulaというブランド名で販売されており、上皮性卵巣がん、卵管がん、または原発性腹膜がんの治療に使用される抗がん剤です。 [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]経口摂取します。[ 3 ] [ 4 ] PARP阻害剤です。

最も一般的な副作用には、吐き気（気分が悪い）、血小板減少症（血小板数の減少）、疲労感と脱力感、貧血（赤血球数の減少）、便秘、嘔吐、腹部（腹部）の痛み、好中球減少症（白血球の一種である好中球の減少）、不眠症（睡眠障害）、頭痛、食欲不振、下痢、呼吸困難、高血圧、腰痛、めまい、咳、関節痛、ほてり、白血球の減少などがあります。[ 4 ]

ニラパリブは2017年に米国と欧州連合で医療用として承認されました。[ 4 ] [ 6 ] [ 7 ]

医療用途

ニラパリブは、プラチナ製剤ベースの化学療法に完全または部分的に反応している再発性上皮性卵巣癌、卵管癌、または原発性腹膜癌の成人の維持療法に適応があります。[ 5 ]

2019年10月、ニラパリブの適応症が拡大され、進行卵巣がん、卵管がん、または原発性腹膜がんに対し、3回以上の化学療法レジメンによる治療を受け、相同組換え欠損（HRD）陽性状態と関連するがん患者が含まれるようになりました。[ 8 ] HRDは、プラチナ製剤をベースとした最後の化学療法に対する反応後6か月以上経過した疾患進行を伴う患者において、有害または有害と疑われるBRCA変異、またはゲノム不安定性のいずれかによって定義されます。[ 8 ]

2020年4月、ニラパリブの適応症は、プラチナ製剤をベースとした第一選択化学療法に完全または部分的に反応している進行上皮性卵巣がん、卵管がん、または原発性腹膜がんの成人の維持療法に拡大されました。[ 9 ]

欧州連合では、ニラパリブは、プラチナ製剤をベースとした第一選択化学療法の完了後に（完全または部分的な）反応を示している進行上皮性（FIGOステージIIIおよびIV）高悪性度卵巣がん、卵管がん、または原発性腹膜がんの成人に対する維持療法のための単剤療法として、およびプラチナ製剤をベースとした化学療法に（完全または部分的な）反応を示しているプラ​​チナ感受性再発高悪性度漿液性上皮性卵巣がん、卵管がん、または原発性腹膜がんの成人に対する維持療法のための単剤療法として適応症が定められている。[ 4 ]

禁忌

処方情報には禁忌は記載されていない。[ 3 ]

副作用

研究で最も多くみられた副作用は血球数の減少であり、具体的には血小板減少症（患者の61%に認められ、重症は29%）、貧血（患者の50%に認められ、重症は25%）、好中球減少症（患者の30%に認められ、重症は20%）であった。その他の副作用は、主に軽度から中等度であったが、吐き気、疲労、便秘などであった。250日間（中央値）に及ぶ研究では、15%の患者が副作用のためにニラパリブの投与を中止しなければならなかった。[ 3 ]

相互作用

臨床相互作用試験は実施されていません。ニラパリブおよびその主代謝物M1は、 in vitro試験において重要なシトクロムP450肝酵素のいずれとも有意な相互作用を示さないため、他の薬剤との相互作用の可能性は低いと考えられます。ニラパリブはP糖タンパク質およびBCRPによって輸送されますが、M1とは異なり、これらを有意に阻害することはありません。ニラパリブおよびM1は、その他の重要なトランスポータータンパク質のいずれとも有意な相互作用を示しません。[ 3 ]

薬理学

作用機序

ニラパリブはPARP1とPARP2という酵素の阻害剤である。[ 10 ]

薬物動態学

不活性な主代謝物M1はニラパリブのカルボン酸誘導体である。[ 11 ]

摂取されたニラパリブの73%は腸管で吸収され[ 12 ] 、食事摂取の有無にかかわらず、約3時間後に血漿中濃度が最高値に達する。循環血中では、ニラパリブの83%が血漿タンパク質に結合している。ニラパリブはカルボキシルエステラーゼによって不活性化され、主代謝物M1 （カルボン酸誘導体）となり[ 11 ] 、その後グルクロン酸抱合を受ける[ 3 ]。

平均生物学的半減期は36時間です。ニラパリブの47.5%は尿中に、38.8%は便中に存在します。代謝されなかったニラパリブは尿中に11%、便中に19%存在します。[ 11 ]

化学

この薬は、ニラパリブトシル酸塩一水和物の形で使用され、白色から淡白色の非吸湿性結晶です。[ 3 ] [ 10 ]

研究

2012年に行われた細胞株の研究では、PARP阻害剤はPARPの酵素阻害だけでなく、損傷したDNA上のPARPを捕捉することによって細胞毒性効果を発揮することが明らかになり、この捕捉活性の強さはニラパリブ>>オラパリブ>>ベリパリブの順になっている。[ 13 ]

歴史

ニラパリブは米国食品医薬品局（FDA）からファストトラック指定を受け、テサロは2016年に新薬承認申請を提出した。 [ 14 ]米国では2017年3月27日に承認され、[ 5 ]欧州連合では2017年11月16日に承認された。[ 15 ]

553人の患者を対象とした研究では、生殖細胞系列に有害または有害と疑われるBRCA変異を持つ患者の無増悪生存期間（PFS）は、ニラパリブ療法下で21.0ヶ月であったのに対し、プラセボ療法下では5.5ヶ月であった。このような変異を持たない患者のPFSは、ニラパリブ療法下で9.3ヶ月であったのに対し、プラセボ療法下では3.9ヶ月であった。[ 5 ] [ 16 ]

米国食品医薬品局（FDA）は、ニラパリブの迅速承認、優先審査、画期的治療薬、希少疾病用医薬品の指定を承認した。[ 5 ]

参考文献

  1. ^ 「ZejulaのSummary Basis of Decision (SBD)」カナダ保健省、2014年10月23日。 2022年5月29日閲覧。
  2. ^ 「Zejula 100 mgハードカプセル - 製品特性概要（SmPC）」 . (emc) . 2021年1月17日閲覧。
  3. ^ a b c d e f g h「ゼジュラニラパリブカプセル」。デイリーメッド。2021 年1 月 17 日に取得。
  4. ^ a b c d e f "ゼジュラ EPAR"。欧州医薬品庁(EMA)。 2018 年 9 月 17 日。2021 年1 月 17 日に取得。テキストは、欧州医薬品庁が著作権を保有するこの情報源からコピーされました。出典を明記すれば、複製は許可されます。
  5. ^ a b c d e「ニラパリブ（ゼジュラ）」。米国食品医薬品局（FDA）。2017年3月30日。 2019年9月15日時点のオリジナルよりアーカイブ。パブリックドメインこの記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
  6. ^ 「FDA、再発性上皮性卵巣がん、卵管がん、または原発性腹膜がんの維持療法を承認」米国食品医薬品局（FDA）（プレスリリース）。2017年3月27日。 2021年1月17日閲覧。パブリックドメインこの記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
  7. ^ 「Drug Trials Snapshots: Zejula」 .米国食品医薬品局(FDA) . 2017年3月27日. 2021年1月17日閲覧。パブリックドメインこの記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
  8. ^ a b「FDA、HRD陽性進行卵巣がんにニラパリブを承認」米国食品医薬品局（FDA） 2019年10月23日。 2019年12月14日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2021年1月17日閲覧。パブリックドメインこの記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
  9. ^ 「FDA、進行卵巣がんの第一選択維持療法としてニラパリブを承認」米国食品医薬品局（FDA） 2020年4月29日。 2020年5月30日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2021年1月17日閲覧。パブリックドメインこの記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
  10. ^ a b「ニラパリブ専門家向けモノグラフ」アメリカ医療システム薬剤師会（American Society of Health-System Pharmacists）2020年9月22日。 2021年1月17日閲覧。
  11. ^ a b c van Andel L, Zhang Z, Lu S, Kansra V, Agarwal S, Hughes L, et al. (2017年12月). 「進行癌患者における新規ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)-1およびPARP-2阻害剤、14C-ニラパリブ」 . Investigational New Drugs . 35 (6): 751– 765. doi : 10.1007/ s10637-017-0451-2 . PMC 5694528. PMID 28303528 .  
  12. ^ van Andel L, Rosing H, Zhang Z, Hughes L, Kansra V, Sanghvi M, et al. (2018年1月). 「14Cマイクロトレーサーと癌患者における治療線量」 . Cancer Chemotherapy and Pharmacology . 81 (1): 39– 46. doi : 10.1007/s00280-017-3455- x . PMC 5754411. PMID 29043410 .  
  13. ^ Murai J, Huang SY, Das BB, Renaud A, Zhang Y, Doroshow JH, et al. (2012年11月). 「臨床PARP阻害剤によるPARP1およびPARP2の捕捉」 . Cancer Research . 72 (21): 5588–99 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-12-2753 . PMC 3528345. PMID 23118055 .  
  14. ^ 「ニラパリブ、再発性プラチナ感受性卵巣がん、卵管がん、または原発性腹膜がんの治療薬としてFDAのファストトラック指定を取得」欧州臨床腫瘍学会（ESMO） 2016年9月5日。 2020年8月4日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2017年2月2日閲覧。
  15. ^ 「Zejula」欧州医薬品庁2018年9月17日. 2018年8月9日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2018年5月29日閲覧。
  16. ^ Adams B (2016年6月29日). 「TesaroのPARP卵巣がん治療薬がPhIIIの目標達成、申請準備へ」 Fierce Biotech .
「 https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Niraparib&oldid=1329361227」から取得