FMR1

FMR1
利用可能な構造 PDB オーソログ検索: PDBe RCSB PDB IDコードのリスト 2BKD、2FMR、2LA5、2QND、4OVA、4QVZ、4QW2、5DE5、5DE8、5DEA​​​​​​​​
識別子
エイリアス	FMR1、FMRP、FRAXA、POF、POF1、脆弱X精神遅滞1、FMRP翻訳調節因子1、脆弱Xメッセンジャーリボ核タンパク質1
外部ID	オミム: 309550 ; MGI : 95564 ;ホモロジーン: 1531 ;ジーンカード: FMR1 ; OMA : FMR1 - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） キリスト X染色体（ヒト）[ 1 ] バンド Xq27.3 始める 147,911,919 bp [ 1 ] 終わり 147,951,125 bp [ 1 ]
遺伝子の位置（マウス） キリスト X染色体（マウス）[ 2 ] バンド X A7.1|X 34.83 cM 始める 67,722,147 bp [ 2 ] 終わり 67,761,569 bp [ 2 ]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） 上位の表現 精巣上体頭 精巣上体 腓骨神経 内皮細胞 脈絡叢上皮 精巣上体尾部 副鼻腔粘膜 結腸上皮 網膜色素上皮 アキレス腱 上位の表現 生殖腺隆起 積雲細胞 白色脂肪組織 精管 腹壁 移動性腸管神経堤細胞 左肺葉 松果体 心室帯 下顎突出 より多くの参照表現データ バイオGPS より多くの参照表現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 タンパク質ホモ二量体化活性 ポリ(U)RNA結合 リボソーム結合 ポリ(G)結合 タンパク質結合 タンパク質ヘテロ二量体形成活性 核酸結合 翻訳開始因子結合 mRNA結合 G四重鎖RNA結合 RNA鎖アニーリング活性 siRNA結合 miRNA結合 mRNA 3'-UTR結合 mRNA 5'-UTR結合 翻訳抑制活性 微小管結合 クロマチン結合 メチル化ヒストン結合 配列特異的mRNA結合 膜貫通トランスポーター結合 RNAステムループ結合 ダイニン複合体結合 RNA結合 同一のタンパク質結合 翻訳調節活性 細胞成分 細胞質 軸索終末 樹状突起棘 核質 SMN複合体 mRNAキャップ結合複合体 樹状突起 核小体 ニューロン投射 細胞質リボ核タンパク質顆粒 核 ポリソームリボソーム ペリカリオン 細胞質の核周囲領域 リボ核タンパク質複合体 シナプス後密度 クロモセンター 軸索 細胞接合 神経リボ核タンパク質顆粒 糸状仮足の先端 シナプス後膜 ポリソーム カハール体 染色体 成長円錐 染色体、セントロメア領域 成長円錐フィロポディウム ウイルス複製複合体 細胞膜 細胞膜の外因性成分 グリア細胞の投射 細胞投影 膜 樹状フィロポディウム シナプス前膜 シナプス前部 シナプス後部 シナプス 細胞質 メッセンジャーリボ核タンパク質複合体 細胞質ストレス顆粒 リボ核タンパク質顆粒 ソーマ 樹状突起棘頸部 軸索細胞質 生物学的プロセス 翻訳開始の負の調節 樹状突起棘の発達の調節 ウイルス物質の細胞内輸送の正の調節 ウイルスに対する細胞反応 RNAスプライシング miRNAによる遺伝子サイレンシングの制御 ヒドロキシウレアに対する細胞反応 神経伝達物質分泌の調節 miRNAによる遺伝子サイレンシングの正の制御 神経系の発達 DNA損傷刺激に対する細胞応答 遺伝子サイレンシング mRNA処理 mRNA輸送 プロテアソームタンパク質分解プロセスの正の調節 ウイルスプロセス mRNAの安定性の調節 DNA損傷刺激に対する応答の正の調節 樹状突起棘の発達の正の調節 糸状仮足の組み立ての調節 細胞質翻訳の負の調節 翻訳の規制 スプライソソームを介した選択的mRNAスプライシングの制御 神経活動電位の調節 mRNA結合の正の調節 紫外線に対する細胞反応 宿主によるウイルスRNAゲノム複製の調節 グルタミン酸受容体シグナル伝達経路 長期シナプス抑制の負の調節 糸状仮足の組み立ての正の調節 シナプス小胞放出の負の調節 受容体の内在化の正の調節 電位依存性カルシウムチャネル活性の負の調節 翻訳の積極的な規制 mRNA分解プロセスの負の調節 輸送 タンパク質リン酸化の正の制御 中枢神経系の発達 順行性軸索輸送 翻訳の否定的な規制 樹状突起形態形成の調節 シナプス後部における翻訳の制御、シナプス伝達の調節 シナプス構造の修正の調節 出典：Amigo / QuickGO
オーソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 2332 14265 アンサンブル ENSG00000102081 ENSMUSG00000000838 ユニプロット Q06787 P35922 RefSeq (mRNA) NM_001185075 NM_001185076 NM_001185081 NM_001185082 NM_002024 NM_001290424 NM_008031 NM_001374719 RefSeq（タンパク質） NP_001172004 NP_001172005 NP_001172010 NP_001172011 NP_002015 該当なし 場所（UCSC） 染色体X: 147.91 – 147.95 Mb 染色体X: 67.72 – 67.76 Mb PubMed検索 [ 3 ] [ 4 ]
ウィキデータ
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X染色体上のFMR1の位置。

FMR1（脆弱Xメッセンジャーリボ核タンパク質1）は、脆弱Xメッセンジャーリボ核タンパク質（FMRP）と呼ばれるタンパク質をコードするヒト遺伝子です^{[ 5 ] 。 [ 6 ]}このタンパク質は、主に脳に存在し、正常な認知発達と女性の生殖機能に不可欠です。この遺伝子の変異は、脆弱X症候群、知的障害、FXPOI（脆弱X関連原発性卵巣機能不全）、自閉症、FXTAS（脆弱X関連振戦/運動失調症候群）、発達遅延、その他の認知障害につながる可能性があります。 ^{[ 7 ]} FMR1の前変異は、世界中で200万人以上が罹患している幅広い臨床表現型と関連しています。 ^{[ 8 ]}

関数

シナプス可塑性

FMRPはニューロンの異なる領域で多様な機能を果たしますが、これらの機能は完全には解明されていません。FMRPは、mRNAの核質輸送、樹状突起でのmRNAの局在、シナプスタンパク質合成に関与していると考えられています。^{[ 9 ]}脆弱X症候群の研究は、FMRPの消失がニューロンに及ぼす影響の観察を通じて、FMRPの機能の理解に大きく貢献しました。脆弱Xメッセンジャーリボ核タンパク質のマウスモデルは、シナプス可塑性におけるFMRPの関与を示唆しました。^{[ 10 ]}シナプス可塑性には、シナプス受容体の活性化に応じた新しいタンパク質の産生が必要です。刺激に反応してタンパク質が産生されることで、学習と記憶のプロセスに関連する永続的な物理的変化とシナプス結合の変化が可能になると考えられています。

グループ1代謝型グルタミン酸受容体（mGluR）シグナル伝達は、FMRP依存性シナプス可塑性において重要な役割を果たしていることが示唆されている。シナプス後mGluR刺激は、セカンドメッセンジャーシステムを介してタンパク質合成の上方制御をもたらす。^{[ 11 ]}シナプス可塑性におけるmGluRの役割は、 mGluR刺激後の樹状突起棘伸長の観察によってさらに証明されている。^{[ 12 ]}さらに、mGluR活性化はシナプス近くでFMRPの合成をもたらす。生成されたFMRPはmGluR刺激後にポリリボソーム複合体と結合し、翻訳プロセスにおいて脆弱Xメッセンジャーリボ核タンパク質が関与していることを示唆している。これはさらに、シナプスタンパク質合成およびシナプス接続の成長におけるFMRPの役割を支持している。^{[ 13 ]} FMRPの喪失は、異常な樹状突起棘の表現型をもたらす。具体的には、マウスのサンプルにおいてFMR1遺伝子を欠失させたところ、棘棘のシナプス数が増加した。^{[ 14 ]}

翻訳における役割

FMRPがシナプス可塑性に及ぼす作用機序として提唱されているのは、翻訳の負の調節因子としての役割である。FMRPはポリリボソームに結合するRNA結合タンパク質である。^{[ 13 ] [ 15 ]} FMRPのRNA結合能は、KHドメインとRGGボックスに依存している。KHドメインは多くのRNA結合タンパク質に特徴的な保存されたモチーフである。このドメインの変異誘発は、FMRPのRNAへの結合を阻害した。^{[ 16 ]}

FMRPはmRNAの翻訳を阻害することが示されている。FMRPタンパク質の変異は、モデル系（網状赤血球溶解物およびアフリカツメガエル卵母細胞）において翻訳を抑制できた野生型とは対照的に、翻訳を抑制できなくなる。^{[ 17 ]}これらの観察結果はマウス脳にも拡張され、架橋免疫沈降法（CLIP）研究により、FMRPはmRNA標的に結合してリボソームを停止させ、翻訳を阻害すること、そしてこれは可逆的な方法であることが示された。^{[ 18 ]}精製されたシナプトニューロソームにおいて、mGluR刺激はFMRP標的mRNAのレベルを増加させる。^{[ 11 ]}ある研究では、FMRP欠損マウスにおいて、これらの標的mRNAによってコードされるタンパク質の基底レベルが著しく上昇し、不適切に制御されていることが明らかになった。^{[ 19 ]}

FMRP による翻訳抑制は、翻訳の開始を阻害することで作用します。FMRP はCYFIP1に直接結合し、CYFIP1 は翻訳開始因子eIF4Eに結合します。FMRP-CYFIP1 複合体は eIF4E 依存性の開始を阻害し、それによって翻訳を抑制する働きをします。^{[ 20 ]}脆弱 X 症候群で観察される表現型に適用すると、過剰なタンパク質レベルと翻訳制御の低下は、脆弱 X 症候群における FMRP による翻訳抑制の喪失によって説明できます。^{[ 20 ] [ 21 ]} FMRP は多数の標的 mRNA の翻訳を制御する働きをしますが、FMRP による翻訳制御の範囲は不明です。このタンパク質は、細胞骨格タンパク質Arc/Arg3.1およびMAP1B、およびCaM キナーゼ IIをコードするものを含む、シナプスでの標的 mRNA の翻訳を抑制することが示されている。^{[ 22 ]}さらに、FMRPはPSD-95およびGluR1/2 mRNAに結合します。重要なのは、これらのFMRP結合mRNAが神経可塑性において重要な役割を果たしているということです。

FMRPの翻訳制御は、mGluRシグナリングによって制御されていることが示されている。mGluR刺激により、mRNA複合体がシナプスに輸送され、局所的なタンパク質合成が行われる可能性がある。FMRP顆粒は樹状突起でMAP1B mRNAおよびリボソームRNAとともに局在することが示されており、局所的なタンパク質合成のためにこの複合体全体が樹状突起に輸送される必要がある可能性を示唆している。さらに、微小管は、mGluR依存性のFMRPの樹状突起への移行に必要な構成要素であることが判明した。^{[ 9 ]} FMRPは、mRNAカーゴと微小管の会合を助けることで、局所的なタンパク質合成において追加の役割を果たしている可能性がある。 ^{[ 23 ]}このように、FMRPは輸送効率だけでなく、輸送中の翻訳の抑制も制御することができる。最後に、FMRPの合成、ユビキチン化、タンパク質分解はmGluRシグナル伝達に応答して急速に起こり、翻訳調節因子の極めて動的な役割を示唆している。^{[ 19 ]}

遺伝子発現

FMR1遺伝子はX染色体上に存在し、CGGトリヌクレオチドの繰り返し配列を含んでいます。ほとんどの人では、CGGセグメントは約5～44回繰り返されます。CGGセグメントの繰り返し回数が多いと、認知機能や生殖機能の障害と関連しています。アメリカ臨床遺伝学・ゲノミクス学会によると、45～54回の繰り返し配列を持つ人は「グレーゾーン」または境界リスク、55～200回の繰り返し配列を持つ人は「前変異」、200回を超える場合はFMR1遺伝子の完全変異とみなされます。^{[ 24 ]}完全変異を持つ人の繰り返し配列拡大の完全なDNA配列は、2012年に科学者によってSMRTシーケンシングを用いて初めて生成されました。^{[ 25 ]}これはトリヌクレオチド反復疾患の一例です。 トリヌクレオチド反復配列拡大は、 DNA修復またはDNA複製中の鎖のずれの結果であると考えられます。^{[ 26 ]}

FMRPはDNA損傷応答において機能するクロマチン結合タンパク質である。^{[ 27 ] [ 28 ]} FMRPは減数分裂染​​色体 上の部位を占め、精子形成中のDNA損傷応答機構の動態を制御する。^{[ 27 ]}

FMR1遺伝子は、 X染色体の長腕（q）の27.3番目の塩基対146,699,054から146,738,156までに 位置します。

関連する症状

脆弱X症候群

脆弱X症候群のほぼすべての症例は、 FMR1遺伝子におけるCGGトリヌクレオチドリピートの拡大に​​よって引き起こされます。これらの症例では、CGGが200回から1,000回以上異常に繰り返されます。その結果、FMR1遺伝子のこの部分がメチル化され、遺伝子がサイレンシング（オフになり、タンパク質を生成しない状態）されます。十分なFMR1がないと、脆弱X症候群に見られる身体的異常に加えて、重度の学習障害や知的障害を発症する可能性があります。

脆弱X症候群の全症例のうち1%未満は、FMR1遺伝子の一部または全部を欠失させる変異、または塩基対の変化によって遺伝子内のアミノ酸の1つが変化する変異によって引き起こされます。これらの変異は、FMRPの立体構造を破壊したり、タンパク質の合成を阻害したりすることで、脆弱X症候群の徴候や症状を引き起こします。

FMR1遺伝子のCGG配列が55～200回繰り返される現象は、前変異と呼ばれます。この前変異を持つ人のほとんどは知的には正常ですが、中には脆弱X症候群に見られる身体的特徴（耳が突出しているなど）の軽度な症状を示す人もおり、不安やうつ病などの精神疾患を患う場合があります。

脆弱X線関連振戦・運動失調症候群

前変異は、脆弱X関連振戦・失調症候群（FXTAS）のリスク増加と関連しています。FXTASは、失調（協調運動障害）、振戦、記憶障害、下肢感覚喪失（末梢神経障害）、および精神状態および行動の変化を特徴とします。この疾患は通常、高齢期に発症します。

卵巣の早期老化

FMR1遺伝子は、認知機能や神経学的影響とは独立して、卵巣機能において非常に重要な役割を果たします。脆弱X症候群を引き起こさない程度のCGGリピートの軽微な拡大は、潜在性原発性卵巣機能不全とも呼ばれる早期卵巣老化のリスク増加と関連しています。これは、女性が早期に卵巣機能を消耗する状態です。^{[ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]}

多嚢胞性卵巣症候群

FMR1遺伝子の非常に特異的なサブジェノタイプが、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）と関連していることが判明しました。ヘテロ接合性正常/低発現と呼ばれるこの遺伝子発現は、女性が若い時期にPCOS様の過剰な卵胞活動と卵巣機能亢進を引き起こす可能性があります。

相互作用

FMR1 は以下と相互作用することが示されています。

• CYFIP1 , ^{[ 32 ]}
• CYFIP2、^{[ 32 ] [ 33 ]}
• FXR1、^{[ 34 ] [ 35 ]}および
• FXR2 , ^{[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]}
• NUFIP1、^{[ 33 ] [ 37 ]} および
• NUFIP2 . ^{[ 33 ]}

参考文献

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さらに読む

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外部リンク

• ジーンカード
• NIH / UW GeneTestsでのfragilex