PTPN11

PTPN11
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスPTPN11、BPTP3、CFC、JMML、METCDS、NS1、PTP-1D、PTP2C、SH-PTP2、SH-PTP3、SHP2、タンパク質チロシンホスファターゼ、非受容体型11、タンパク質チロシンホスファターゼ非受容体型11
外部IDオミム: 176876 ; MGI : 99511 ;ホモロジーン: 2122 ;ジーンカード: PTPN11 ; OMA : PTPN11 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

5781

19247

アンサンブル

ENSG00000179295

ENSMUSG00000043733

ユニプロット

Q06124

P35235

RefSeq (mRNA)

NM_002834 NM_080601 NM_001330437 NM_001374625 NM_018508

NM_001109992 NM_011202

RefSeq（タンパク質）

NP_001317366 NP_002825 NP_542168 NP_001361554

NP_001103462 NP_035332

場所（UCSC）12章: 112.42 – 112.51 Mb5章: 121.27 – 121.33 MB
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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チロシンタンパク質ホスファターゼ非受容体型11（PTPN11）は、タンパク質チロシンホスファターゼ1D（PTP-1D）、Src相同領域2ドメイン含有ホスファターゼ2（SHP-2）、またはタンパク質チロシンホスファターゼ2C （PTP-2C）としても知られ、ヒトではPTPN11遺伝子によってコードされる酵素です。PTPN11はタンパク質チロシンホスファターゼ（PTP）Shp2です。[ 5 ] [ 6 ]

PTPN11は、タンパク質チロシンホスファターゼ（PTP）ファミリーのメンバーです。PTPは、細胞の成長、分化、有糸分裂周期、および癌化など、さまざまな細胞プロセスを制御するシグナル伝達分子として知られています。このPTPには、リン酸化チロシン結合ドメインとして機能し、このPTPとその基質との相互作用を媒介する2つのタンデムSrcホモロジー2ドメインが含まれています。このPTPはほとんどの組織で広く発現しており、分裂促進活性化、代謝制御、転写制御、細胞遊走など、多様な細胞機能に重要なさまざまな細胞シグナル伝達イベントにおいて制御的な役割を果たしています。この遺伝子の変異は、ヌーナン症候群や急性骨髄性白血病の原因となります。[ 7 ]

進化：齧歯類や高等霊長類では失われたものの、サメを含むほとんどの顎脊椎動物は、PTPN11（SHP-2）と非常に類似した2つ目の古代分子を有しており、SHP-2like（SHP-2L）と名付けられています。[ 8 ]ゼブラフィッシュでは、SHP-2とSHP-2Lは機能が重複しています。[ 9 ] SHP-2とSHP-2LはSHP-1（PTPN6）とは全く異なります。[ 8 ]

構造

PTPN11 は、細胞シグナル伝達の調節機能に不可欠なモジュール構造を持つタンパク質チロシンホスファターゼSHP2 をコードしています。SHP2 は、 N 末端の 2 つの直列Src 相同性 2 (SH2) ドメイン(N-SH2 と C-SH2) で構成され、その後に触媒タンパク質チロシンホスファターゼ (PTP) ドメインと、チロシルリン酸化部位を含む C 末端テールが続きます。[ 10 ] [ 11 ]不活性で自己阻害された構造では、N-SH2 ドメインは分子内で PTP 触媒ドメインに結合し、基質が活性部位にアクセスするのをブロックします。[ 12 ] [ 11 ]標的タンパク質のホスホチロシル残基に結合すると、N-SH2 ドメインは構造変化を起こして PTP ドメインを解放し、酵素を活性化します。[ 12 ] [ 10 ] [ 11 ]触媒ドメイン自体は、基質結合および触媒反応中に構造変化を起こす触媒ループ（WPDループ）を特徴とする、古典的なPTPの保存された折り畳み特性を採用しています。[ 12 ]この構造配置により、SHP2は細胞の成長、分化、および移動に関与する基質を選択的に脱リン酸化することにより、シグナル伝達経路を厳密に制御することができます。[ 10 ] N-SH2ドメインとPTPドメイン間のインターフェースを破壊する変異は、SHP2の恒常的な活性化または機能障害につながる可能性があり、ヌーナン症候群や特定の白血病などの疾患の基礎となります。[ 13 ] [ 10 ]全体的な構造は複数の結晶構造解析研究によって解明されており、自己阻害状態と活性状態の両方が明らかになっており、多様な細胞コンテキストにおける制御と機能のメカニズムについての洞察を提供しています。[ 12 ] [ 11 ] [ 10 ]

関数

PTPN11は、普遍的に発現しているタンパク質チロシンホスファターゼであるSHP2をコードしており、細胞シグナル伝達経路、特に細胞の増殖、分化、移動、生存を制御するRAS / MAPKカスケードの制御に重要な役割を果たしています。SHP2は、標的タンパク質の特定のリン酸化チロシン残基を脱リン酸化することにより、シグナル伝達の正の調節因子として機能し、それによって成長因子およびサイトカインシグナルの伝播を促進します。[ 12 ]胚発生中、SHP2は心臓、血液細胞、骨、およびその他の組織の形成に不可欠です。[ 13 ] PTPN11の生殖細胞系列変異はヌーナン症候群やLEOPARD症候群などの発達障害を引き起こし、体細胞変異は発癌経路の異常な活性化を促進することで、造血悪性腫瘍や固形腫瘍に頻繁に関係しています。[ 14 ] [ 15 ]癌において、SHP2はRAS/RAF/MAPKシグナル伝達を維持し、腫瘍細胞の増殖と生存をサポートすることで、発癌ドライバーとして機能することができる。[ 16 ]このように、PTPN11/SHP2は正常な細胞プロセスと疾患状態の両方において重要な調節因子であり、その調節異常は発達症候群や腫瘍形成に寄与する。

臨床的意義

PTPN11遺伝子座におけるミスセンス変異は、ヌーナン症候群とレオパード症候群の両方に関連しています。この遺伝子には少なくとも79の疾患原因となる変異が発見されています。[ 17 ]

ヌーナン症候群

ヌーナン症候群の場合、変異は遺伝子のコード領域全体に広く分布していますが、いずれもタンパク質の過剰活性化、または制御されていない変異型をもたらすようです。[ 18 ] これらの変異のほとんどは、酵素が自己阻害構造を維持するために必要なN-SH2ドメインと触媒コア間の結合インターフェースを破壊します。[ 19 ]

ヒョウ症候群

ヒョウ症候群を引き起こす変異は、酵素の触媒コアに影響を及ぼす限定された領域であり、触媒的に障害のあるShp2変異体を生成します。[ 20 ] [ 21 ]生化学的に反対の特性を持つShp2の変異体変異体を生じる変異が、どのようにして同様のヒト遺伝症候群を引き起こすのかは現在のところ不明です。

中軟骨腫症

また、中軟骨腫症とも関連していることが報告されている。[ 22 ]

癌

ヌーナン症候群のPTPN11変異のサブセットを持つ患者は、若年性骨髄単球性白血病（JMML）の有病率も高くなります。活性化Shp2変異は、神経芽腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、乳がん、肺がん、大腸がんでも検出されています。[ 23 ]最近、 NPM1変異を有する急性骨髄性白血病患者コホートで、次世代シーケンシングによって比較的高いPTPN11変異の有病率（24％）が検出されましたが、 [ 24 ]このような関連の予後的意義は明らかにされていません。これらのデータは、Shp2がプロトオンコゲンである可能性を示唆しています。ただし、PTPN11/Shp2は腫瘍プロモーターとしてもサプレッサーとしても作用する可能性があることが報告されています。[ 25 ]老齢マウスモデルにおいて、肝細胞特異的なPTPN11/Shp2の欠失は、 STAT3経路を介した炎症シグナル伝達と肝炎/壊死を促進し、再生性過形成と腫瘍の自然発生を引き起こす。ヒト肝細胞癌（HCC）標本の一部において、PTPN11/Shp2発現の低下が検出された。 [ 25 ]ヘリコバクター・ピロリ菌は胃癌と関連付けられており、これは部分的には、その病原性因子CagAとSHP2の相互作用によって媒介されていると考えられている。[ 26 ]

H.ピロリ菌CagA毒性因子

CagAは、ヘリコバクター・ピロリ菌によって胃上皮に挿入されるタンパク質であり、病原性因子である。SRCリン酸化によって活性化されると、CagAはSHP2に結合し、アロステリックに活性化する。これは形態変化、異常な細胞分裂促進シグナル、そして持続的な活性によって宿主細胞のアポトーシスを引き起こす。疫学研究では、cagA陽性H. pylori菌が萎縮性胃炎、消化性潰瘍、そして胃癌の発生に関与していることが示されている。[ 27 ]

相互作用

PTPN11 は、

リガンド

阻害剤
AUTAC

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