FOXP2

FOXP2
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスFOXP2、CAGH44、SPCH1、TNRC10、フォークヘッドボックスP2
外部IDオミム: 605317 ; MGI : 2148705 ;ホモロジーン: 33482 ;ジーンカード: FOXP2 ; OMA : FOXP2 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

93986

114142

アンサンブル

ENSG00000128573

ENSMUSG00000029563

ユニプロット

O15409 Q75MZ5 Q0PRL4 Q8N6B6

P58463

RefSeq (mRNA)

NM_053242 NM_212435 NM_001286607

RefSeq（タンパク質）

NP_001273536 NP_444472 NP_997600

場所（UCSC）7章: 114.09 – 114.69 MB6章: 14.9 – 15.44 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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フォークヘッドボックスタンパク質P2（FOXP2）は、ヒトにおいてFOXP2遺伝子によってコードされるタンパク質です。FOXP2は、 DNAに結合して遺伝子発現を制御するタンパク質であるフォークヘッドボックス転写因子ファミリーの一員です。脳、心臓、肺、消化器系で発現しています。[ 5 ] [ 6 ]

FOXP2は多くの脊椎動物に存在し、鳥類の擬態（鳥の鳴き声など）やコウモリの反響定位に重要な役割を果たしている。また、FOXP2はヒトの発話と言語の適切な発達にも必要である。 [ 7 ]ヒトでは、FOXP2の変異が重度の発話および言語障害である発達性言語失調症を引き起こす。[ 7 ] [ 8 ]マウスと鳴鳥におけるこの遺伝子の研究では、発声模倣とそれに関連する運動学習に必要であることが示されている。[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]脳以外では、FOXP2は肺や消化器系などの他の組織の発達にも関与していることが示唆されている。[ 12 ]

FOXP2は、1998年にKE家系と呼ばれる英国の家族における言語障害の遺伝的原因として最初に特定され、発話と言語に関連することが発見された最初の遺伝子であり[ 13 ]、その後「言語遺伝子」と呼ばれました[ 14 ] 。しかし、人間の言語発達には他の遺伝子も必要であり、2018年の分析では、ヒトにおけるFOXP2の最近の正の進化的選択の証拠はないことが確認されました[ 15 ] 。 [ 16 ]

構造と機能

Foxp2は、胎生13.5日目のマウスの発達中の小脳と後脳で発現している。Allen Brain Atlases。

FOXタンパク質であるFOXP2は、フォークヘッドボックスドメインを含む。さらに、ポリグルタミントラクト、ジンクフィンガー、ロイシンジッパーも含む。このタンパク質はDNAに直接結合して他のタンパク質の発現を制御し、フォークヘッドボックスドメインを介してそれらの活性を制御する。標的遺伝子はごくわずかしか特定されていないが、研究者らはFOXP2遺伝子によって標的とされる遺伝子は他にも数百種類ある可能性があると考えている。フォークヘッドボックスP2タンパク質は出生前後の脳やその他の組織で活性化しており、多くの研究で神経細胞の成長と神経細胞間の伝達に非常に重要であることが示されている。FOXP2遺伝子はシナプス可塑性にも関与しており、学習と記憶に不可欠である。[ 17 ]

FOXP2は脳と肺の正常な発達に必須です。FOXP2遺伝子の機能コピーを1つしか持たないノックアウトマウスは、仔マウスの発声量が著しく減少します。 [ 18 ] FOXP2の機能コピーを全く持たないノックアウトマウスは、発育不全に陥り、プルキンエ層などの脳領域に異常が見られ、生後平均21日で肺の発達不全により死亡します。[ 12 ]

FOXP2は脳の多くの領域で発現しており、[ 19 ]基底核や下前頭皮質など、脳の成熟や言語発達に不可欠な領域で発現しています。[ 20 ]マウスでは、この遺伝子は雄の子犬で雌の子犬の2倍の発現を示し、これは雄の子犬が母親から引き離されたときに発声する回数がほぼ2倍増加することと相関していました。一方、4～5歳の人間の子供では、この遺伝子は雌の子供のブローカ野で30%多く発現していることがわかりました。研究者らは、この遺伝子は「よりコミュニケーション能力の高い性」でより活発に働いていると示唆しています。[ 21 ] [ 22 ]

FOXP2の発現は転写後制御、特にマイクロRNA（miRNA）の影響を受け、FOXP2 3′非翻訳領域の抑制を引き起こす。[ 23 ]

ヒトFOXP2タンパク質は3つのアミノ酸置換によってマウスのFOXP2タンパク質と区別され、2つのアミノ酸置換によってチンパンジーのFOXP2タンパク質と区別されますが[ 19 ]、これらの変化のうちヒトに特有なのは1つだけです。[ 12 ]遺伝子操作マウス[ 24 ]とヒト神経細胞モデル[ 25 ]からの証拠は、これらの変化がFOXP2の神経機能に影響を与えることを示唆しています。

臨床的意義

FOXP2 遺伝子は、一般的な脳の発達、言語、シナプス可塑性など、いくつかの認知機能に関係している。 FOXP2 遺伝子領域は、フォークヘッド ボックス P2 タンパク質の転写因子として働く。転写因子は他の領域に影響を及ぼし、フォークヘッド ボックス P2 タンパク質は、何百もの遺伝子の転写因子としても働くことが示唆されている。この広範な関与は、FOXP2 遺伝子が、当初考えられていたよりもはるかに広範囲に及ぶ可能性を開く。[ 17 ]他の転写ターゲットは、FOXP2 とは相関関係なく研究されてきた。具体的には、FOXP2 は、自閉症や失読症との相関関係が調査されてきたが、原因となる変異は発見されていない。[ 26 ]よく特定されているターゲットの 1 つは言語である。[ 27 ]この相関関係に同意しない研究もあるが、[ 28 ]大部分の研究では、変異した FOXP2 が観察される産生不足を引き起こすことがわかっている。[ 17 ] [ 27 ] [ 29 ] [ 26 ] [ 30 ] [ 31 ]

FOXP2遺伝子の変異に関連する言語障害は、単に運動制御の根本的な欠陥によるものではないという証拠がいくつかあります。罹患患者の脳画像検査では、言語に関連する皮質および基底核領域の機能異常が示されており、問題が運動系にとどまらないことが示されています。[ 32 ]

FOXP2の変異は、成人のADHD診断と相関するいくつかの遺伝子座（26個の遺伝子と2つの遺伝子間）に含まれています。臨床ADHDは、FOXP2の変異またはその他の原因によって生じる可能性のある遺伝的および神経学的現象の異質なグループを表す包括的なラベルです。[ 33 ]

2020年のゲノムワイド関連研究（GWAS）では、FOXP2の一塩基多型（SNP）が大麻使用障害の感受性に関与していることが示唆されている。[ 34 ]

言語障害

FOXP2遺伝子の7q31.2領域の転座が、発達性言語失行症（DVD）[ 27 ]または小児言語失行症（CAS）[ 35 ]と呼ばれる重度の言語障害を引き起こすという理論があります。これまでに、このタイプの変異は、元のKE家系を含む世界中で3家系でのみ発見されています。[ 31 ] DNA結合ドメインのアルギニンからヒスチジンへの置換（R553H）を引き起こすミスセンス変異が、KEの異常であると考えられています。[ 36 ]これにより、通常は塩基性である残基がかなり酸性になり、体内のpHで非常に反応性になります。ヘテロ接合性ナンセンス変異、R328Xバリアントは、KE個人1名と近親者2名の発話および言語障害に関与する切断されたタンパク質を生成します。 R553HおよびR328X変異はFOXP2の核局在、DNA結合、およびトランス活性化（遺伝子発現の増加）特性にも影響を与えた。[ 8 ]

これらの個人は、欠失、転座、およびミスセンス変異を呈する。復唱と動詞生成の課題を課すと、DVD/CAS の患者は fMRI 研究で被殻とブローカ野の活性化が低下していた。これらの領域は一般に言語機能の領域として知られている。[ 37 ]これは、FOXP2 が言語遺伝子として知られている主な理由の 1 つです。これらの患者には、発話開始の遅れ、不明瞭な発話、吃音、発音不良などの構音障害、および統合運動障害がみられる。[ 31 ]この発話障害の大部分は、口や舌の形を含む正常な発話をするために必要な動作を調整できないことから生じると考えられている。[ 27 ]さらに、発話の文法的および言語的側面の処理に関する、より一般的な障害がある。[ 8 ]これらの知見は、FOXP2 の影響は運動制御に限定されず、他の認知言語機能の中でも理解も含まれることを示唆している。全般的に軽度の運動機能および認知機能障害が認められます。[ 29 ]臨床的には、これらの患者は咳やくしゃみ、咳払いが困難な場合もあります。[ 27 ]

FOXP2は発話と言語の発達に重要な役割を果たすと提案されているが、この見解は、この遺伝子が話さない鳥類や魚類だけでなく他の哺乳類でも発現しているという事実によって異議を唱えられている。[ 38 ]また、FOXP2転写因子は仮説上の「言語遺伝子」というよりも、むしろ発話の外在化に関連する制御機構の一部であるという提案もある。[ 39 ]

進化

ヒトFOXP2遺伝子と進化的保存性は、 UCSCゲノムブラウザから取得したこの画像（図下部）の多重アライメントで示されています。保存性はコーディング領域（エクソン）周辺に集中する傾向があることに注意してください。

FOXP2遺伝子は哺乳類で高度に保存されている。[ 19 ]ヒト遺伝子は、位置303のトレオニンからアスパラギンへの置換（T303N）と位置325のアスパラギンからセリンへの置換（N325S）という2つのアミノ酸の置換によって非ヒト霊長類の遺伝子と異なる。[ 36 ]マウスではヒトとは3つの置換によって異なり、キンカチョウでは7つのアミノ酸によって異なる。[ 19 ] [ 40 ] [ 41 ]ヒトとチンパンジーの間の2つのアミノ酸の違いのうちの1つは、肉食動物とコウモリでも独立して発生した。[ 12 ] [ 42 ]同様のFOXP2タンパク質は、鳴鳥、魚、ワニなどの爬虫類にも見られる。[ 43 ] [ 44 ]

ホモ・ネアンデルターレンシスの骨からDNAを採取した結果、そのFOXP2遺伝子はホモ・サピエンス（すなわちヒト）の遺伝子とほぼ同一ではあるものの、若干異なることがわかった。 [ 45 ] [ 46 ]これまでの遺伝子解析では、ホモ・サピエンスのFOXP2遺伝子が約12万5000年前に集団内で固定されたことが示唆されていた。[ 47 ]研究者の中には、ネアンデルタール人の発見は、この遺伝子がむしろ26万年以上前、ネアンデルタール人との最も最近の共通祖先よりも前に集団全体に広がったことを示していると考える者もいる。[ 47 ]他の研究者は、ホモ・サピエンスのバージョンが4万3000年前に生きていたネアンデルタール人にどのように現れたのかについて別の説明をしている。[ 47 ]

2002年の研究によると、FOXP2遺伝子は最近の正の選択の兆候を示していた。[ 19 ] [ 48 ]研究者の中には、正の選択は人間の言語の進化に非常に重要だと推測している人もいる。[ 19 ]しかし、他の研究者は、学習した発声を持つ種とFOXP2の類似の変異との間に明確な関連性を見つけることができなかった。[ 43 ] [ 44 ] 2018年に行われた、世界中に分布するゲノムの大規模サンプルの分析では、正の選択の証拠はないことが確認され、正の選択の元のシグナルはサンプルの構成によって引き起こされた可能性があることが示唆された。[ 15 ] [ 16 ] FOXP2のバージョンがヒトやチンパンジーのバージョンと1つの塩基対のみ異なるマウスに両方のヒト変異を挿入すると、発声の変化だけでなく、探索傾向の減少や迷路学習時間の短縮などの他の行動の変化も引き起こす。ドーパミンレベルの低下や特定の神経細胞の形態変化も観察される。[ 24 ]

相互作用

FOXP2はCNTNAP2、CTBP1、[ 49 ] SRPX2、SCN3Aを制御することが知られている。[ 50 ] [ 20 ] [ 51 ]

FOXP2は、ニューロンに存在するニューレキシンファミリーの一員であるCNTNAP2をダウンレギュレーションする。CNTNAP2は、一般的な言語障害と関連している。[ 52 ]

FOXP2はSRPX2（「寿司リピート含有タンパク質X連鎖2」）のダウンレギュレーションも行う 。 [ 53 ] [ 54 ] FOXP2はSRPX2遺伝子のプロモーターに結合することで、SRPX2の発現を直接低下させる。SRPX2は大脳皮質のグルタミン酸作動性シナプス形成に関与しており、小児期に発現が高くなる。SRPX2は脳内のグルタミン酸作動性シナプスの数を特異的に増加させるが、抑制性GABA作動性シナプスは変化せず、樹状突起スパインの長さや形状にも影響を与えないと考えられる。一方、FOXP2の活性は樹状突起スパインの数だけでなく長さや形状も減少させることから、樹状突起形態において他の調節的役割も担っていることが示唆される。[ 53 ]

他の動物では

チンパンジー

チンパンジーでは、FOXP2はヒトのものと2つのアミノ酸が異なります。[ 55 ]ドイツで行われた研究では、チンパンジーと他の種のFOXP2の相補DNAの配列を決定し、ヒトの相補DNAと比較することで、配列の具体的な変化を探りました。[ 19 ] FOXP2はヒトとチンパンジーで機能的に異なることがわかりました。FOXP2は他の遺伝子にも影響を及ぼすことが判明しているため、他の遺伝子への影響も研究されています。[ 56 ]研究者たちは、これらの研究は、ヒトの言語能力に影響を及ぼす疾患に関して、さらなる臨床応用が期待できると推測しています。[ 25 ]

マウス

FOXP2遺伝子ノックアウトマウスでは、遺伝子の両方のコピーが失われると、小脳異常に関連する重度の運動障害と、子犬が母親から引き離されたときに通常誘発される超音波発声の欠如が引き起こされます。 [ 18 ]これらの発声は、母子間のコミュニケーションにおいて重要な役割を果たしています。1つのコピーの喪失は、超音波発声の障害と軽度の発達遅延に関連していました。オスのマウスはメスのマウスに遭遇すると、歌の特徴を持つ複雑な超音波発声をします。[ 57 ] KEファミリーによって運ばれるR552H点変異を持つマウスは、小脳の縮小と、線条体および小脳回路の異常なシナプス可塑性を示します。[ 9 ]

ヒト化FOXP2マウスは、皮質-基底核回路に変化が見られる。FOXP2遺伝子のヒトアレルを相同組換えによりマウス胚に導入し、ヒト化FOXP2マウスを作製した。ヒト型FOXP2は、マウスの探索行動にも影響を与えた。機能しないFOXP2コピーを1つ持つノックアウトマウスと比較して、ヒト化マウスモデルは、ドーパミンレベル、シナプス可塑性、線条体における発現パターン、そして探索行動への影響を調べたところ、正反対の効果を示した。[ 24 ]

マウスでFOXP2の発現が変化すると、運動技能の学習やシナプスの可塑性など、さまざまなプロセスに影響が及んだ。さらに、FOXP2は大脳皮質の第5層よりも第6層に多く見られ、これはFOXP2が感覚統合においてより大きな役割を果たしていることと一致する。FOXP2はマウス脳の内側膝状体にも見られ、そこは聴覚入力が視床で必ず通過する処理領域である。その変異が言語学習の発達を遅らせる役割を果たしていることがわかった。また、皮質小脳回路のプルキンエ細胞と小脳核で高度に発現していることもわかった。線条体、黒質、視床下核、腹側被蓋野のタイプ1ドーパミン受容体を発現する有棘ニューロンでも、FOXP2の高発現が示されている。これらの脳領域におけるFOXP2の変異が運動能力に及ぼす悪影響は、実験室研究における課題を通してマウスで示されました。これらの症例の脳回路を分析したところ、科学者たちはドーパミンレベルの上昇と樹状突起の長さの減少を発見しました。これは、運動機能の学習と維持に関与する長期うつ病の欠陥を引き起こしました。また、 EEG研究を通じて、これらのマウスの線条体の活動レベルの上昇も発見され、これがこれらの結果に寄与しました。FOXP2遺伝子の標的の変異は、統合失調症、てんかん、自閉症、双極性障害、知的障害に影響を与えることが示されているというさらなる証拠があります。[ 58 ]

コウモリ

FOXP2はコウモリのエコーロケーションの発達に関与している。[ 36 ] [ 42 ] [ 59 ]類人猿やネズミとは対照的に、FOXP2はエコーロケーションを行うコウモリにおいて極めて多様である。[ 42 ]コウモリ以外の真獣類哺乳類の22の配列から、合計20の非同義変異が明らかになったのに対し、コウモリの配列ではその半分の44の非同義変異が見られた。[ 42 ]すべてのクジラ目動物は3つのアミノ酸置換を共有しているが、エコーロケーションを行うハクジラ類とエコーロケーションを行わないヒゲクジラ類の間には違いは見られなかった。[ 42 ]しかし、コウモリ類内では、アミノ酸変異が異なるエコーロケーションの種類と相関していた。[ 42 ]また、環境の変化に応じて、少なくとも1種のコウモリ種で種内選択が進行中であるという証拠もある。[ 60 ]

鳥

鳴鳥類では、FOXP2は神経可塑性に関わる遺伝子を制御している可能性が高い。[ 10 ] [ 61 ]鳴鳥類の基底核X野におけるFOXP2遺伝子のノックダウンは、歌の模倣が不完全かつ不正確になる。[ 10 ] FOXP2の過剰発現は、脳のX野へのアデノ随伴ウイルス血清型1（AAV1）の注入によって達成された。この過剰発現はノックダウンと同様の効果をもたらし、若いキンカチョウは教師を正確に模倣することができなかった。[ 62 ]同様に、成鳥のカナリアでは、FOXP2レベルの上昇も歌の変化と相関している。[ 41 ]

成鳥のキンカチョウにおけるFOXP2の発現レベルは、オスがメスに歌を向ける際に、他の状況で歌を歌う時よりも有意に高くなる。[ 61 ]「指向性」のある歌とは、オスが求愛行動としてメスに歌を歌うことを指す。「非指向性」のある歌とは、例えば、オスが他のオスがいる時や一人で歌を歌う時などである。[ 63 ]研究によると、FOXP2の発現レベルは社会的状況によって異なることが分かっている。鳥が非指向性の歌を歌っている時、X野におけるFOXP2の発現が低下した。このダウンレギュレーションは観察されず、指向性の歌を歌っている鳥ではFOXP2の発現レベルは安定していた。[ 61 ]

歌を学習する鳥と歌を学習しない鳥の違いは、FOXP2 タンパク質のアミノ酸配列の違いではなく、FOXP2 遺伝子の 発現の違いによって引き起こされることが示されています。

ゼブラフィッシュ

ゼブラフィッシュでは、FOXP2は視床腹側および背側、終脳、間脳で発現しており、神経系の発達に関与していると考えられています。ゼブラフィッシュのFOXP2遺伝子は、ヒトのFOX2P相同遺伝子と85%の相同性を有しています。[ 64 ]

歴史

FOXP2とその遺伝子は、 KE家系として知られる英国人家族の調査の結果として発見された。KE家の半数（3世代にわたる15人）は、発達性言語失調症と呼ばれる言語障害を患っていた。彼らの症例は、ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンの小児保健研究所で研究された。[ 65 ] 1990年に、マギル大学の言語学教授であるミルナ・ゴプニックは、この障害に罹患したKE家系は、主に文法欠陥を特徴とする、理解不能な会話を伴う重度の言語障害を抱えていたと報告した。[ 66 ]彼女は、その原因は学習障害や認知障害ではなく、主に文法能力に影響を与える遺伝的要因によるものだという仮説を立てた。[ 67 ]（彼女の仮説は、「文法遺伝子」の存在を広く知らしめ、文法特異性障害という議論を呼ぶ概念を生み出した。[ 68 ] [ 69 ]）1995年、オックスフォード大学と小児保健研究所の研究者たちは、この障害が純粋に遺伝的なものであることを発見した。[ 70 ]驚くべきことに、この障害が世代から世代へと受け継がれる様子は、常染色体優性遺伝、すなわち常染色体（性染色体ではない）上の単一遺伝子の変異が優性遺伝する、という形容詞形と一致していた。これは、複数の遺伝的危険因子が複雑に絡み合う言語能力障害において、メンデル遺伝（単一遺伝子遺伝）が認められた数少ない例の一つである。 [ 71 ]

FOXP2 遺伝子は、 7 番染色体の長腕 (q 腕) の31 番の位置にあります。

1998年、オックスフォード大学の遺伝学者サイモン・フィッシャー、アンソニー・モナコ、セシリア・SL・ライ、ジェーン・A・ハースト、ファラネ・ヴァルガ＝カデムは、罹患家族と健常家族から採取したDNAサンプルから、7番染色体の小さな領域に局在する常染色体優性一遺伝子遺伝を特定した。 [ 5 ]この染色体領域（座位）には70個の遺伝子が含まれていた。[ 72 ]この座位は、ヒトゲノム命名委員会によって正式名称「SPCH1」（音声言語障害1）と命名された。染色体領域のマッピングと配列決定は、細菌人工染色体クローンを用いて行われた。[ 6 ]この頃、研究者らはKE家系とは無関係だが、同様のタイプの音声言語障害を持つ個人を特定した。この症例では、CSと呼ばれる子供は染色体転座を有しており、7番染色体の一部が5番染色体の一部と交換されていました。7番染色体の切断部位はSPCH1領域内にありました。[ 6 ]

2001年、研究チームはCSで、この変異がタンパク質コード遺伝子の中央にあることを特定しました。[ 7 ]バイオインフォマティクスとRNA分析を組み合わせて使用​​​​することで、遺伝子がフォークヘッドボックス（FOX）転写因子グループに属する新しいタンパク質をコードしていることを発見しました。そのため、この遺伝子はFOXP2という正式名称を割り当てられました。研究者らがKEファミリーのFOXP2遺伝子の配列を決定したところ、罹患者全員に共通するヘテロ接合性の点突然変異が見つかりました。この変異は、罹患していないファミリーメンバーや他の人には見られませんでした。 [ 7 ]この突然変異は、FOXP2タンパク質のDNA結合ドメインを阻害するアミノ酸置換によるものです。[ 73 ]遺伝子をさらにスクリーニングすると、異なる点突然変異[ 8 ]や染色体再編成など、FOXP2破壊の複数の追加症例が特定され、[ 74 ]この遺伝子の1つのコピーが損傷するだけで、発話と言語の発達が阻害されるという証拠が示されました。

参照

参考文献

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