H3K4me3

H3K4me3は、 DNAパッケージングタンパク質ヒストンH3のエピジェネティック修飾であり、ヒストンH3タンパク質の4番目のリジン残基のトリメチル化を示し、遺伝子発現の調節に関与することが多い。[ 1 ]この名称は、ヒストンH3タンパク質のリジン4に3つのメチル基（トリメチル化）が付加されることを意味する。

H3は真核細胞（ヒト細胞を含む）でDNAをパッケージングするために使用され、ヒストンへの修飾は転写のための遺伝子のアクセス可能性を変化させます。H3K4me3は、通常、近くの遺伝子の転写の活性化に関連しています。H3K4トリメチル化は、 NURF複合体によるクロマチンリモデリングを介して遺伝子発現を制御します。[ 2 ]これにより、クロマチン内のDNAが転写因子にとってよりアクセスしやすくなり、遺伝子が細胞内で転写および発現できるようになります。より具体的には、H3K4me3は、ヒストンアセチラーゼとヌクレオソームリモデリング酵素（NURF）をもたらすことで転写を正に制御することがわかっています。[ 3 ] H3K4me3は、幹細胞の効力と系統の遺伝的制御にも重要な役割を果たしています。[ 4 ]これは、このヒストン修飾が、発生と細胞アイデンティティの確立に関連するDNA領域でより多く見られるためです。[ 5 ]

命名法

H3K4me3はヒストンH3タンパク質サブユニット上の リジン4のトリメチル化を示します。

略語 意味
H3 ヒストンのH3ファミリー
K リジンの標準略語
4 アミノ酸残基の位置（N末端から数えて）
自分 メチル基
3 付加されたメチル基の数

リジンメチル化

メチル化-リジン

この図はリジン残基の進行性メチル化を示しています。トリメチル化（右）はH3K4me3に存在するメチル化を示しています。

H3K4me3修飾は、リジン特異的ヒストンメチルトランスフェラーゼ（HMT）によって3つのメチル基がヒストンH3に転移することで生成される。[ 6 ] H3K4me3は、 WD40反復タンパク質モチーフを含むタンパク質WDR5を含むメチルトランスフェラーゼ複合体によってメチル化される。[ 7 ] WDR5はジメチル化されたH3K4と特異的に結合し、メチルトランスフェラーゼによるさらなるメチル化を可能にし、H3K4me3修飾の生成と読み出しを可能にする。[ 8 ] WDR5活性は、ヒストンメチル化によって制御されるHox遺伝子などの発生遺伝子に必要であることが示されている。[ 7 ]

エピジェネティックマーカー

H3K4me3は一般的に用いられるヒストン修飾である。H3K4me3はヒストン修飾の中で最も少ないものの、転写開始部位（TSS）付近の活性プロモーター領域に多く存在し[ 9 ] 、転写と正の相関関係にある。H3K4me3は、エピジェネティクス研究において活性遺伝子プロモーターを同定するためのヒストンコードまたはヒストンマークとして用いられる（通常はクロマチン免疫沈降法によって同定される）。

H3K4me3は、PHDフィンガータンパク質モチーフを介してクロマチンを再構築するタンパク質複合体であるNURF複合体の作用を介して遺伝子活性化を促進します。[ 2 ]これにより、クロマチン内のDNAが転写因子にアクセスできるようになり、遺伝子が細胞内で 転写され、発現できるようになります。

ヒストン修飾の理解

真核細胞のゲノムDNAは、ヒストンと呼ばれる特殊なタンパク質分子に巻き付いています。DNAがループ状に配列した複合体はクロマチンと呼ばれています。クロマチンの基本構造単位はヌクレオソームで、これはヒストンのコアオクタマー（H2A、H2B、H3、H4）とリンカーヒストン、そして約180塩基対のDNAで構成されています。これらのコアヒストンはリジンとアルギニン残基を豊富に含んでいます。これらのヒストンのカルボキシル（C）末端は、ヒストン間相互作用だけでなく、ヒストン-DNA相互作用にも寄与しています。アミノ（N）末端の荷電末端は、H3K4me1に見られるような翻訳後修飾を受ける部位です。[ 10 ] [ 11 ]

幹細胞と胚発生における役割

H3K4me3を介した遺伝子発現制御は、幹細胞の運命決定と初期胚発生において重要な役割を果たします。多能性細胞は、 ChIP-seqによって同定できる特徴的なメチル化パターンを有しています。これは人工多能性幹細胞（iPS細胞）の開発において重要です。多能性誘導の成功を示す指標を見つける方法の一つとして、エピジェネティックパターンを胚性幹細胞（ES細胞）のパターンと比較することが挙げられます。[ 12 ]

二価クロマチンでは、H3K4me3は抑制修飾H3K27me3と共局在し、遺伝子調節を制御している。[ 13 ]胚細胞のH3K4me3は二価クロマチンシステムの一部であり、DNA領域は活性化ヒストンメチル化と抑制ヒストンメチル化で同時にマークされている。[ 13 ]これにより、遺伝子は主に抑制されるが、細胞の発生が進むにつれてH3K4me3により急速に発現される可能性があるという、柔軟な遺伝子発現システムが可能になると考えられている。[ 4 ]これらの領域は、低レベルで発現する転写因子遺伝子と一致する傾向がある。[ 4 ] Hox遺伝子などのこれらの因子の一部は、胚発生中の発生と細胞分化の制御に不可欠である。[ 2 ] [ 4 ]

DNA修復

H3K4me3はDNA二本鎖切断部位に存在し、非相同末端結合経路による修復を促進する。 [ 14 ] H3K4me3の結合は、腫瘍抑制因子として作用し、DNA修復機構を作動させる成長タンパク質1阻害因子（ING1）などの遺伝子の機能に必要であることが示唆されている。 [ 15 ]

DNA損傷が発生すると、クロマチン内のヒストンの修飾の結果として、DNA損傷シグナル伝達と修復が開始されます。機構的には、H3K4me3の脱メチル化が、特定のタンパク質の結合とDNA損傷部位へのリクルートメントに必要となります[ 16 ]。

エピジェネティックな意味合い

ヒストン修飾複合体またはクロマチンリモデリング複合体によるヒストンテールの翻訳後修飾は細胞により解釈され、複雑で組み合わせた転写出力につながる。ヒストンコードは特定領域のヒストン間の複雑な相互作用により遺伝子発現を指示すると考えられている。[ 17 ]ヒストンに対する現在の理解と解釈は、2つの大規模プロジェクト、ENCODEとエピゲノムロードマップに由来する。[ 18 ]エピゲノム研究の目的は、ゲノム全体のエピジェネティックな変化を調査することだった。これにより、異なるタンパク質やヒストン修飾の相互作用をグループ化することでゲノム領域を定義するクロマチン状態が得られた。ショウジョウバエ細胞でクロマチン状態を、ゲノム内のタンパク質の結合場所を見ることで調べた。ChIPシーケンスを使用すると、異なるバンドで特徴付けられるゲノムの領域が明らかになった。[ 19 ]ショウジョウバエにおいても、様々な発生段階のプロファイリングが行われ、ヒストン修飾の関連性に重点が置かれました。[ 20 ]得られたデータの解析により、ヒストン修飾に基づくクロマチン状態の定義が示されました。[ 21 ]特定の修飾がマッピングされ、特定のゲノム領域にエンリッチメントが局在していることが確認されました。5つの主要なヒストン修飾が発見され、それぞれが様々な細胞機能と関連していることが示されました。

  • H3K4me1プライミングエンハンサー
  • H3K4me3プロモーター
  • H3K36me3遺伝子本体
  • H3K27me3ポリコーム抑制
  • H3K9me3 -ヘテロクロマチン

ヒトゲノムはクロマチン状態によってアノテーションされています。これらのアノテーションされた状態は、ゲノム配列から独立してゲノムをアノテーションする新しい方法として利用できます。DNA配列からの独立性は、ヒストン修飾のエピジェネティックな性質を強化します。クロマチン状態は、エンハンサーなど、定義された配列を持たない調節要素を同定する際にも有用です。この追加レベルのアノテーションにより、細胞特異的な遺伝子制御をより深く理解することが可能になります。[ 22 ]

方法

ヒストンマーク H3K4me3 はさまざまな方法で検出できます。

1.クロマチン免疫沈降シークエンシング（ChIPシークエンシング）は、標的タンパク質に結合し免疫沈降されたDNAの濃縮量を測定する。この方法は最適化が良好で、細胞内で起こるDNA-タンパク質結合を明らかにするためにin vivoで用いられる。ChIP-Seqは、ゲノム領域に沿った様々なヒストン修飾に対する様々なDNA断片を同定・定量化するために用いることができる。[ 23 ]

2. ミクロコッカスヌクレアーゼシーケンシング（MNase-seq）は、適切に配置されたヌクレオソームが結合する領域を調べるために使用されます。ミクロコッカスヌクレアーゼ酵素を用いることで、ヌクレオソームの位置を特定します。適切に配置されたヌクレオソームでは、配列が濃縮されていることが観察されます。[ 24 ]

3. トランスポザーゼアクセスクロマチンシーケンシングアッセイ（ATAC-seq）は、ヌクレオソームフリー領域（オープンクロマチン）を調べるために使用されます。このアッセイでは、活性化したTn5トランスポゾンを用いてヌクレオソームの局在を明らかにします。[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]

参照

参考文献

  1. ^ Sims RJ, Nishioka K, Reinberg D (2003年11月). 「ヒストンリジンメチル化：クロマチン機能のシグネチャー」. Trends in Genetics . 19 (11): 629–39 . doi : 10.1016/j.tig.2003.09.007 . PMID  14585615 .
  2. ^ a b c Wysocka J, Swigut T, Xiao H, Milne TA, Kwon SY, Landry J, et al. (2006年7月). 「NURFのPHDフィンガーがヒストンH3リジン4トリメチル化とクロマチンリモデリングを結びつける」Nature 442 ( 7098): 86– 90. Bibcode : 2006Natur.442...86W . doi : 10.1038/nature04815 . PMID 16728976 . S2CID 4389087 .  
  3. ^ Santos-Rosa H, Schneider R, Bernstein BE, Karabetsou N, Morillon A, Weise C, et al. (2003年11月). 「ヒストンH3 K4のメチル化はIsw1p ATPaseとクロマチンの結合を媒介する」 . Molecular Cell . 12 (5): 1325–32 . doi : 10.1016/s1097-2765(03)00438-6 . PMID 14636589 . 
  4. ^ a b c d Bernstein BE, Mikkelsen TS, Xie X, Kamal M, Huebert DJ, Cuff J, et al. (2006年4月). 「二価クロマチン構造が胚性幹細胞における重要な発生遺伝子を標識する」. Cell . 125 ( 2): 315–26 . CiteSeerX 10.1.1.328.9641 . doi : 10.1016/j.cell.2006.02.041 . PMID 16630819. S2CID 9993008 .   
  5. ^ Bernstein BE, Mikkelsen TS, Xie X, Kamal M, Huebert DJ, Cuff J, et al. (2006年4月). 「胚性幹細胞における重要な発生遺伝子を二価クロマチン構造が標識する」 . Cell . 125 (2): 315–26 . doi : 10.1016/j.cell.2006.02.041 . PMID 16630819 . 
  6. ^ Rice JC, Briggs SD, Ueberheide B, Barber CM, Shabanowitz J, Hunt DF, et al. (2003年12月). 「ヒストンメチルトランスフェラーゼは異なるメチル化度を誘導し、異なるクロマチンドメインを定義する」 . Molecular Cell . 12 (6): 1591–8 . doi : 10.1016/s1097-2765(03)00479-9 . PMID 14690610 . 
  7. ^ a b Wysocka J, Swigut T, Milne TA, Dou Y, Zhang X, Burlingame AL, et al. (2005年6月). 「WDR5はヒストンH3のK4メチル化に関連し、H3 K4メチル化と脊椎動物の発生に必須である」 . Cell . 121 (6): 859–72 . doi : 10.1016/j.cell.2005.03.036 . PMID 15960974 . 
  8. ^ Ruthenburg AJ, Wang W, Graybosch DM, Li H, Allis CD, Patel DJ, Verdine GL (2006年8月). 「MLL1複合体のWDR5モジュールによるヒストンH3の認識と提示」 . Nature Structural & Molecular Biology . 13 (8): 704–12 . doi : 10.1038/nsmb1119 . PMC 4698793. PMID 16829959 .  
  9. ^ Liang G, Lin JC, Wei V, Yoo C, Cheng JC, Nguyen CT, 他 (2004年5月). 「ヒトゲノムにおける転写開始部位へのヒストンH3アセチル化とH3-K4メチル化の明確な局在」 . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 101 (19): 7357–62 . Bibcode : 2004PNAS..101.7357L . doi : 10.1073 / pnas.0401866101 . PMC 409923. PMID 15123803 .  
  10. ^ Ruthenburg AJ, Li H, Patel DJ, Allis CD (2007年12月). 「連結された結合モジュールによるクロマチン修飾の多価的関与」 . Nature Reviews. Molecular Cell Biology . 8 (12): 983–94 . doi : 10.1038 /nrm2298 . PMC 4690530. PMID 18037899 .  
  11. ^ Kouzarides T (2007年2月). 「クロマチン修飾とその機能」 . Cell . 128 (4): 693– 705. doi : 10.1016/j.cell.2007.02.005 . PMID 17320507 . 
  12. ^ Tesar PJ, Chenoweth JG, Brook FA, Davies TJ, Evans EP, Mack DL, et al. (2007年7月). 「マウス上胚葉由来の新規細胞株はヒト胚性幹細胞と共通の特徴を持つ」. Nature . 448 ( 7150): 196–9 . Bibcode : 2007Natur.448..196T . doi : 10.1038/nature05972 . PMID 17597760. S2CID 4430584 .  
  13. ^ a b Vastenhouw NL, Schier AF (2012年6月). 「初期胚発生における二価ヒストン修飾」 . Current Opinion in Cell Biology . 24 (3): 374–86 . doi : 10.1016/j.ceb.2012.03.009 . PMC 3372573. PMID 22513113 .  
  14. ^ Wei S, Li C, Yin Z, Wen J, Meng H, Xue L, Wang J (2018). 「DNA修復と臨床実践におけるヒストンメチル化：過去5年間の新たな知見」 . Journal of Cancer . 9 (12): 2072– 2081. doi : 10.7150/jca.23427 . PMC 6010677. PMID 29937925 .  
  15. ^ Peña PV, Hom RA, Hung T, Lin H, Kuo AJ, Wong RP, et al. (2008年7月). 「ヒストンH3K4me3結合はING1腫瘍抑制因子のDNA修復およびアポトーシス活性に必要である」 . Journal of Molecular Biology . 380 ( 2): 303–12 . doi : 10.1016/j.jmb.2008.04.061 . PMC 2576750. PMID 18533182 .  
  16. ^ Gong F, Clouaire T, Aguirrebengoa M, Legube G, Miller KM (2017年7月). 「ヒストン脱メチル化酵素KDM5AはZMYND8-NuRDクロマチンリモデラーを制御してDNA修復を促進する」 . The Journal of Cell Biology . 216 (7): 1959– 1974. doi : 10.1083 / jcb.201611135 . PMC 5496618. PMID 28572115 .  
  17. ^ Jenuwein T, Allis CD (2001年8月). 「ヒストンコードの翻訳」. Science . 293 ( 5532): 1074–80 . CiteSeerX 10.1.1.453.900 . doi : 10.1126/science.1063127 . PMID 11498575. S2CID 1883924 .   
  18. ^ Birney E, Stamatoyannopoulos JA , Dutta A, Guigó R, Gingeras TR, Margulies EH, et al. (ENCODEプロジェクトコンソーシアム) (2007年6月). 「ENCODEパイロットプロジェクトによるヒトゲノム1%の機能要素の同定と解析」 . Nature . 447 (7146): 799– 816. Bibcode : 2007Natur.447..799B . doi : 10.1038/ nature05874 . PMC 2212820. PMID 17571346 .  
  19. ^ Filion GJ, van Bemmel JG, Braunschweig U, Talhout W, Kind J, Ward LD, et al. (2010年10月). 「系統的タンパク質位置マッピングにより、ショウジョウバエ細胞における5つの主要なクロマチンタイプが明らかになった」 . Cell . 143 ( 2): 212–24 . doi : 10.1016/j.cell.2010.09.009 . PMC 3119929. PMID 20888037 .  
  20. ^ Roy S, Ernst J, Kharchenko PV, Kheradpour P, Negre N, Eaton ML, et al. (modENCODE Con​​sortium) (2010年12月). 「ショウジョウバエmodENCODEによる機能要素と制御回路の同定」 . Science . 330 (6012): 1787–97 . Bibcode : 2010Sci...330.1787R . doi : 10.1126/science.11 ​​98374. PMC 3192495. PMID 21177974 .  
  21. ^ Kharchenko PV, Alekseyenko AA, Schwartz YB, Minoda A, Riddle NC, Ernst J, et al. (2011年3月). 「ショウジョウバエのクロマチンランドスケープの包括的解析」 . Nature . 471 (7339): 480–5 . Bibcode : 2011Natur.471..480K . doi : 10.1038/ nature09725 . PMC 3109908. PMID 21179089 .  
  22. ^ Kundaje A, Meuleman W, Ernst J, Bilenky M, Yen A, Heravi-Moussavi A, et al. (Roadmap Epigenomics Consortium) (2015年2月). 「111のヒトリファレンスエピゲノムの統合解析」 . Nature . 518 (7539): 317–30 . Bibcode : 2015Natur.518..317 . doi : 10.1038/nature14248 . PMC 4530010. PMID 25693563 .  
  23. ^ 「全ゲノムクロマチンIPシーケンシング（ChIP-Seq）」（PDF）イルミナ. 2019年10月23日閲覧。
  24. ^ "MAINE-Seq/Mnase-Seq" . illumina . 2019年10月23日閲覧。
  25. ^ Buenrostro JD, Wu B, Chang HY, Greenleaf WJ (2015年1月). 「ATAC-seq: ゲノムワイドクロマチンアクセシビリティ解析法」 . Current Protocols in Molecular Biology . 109 : 21.29.1–21.29.9. doi : 10.1002/0471142727.mb2129s109 . ISBN 978-0-471-14272-0. PMC  4374986 . PMID  25559105 .
  26. ^ Schep AN, Buenrostro JD, Denny SK, Schwartz K, Sherlock G, Greenleaf WJ (2015年11月). 「構造化ヌクレオソームフィンガープリントは、調節領域内のクロマチン構造の高解像度マッピングを可能にする」 . Genome Research . 25 (11): 1757–70 . Bibcode : 2015GenRe..25.1757S . doi : 10.1101/gr.192294.115 . PMC 4617971. PMID 26314830 .  
  27. ^ Song L, Crawford GE (2010年2月). 「DNase-seq：哺乳類細胞からゲノム全体にわたる活性遺伝子調節エレメントをマッピングするための高解像度技術」. Cold Spring Harbor Protocols . 2010 (2) pdb.prot5384. doi : 10.1101/pdb.prot5384 . PMC 3627383. PMID 20150147 .  
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