HIF1A

HIF1A
利用可能な構造 PDB オーソログ検索: PDBe RCSB PDB IDコードのリスト 1H2K、1H2L、1H2M、1L3E、1L8C、1LM8、1LQB、2ILM、3HQR、3HQU、4AJY、4H6J​​
識別子
エイリアス	HIF1A、HIF-1-α、HIF-1A、HIF-1α、HIF1、HIF1-ALPHA、MOP1、PASD8、bHLHe78、低酸素誘導因子1αサブユニット、低酸素誘導因子1サブユニットα、HIF-1α
外部ID	オミム: 603348 ; MGI : 106918 ;ホモロジーン: 1171 ;ジーンカード：HIF1A ; OMA : HIF1A - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） キリスト 14番染色体（ヒト）[ 1 ] バンド 14q23.2 始める 61,695,513 bp [ 1 ] 終わり 61,748,259 bp [ 1 ]
遺伝子の位置（マウス） キリスト 12番染色体（マウス）[ 2 ] バンド 12 C3|12 31.99 cM 始める 73,948,149 bp [ 2 ] 終わり 73,994,304 bp [ 2 ]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） 上位の表現 膵管細胞 精巣上体 精巣上体頭 脛骨 軟骨組織 歯肉上皮 臓側胸膜 精巣上体尾部 精嚢 鼻咽頭上皮 上位の表現 松果体 網膜 血管条 積雲細胞 水晶体上皮 虹彩 生殖腺隆起 頭蓋冠 腹壁 前庭感覚上皮 より多くの参照表現データ バイオGPS より多くの参照表現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 タンパク質二量体化活性 DNA結合転写因子活性 DNA結合転写活性化因子活性、RNAポリメラーゼII特異的 ヒストン脱アセチル化酵素結合 転写因子結合 酵素結合 タンパク質結合 ヒストンアセチルトランスフェラーゼ結合 タンパク質キナーゼ結合 Hsp90タンパク質結合 配列特異的DNA結合 DNA結合 転写因子活性、RNAポリメラーゼII遠位エンハンサー配列特異的結合 ユビキチンタンパク質リガーゼ結合 タンパク質ヘテロ二量体形成活性 Eボックスバインディング p53結合 タンパク質ドメイン特異的結合 DNA結合転写因子活性、RNAポリメラーゼII特異的 RNAポリメラーゼII転写調節領域配列特異的DNA結合 細胞成分 細胞質 細胞質 核 核の粒子 運動繊毛 転写調節因子複合体 RNAポリメラーゼII転写調節因子複合体 軸索細胞質 核質 核体 タンパク質含有複合体 生物学的プロセス ニューロンのアポトーシス過程の負の調節 B-1 B細胞の恒常性 トランスフォーミング成長因子β2産生の調節 筋細胞の細胞恒常性 流出路の形態形成 骨化の負の調節 ハートループ TORシグナル伝達の負の制御 血管の発達 ヘモグロビン生合成プロセス 血管新生 ケモカインを介したシグナル伝達経路の正の制御 グルコース刺激に対する細胞応答に関与するインスリン分泌の正の調節 ホルモン生合成プロセスの正の調節 間葉系細胞のアポトーシス過程の負の調節 好気呼吸の調節 神経芽細胞の増殖の正の調節 ドーパミンニューロンの分化 乳酸代謝プロセス 転写の制御、DNAテンプレート 血管の形態形成 赤血球分化の正の調節 グルコース恒常性 血管内皮増殖因子産生 胸腺細胞のアポトーシス過程の調節 上皮細胞の移動の正の調節 胸腺細胞のアポトーシス過程の負の調節 転写、DNAテンプレート 転写の正の制御、DNAテンプレート ミトコンドリアの軸索輸送 マクロオートファジーの正の制御 軟骨の発達 一酸化窒素合成酵素活性の正の調節 低酸素状態に対するRNAポリメラーゼIIプロモーターからの転写の制御 授乳 酸化ストレス誘導性ニューロン内因性アポトーシスシグナル伝達経路の負の制御 RNAポリメラーゼIIによるpri-miRNA転写の正の制御 消化管の形態形成 細胞分化 神経襞の隆起形成 オートファジーの正の制御 カメラ型眼における網膜血管の発達 コラーゲン代謝プロセス 胎児胎盤の発達 アポトーシス過程の負の調節 血管新生の正の調節 解糖系の調節 上皮間葉転換 大脳皮質の発達 遺伝子発現の調節 ケモカイン産生の正の調節 腸管上皮細胞の成熟 触媒活性の調節 ミトコンドリアのオートファジーの正の制御 心室形態形成 筋肉活動への反応 乳腺胞の発達に関与する上皮細胞の分化 視覚的な学習 血管内皮増殖因子受容体シグナル伝達経路の正の調節 骨の石灰化の負の調節 成長の負の規制 低酸素症への反応 内皮細胞増殖の正の調節 酸化ストレスに応答したRNAポリメラーゼIIプロモーターからの転写の制御 虹彩の形態形成 RNAポリメラーゼIIによるmRNA転写 低酸素誘導因子1αシグナル伝達経路 血管の発達 細胞集団の増殖の調節 神経堤細胞の移動 胎児造血 炎症反応による創傷治癒に関与する結合組織の置換 低酸素状態に対するRNAポリメラーゼIIプロモーターからの転写の正の制御 活性酸素種の代謝プロセスの負の調節 血管内皮増殖因子産生の正の調節 エラスチン代謝プロセス 解糖系の正の調節 酸素恒常性 シグナル伝達 RNAポリメラーゼIIによる転写の正の制御 細胞の鉄イオン恒常性 カメラ型眼の形態形成 低酸素に対する細胞反応 インターロイキン-1に対する細胞応答 RNAポリメラーゼIIによる転写 タンパク質の脱ユビキチン化 翻訳後タンパク質修飾 鉄イオンへの反応 遺伝子発現の負の調節 血管内皮細胞遊走の正の調節 遺伝子発現の正の調節 サイトカインを介したシグナル伝達経路 RNAポリメラーゼIIによる転写の調節 タンパク質のユビキチン化 出典：Amigo / QuickGO
オーソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 3091 15251 アンサンブル ENSG00000100644 ENSMUSG00000021109 ユニプロット Q16665 Q61221 RefSeq (mRNA) NM_181054 NM_001243084 NM_001530 NM_010431 NM_001313919 NM_001313920 RefSeq（タンパク質） NP_001230013 NP_001521 NP_851397 NP_001521.1 NP_001300848 NP_001300849 NP_034561 場所（UCSC） 14章: 61.7 – 61.75 Mb 12章: 73.95 – 73.99 MB PubMed検索 [ 3 ] [ 4 ]
ウィキデータ
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低酸素誘導因子1-α（HIF-1-αとも呼ばれる）は、 HIF1A遺伝子によってコードされるヘテロ二量体転写因子低酸素誘導因子1（HIF-1 ）のサブユニットである。^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} 2019年のノーベル生理学・医学賞はHIFの発見に対して授与された。

HIF1Aは基本的なヘリックス-ループ-ヘリックスPASドメイン含有タンパク質であり、低酸素状態に対する細胞および発生応答のマスター転写制御因子であると考えられている。^{[ 8 ] [ 9 ]}低酸素状態または遺伝子変異によるHIF1Aの制御不全および過剰発現は、血管新生、エネルギー代謝、細胞生存、腫瘍浸潤の領域において、特に癌生物学およびその他の多くの病態生理学に深く関与している。[ ^{7 ] [ 10 ]低}酸素環境でのHIF1Aの存在は、妊娠初期の正常な胎盤発達を促進するために必要である。 ^{[ 11 ]}異なるアイソフォームをコードする 2つの他の代替転写産物が同定されている。^{[ 7 ]}

構造

HIF1は、HIF1A（αサブユニット、本タンパク質）とアリール炭化水素受容体核移行因子（Arnt ）、βサブユニットから構成されるヘテロ二量体の基本的なヘリックス-ループ-ヘリックス構造^{[ 12 ]}です。HIF1Aは、 C末端付近に基本的なヘリックス-ループ-ヘリックスドメインを持ち、その後に2つの異なるPAS（PER-ARNT-SIM）ドメインとPAC（PAS関連C末端）ドメインが続きます。^{[ 8 ] [ 6 ]} HIF1Aポリペプチドには、核局在シグナルモチーフ、2つの転写活性化ドメインCTADとNTAD、およびCTADとNTADの転写活性を抑制できる介在阻害ドメイン（ID）も含まれています。^{[ 13 ]}選択的スプライシングによって形成されるHIF1Aアイソフォームは合計3つありますが、アイソフォーム1が標準構造として選択されており、構造と機能の面で最も広範に研究されているアイソフォームです。^{[ 14 ] [ 15 ]}

遺伝子と発現

ヒトHIF1A遺伝子は、転写因子低酸素誘導因子（HIF1）のαサブユニットHIF1Aをコードしている。^{[ 16 ]}そのタンパク質発現レベルは、ウェスタンブロットや免疫染色などのさまざまな生物学的検出方法を介してHIF-1αに対する抗体によって測定することができる。^{[ 17 ]} HIF1Aの発現レベルは、そのGCリッチプロモーターの活性化に依存する。^{[ 18 ]}ほとんどの細胞では、HIF1A遺伝子は常酸素条件下で低レベルで構成的に発現しているが、低酸素状態では、HIF1A転写が大幅に上方制御されることが多い。^{[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]}通常、酸素非依存経路はタンパク質発現を制御し、酸素依存経路は分解を制御する。^{[ 10 ]}低酸素状態とは無関係に、HIF1Aの発現は酸化還元感受性メカニズムによって亢進する可能性がある。^{[ 24 ]}

関数

2019年ノーベル生理学・医学賞：Hif-αによる細胞酸素感知と適応

転写因子HIF-1は、哺乳類の全身酸素レベルに対する細胞応答において重要な役割を果たしている。^{[ 25 ] [ 26 ]} HIF1A活性は、多くの翻訳後修飾（ヒドロキシル化、アセチル化、リン酸化）によって制御されている。^{[ 27 ]} HIF-1は、血管新生や赤血球生成などの生物学的プロセスに関与するVEGFやエリスロポエチンなど60以上の遺伝子の転写を誘導することが知られており、低酸素領域への酸素供給の促進と増加を助ける。^{[ 10 ] [ 28 ] [ 27 ]} HIF-1はまた、細胞増殖と生存、グルコースと鉄の代謝に関与する遺伝子の転写も誘導する。^{[ 27 ]} HIF-1はその動的な生物学的役割に応じて、構造変化を起こすことで全身の酸素レベルに反応し、低酸素応答性遺伝子のプロモーターのHRE領域と結合して転写を誘導する。^{[ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]}

HIF1Aの安定性、細胞内局在、転写活性は、特に酸素レベルの影響を受ける。αサブユニットはβサブユニットとヘテロ二量体を形成する。常酸素条件下では、VHLを介したユビキチンプロテアーゼ経路によりHIF1Aは急速に分解されるが、低酸素条件下ではHIF1Aタンパク質の分解が阻害され、HIF1Aレベルが蓄積してHIF1Bと会合し、標的遺伝子に対する転写機能を発揮する^{[ 34 ] [ 35 ]。}プロリルヒドロキシラーゼ（PHD）とHIFプロリルヒドロキシラーゼ（HPH）という酵素は、HIF1Aプロリン残基（ODDドメイン内のP402とP564）の特定の翻訳後修飾に関与しており、これによりVHLとHIF1Aの会合が可能になる。^{[ 33 ]}酸素センサージオキシゲナーゼPHDの酵素活性は、 HIF1Aのプロリン残基に転移するための主な基質の1つとして酸素を必要とするため、酸素レベルに依存しています。^{[ 30 ] [ 36 ]} HIF1Aのヒドロキシル化されたプロリン残基は、その後、ユビキチンリガーゼ酵素の一部であるフォンヒッペル・リンドウ腫瘍抑制タンパク質（VHL）の疎水性コアに認識され埋め込まれます。^{[ 37 ] [ 38 ]}ヒドロキシル化されたHIF1AがVHLタンパク質に埋め込まれると、VHLはそれをプロテアソームに輸送し、HIF1Aを消化して破壊します。これにより、HIF1Aが細胞核に入り、さまざまな制御経路の転写を行うことができなくなります。これらの経路の多くは、妊娠初期の適切な胎盤の発達に必要です。常酸素条件下では、HIF1Aは水酸化されて破壊され、胎盤組織の壊死、組織崩壊、および過剰増殖につながる。^{[ 39 ] [ 40 ]} HIF1Aプロリン残基の水酸化は、低酸素状態で共活性化因子と会合する能力も制御する。^{[ 41 ] [ 42 ]} HIF1A遺伝子の機能は、独立した検証に基づくsiRNAノックダウンによって効果的に調べることができる。^{[ 43 ]}

修復、再生、若返り

通常、損傷後、HIF1Aはプロリン水酸化酵素（PHD）によって分解されます。2015年6月、科学者らは、PHD阻害剤によるHIF1Aの継続的な上方制御により、修復反応を示す哺乳類の失われた組織または損傷した組織が再生すること、また、HIF1Aの継続的な下方制御により、以前に組織の損失に対して再生反応を示した哺乳類において瘢痕形成反応を伴った治癒が起こることを発見しました。HIF1Aを制御する行為は、哺乳類の再生の重要なプロセスをオンまたはオフにすることができます。^{[ 44 ] [ 45 ]} HIF1Aが関与するそのような再生プロセスの1つは、末梢神経の再生です。軸索損傷後、HIF1AはVEGFAを活性化して再生と機能回復を促進します。^{[ 46 ] [ 47 ]} HIF1Aは皮膚の治癒も制御します。^{[ 48 ]}スタンフォード大学医学部の研究者らは、HIF1Aの活性化が糖尿病マウスや高齢マウスの慢性創傷の予防と治療に効果があることを実証した。マウスの創傷の治癒が早まっただけでなく、新しい皮膚の質も元のものよりさらに良好だった。^{[ 49 ] [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ]}さらに、老化した皮膚細胞に対するHIF-1A調節の再生効果が報告され^{[ 53 ] [ 54 ]} 患者の老化した顔の皮膚に対する若返り効果が実証された。^{[ 55 ]} HIF調節は脱毛に対する有益な効果にも関連付けられている。^{[ 56 ]} 2016年に医師のドミニク・ダッシャーと薬理学者のドミニク・トールによってウィーンで設立されたバイオテクノロジー企業Tomorrowlabs GmbHはこのメカニズムを利用している。^{[ 57 ]}特許出願中のHSF（HIF強化因子）有効成分に基づいて、皮膚と髪の再生を促進するとされる製品が開発されました。^{[ 58 ] [ 59 ] [ 60 ] [ 61 ]}

規制

HIF1Aの量（およびそれに続く活性）はNF-κB依存的に転写的に制御されている。^{[ 62 ] [ 63 ]}さらに、プロリルヒドロキシラーゼ（PHD）の協調的な活性は、翻訳後段階でHIF1Aタンパク質の適切なバランスを維持している。^{[ 64 ]}

PHDはHIF1Aを水酸化するために他の分子の中でも鉄に依存しているため、デスフェリオキサミン（DFO）などの鉄キレート剤はHIF1Aの安定化に効果があることが証明されています。^{[ 65 ]} HBO（高圧酸素療法）や塩化コバルトなどのHIF1A模倣剤も効果的に利用されています。^{[ 65 ]}

HIF1Aを増加させる因子^{[ 66 ]}

• 劣化調節因子:
  • 酸素依存性:
    • EPF UCP（pHVLを分解）
    • VDU2（HIF1Aを脱ユビキチン化する）
    • SUMO化（ RSUME経由）
    • 脱SUMO化（ SENP1経由）
  • 酸素非依存型:
    • カルシニューリンA （ RACK1を介したCa2+依存性）
• 翻訳の調節因子:
  • RNA結合タンパク質、PTB、およびHuR
  • PtdIns3KとMAPK経路
  • IRESを介した翻訳
  • カルシウムシグナル伝達
  • miRNA

HIF1Aを減少させる因子^{[ 66 ]}

• 劣化調節因子:
  • 酸素依存性:
    • PHD、VHL、OS-9、SSAT2
    • SUMO化
  • 酸素非依存型
    • RACK1とSSAT1
    • GSK3β
    • フォックスオー4
• 翻訳の調節因子:
  • カルシウムシグナル伝達
  • miRNA

がんにおける役割

HIF1Aは多くのヒト癌で過剰発現している。^{[ 67 ] [ 68 ]} HIF1Aの過剰発現は、血管新生を開始し、細胞代謝を調節して低酸素状態を克服する役割を通じて、腫瘍の増殖と転移を促進することに深く関与している。^{[ 69 ]}低酸素状態は正常細胞と腫瘍細胞の両方でアポトーシスを促進する。^{[ 70 ]}しかし、特に腫瘍微小環境における低酸素状態は、遺伝子変異の蓄積とともに、HIF1Aの過剰発現に寄与することが多い。^{[ 10 ]}

研究された固形腫瘍のほとんどで、HIF1Aの顕著な発現が認められており、これには胃がん、結腸がん、乳がん、膵臓がん、腎臓がん、前立腺がん、卵巣がん、脳がん、膀胱がんが含まれます。[ 71 ] [ 68 ] [ 67 ]臨床的には、子宮頸^{がん、非小細胞肺がん、乳がん（}左室陽性および陰性）、乏突起膠腫、口腔咽頭がん、卵巣がん、子宮内膜がん、食道がん、頭頸部がん、胃がんなど、多くのがんにおけるHIF1Aレベルの上昇は、腫瘍の積極的な進行と関連付けられており、放射線治療や化学療法への抵抗性、および死亡率の上昇の予測マーカーおよび予後マーカーとして関連付けられています。^{[ 10 ] [ 72 ] [ 73 ] [ 74 ] [ 75 ] [ 71 ] [ 76 ]} HIF1Aの発現も乳がんの進行を制御している可能性がある。HIF1Aレベルの上昇は早期癌発症で検出される場合があり、乳がん発症の浸潤前段階である早期乳管癌in situで確認されており、腫瘍病変の微小血管密度の増加とも関連している。^{[ 77 ]}さらに、検査された患者のサブセットでは、組織学的に低悪性度、リンパ節陰性の乳がんと判定されたにもかかわらず、有意なHIF1A発現の検出は、治療に対する反応不良を独立して予測することができた。^{[ 69 ]}同様の知見は脳腫瘍や卵巣癌の研究でも報告されており、VEGFなどの血管新生促進因子との相互作用を介して血管新生を開始するHIF1Aの調節的役割を示唆している。^{[ 75 ] [ 78 ]}多形性膠芽腫 の研究では、HIF1Aの発現パターンとVEGFの発現パターンの間に顕著な類似性が示されている。遺伝子転写レベル。^{[ 79 ] [ 80 ]}さらに、高VEGF発現パターンを示す高悪性度神経膠芽腫多形腫瘍は、HIF1A過剰発現を伴う乳癌に類似しており、腫瘍新生血管の顕著な兆候を示す。^{[ 81 ]}このことはさらに、低酸素誘導性VEGF発現経路を介して、腫瘍の進行を促進するHIF1Aの制御的役割を示唆している。^{[ 80 ] [ 71 ]}

腫瘍におけるHIF1Aの過剰発現は、低酸素非依存性経路でも起こり得る。血管芽腫では、血管新生が豊富な腫瘍から採取したほとんどの細胞でHIF1Aの発現が認められる。^{[ 82 ]}腎癌と血管芽腫の両方でフォン・ヒッペル・リンドウ遺伝子は不活性化されているが、HIF1Aは依然として高レベルで発現している。^{[ 78 ] [ 82 ] [ 67 ]} HIF1Aレベルの上昇に反応したVEGFの過剰発現に加えて、PI3K / AKT経路も腫瘍の増殖に関与している。前立腺癌では、一般的に発生するPTEN変異が、腫瘍の悪性度上昇、血管密度の増加、血管新生と関連している。^{[ 83 ]}

低酸素状態において、腫瘍抑制因子p53の過剰発現は、HIF1A依存性経路を介してアポトーシスを誘導する可能性がある。さらに、p53非依存性経路もBcl-2経路を介してアポトーシスを誘導する可能性がある。^{[ 70 ]}しかし、HIF1Aの過剰発現は癌および個人特異的であり、付随する遺伝子変異や、存在するアポトーシス促進因子および抗アポトーシス因子のレベルに依存する。上皮性卵巣癌に関するある研究では、HIF1Aと非機能性腫瘍抑制因子p53 が、腫瘍細胞のアポトーシスの低レベルおよび予後不良と相関していることが示されている。^{[ 75 ]} さらに、HIF1の過剰発現が認められ、BCL2の発現が認められない早期食道癌患者も光線力学療法に失敗した。^{[ 84 ]}

低酸素関連腫瘍細胞を標的とした治療薬の開発研究は長年にわたり続けられてきたが、HIF1A経路を標的として腫瘍の進行と血管新生を減少させる選択性と有効性を示した画期的な成果はまだない。^{[ 85 ]}将来的に成功する治療法は、特定の癌や個人に非常に特異的になる可能性があり、多くの癌の種類やサブタイプの遺伝的異質性のために広く適用できる可能性は低いと思われる。

脳卒中における役割

HIF-1α（低酸素誘導因子-1アルファ）は、低酸素に対する細胞応答の重要な調節因子であり、脳卒中における適応生存と病理学的損傷の両方において二重の役割を果たしている。虚血性脳卒中が発生すると、脳血流の減少によって低酸素環境が生じ、HIF-1αは通常のプロテアソーム分解を阻害することで安定化する。^{[ 86 ]}この安定化により、HIF-1αはHIF-1βと二量体を形成し、活性HIF-1転写複合体を形成する。この複合体はDNA中の低酸素応答配列（HRE）に結合し、幅広い遺伝子群を制御する。結果として生じる遺伝子発現プログラムは、虚血性障害の重症度と持続期間に応じて、保護的経路と有害経路の両方を開始する。^{[ 87 ]}

HIF-1αは適応的な役割において、低酸素条件下での細胞生存を支える遺伝子を上方制御します。グルコーストランスポーター（GLUT1など）と主要な解糖酵素（PDK1など）の発現を増加させることで解糖を促進し、それによって嫌気性ATP産生を促進して神経代謝を維持します。さらに、HIF-1αは血管内皮増殖因子（ VEGF ）の発現を誘導します。VEGFは血管新生と虚血周辺領域の血行再建に不可欠です。この因子はまた、エリスロポエチン（EPO）産生を刺激することで赤血球生成を促進し、それによって酸素運搬を改善し、直接的な神経保護作用と抗アポトーシス作用を発揮します。さらに、虚血プレコンディショニングで見られるように、一過性のHIF-1α活性化は、虚血耐性機構の発達を通じて、細胞がその後の虚血エピソードによりよく耐えられるように準備することができます。^{[ 88 ] [ 89 ] [ 90 ]}

逆に、HIF-1αは脳卒中後の脳損傷を悪化させる不適応プロセスを媒介することもあります。VEGF誘導性血管新生は血流回復に有益ですが、過剰なVEGFは血管透過性を高め、血液脳関門（BBB）の破壊、脳浮腫、炎症細胞の浸潤につながる可能性があります。^{[ 91 ]} HIF-1αはさらに、TNF-αやIL-1βなどの炎症性サイトカインの発現を亢進させることで炎症カスケードに寄与し、神経炎症と二次的損傷を激化させます。さらに、HIF-1αの長期活性化は、BNIP3やNIXなどのアポトーシス促進遺伝子の発現を亢進させ、ミトコンドリア機能不全と細胞死を引き起こします。^{[ 92 ]}低酸素状態における解糖系代謝への依存は乳酸の蓄積にもつながり、それがpHを低下させて酸毒性を誘発し、それによって神経損傷を悪化させます。^{[ 93 ]}

HIF-1α活性の時間的および状況的ダイナミクスは、脳卒中におけるその全体的な影響を決定する上で極めて重要です。急性期において、HIF-1α活性化は主に解糖系や血管新生の促進といったメカニズムを通じて細胞生存を支えます。しかし、活性化が亜急性期または慢性期まで持続すると、炎症促進経路およびアポトーシス促進経路への移行がBBBの破壊と神経細胞死を促進し、転帰を悪化させる可能性があります。さらに、HIF-1αの作用バランスは低酸素症の程度によって影響を受けます。軽度の低酸素症は適応反応を促進する傾向がありますが、重度または長期の低酸素症は有害な転帰へとバランスをシフトさせます。^{[ 94 ] [ 95 ]}

HIF-1αのこれらの複雑な役割は、脳卒中管理において重要な治療的意義を有する。HIF-1α活性を標的として調節することで、その有害な影響を最小限に抑えながら、その保護効果を最大化できる可能性がある。例えば、塩化コバルトやプロリルヒドロキシラーゼドメイン（PHD）阻害剤などのHIF-1αを安定化させる薬剤は、プレコンディショニング期または亜急性期に使用して回復を促進する可能性がある。^{[ 96 ]}逆に、急性期においては、HIF-1α活性を阻害することを目的とした戦略（siRNAや低分子阻害剤などのアプローチを用いる）が、浮腫、炎症、アポトーシスの軽減に役立つ可能性がある。最終的に、HIF-1αの正確な時空間的調節を達成することは、脳卒中患者の転帰を改善するための標的治療法の開発における有望な戦略となる。

相互作用

HIF1A は以下と相互作用することが示されています。

• アーントル、^{[ 97 ]}
• ARNT、^{[ 6 ] [ 98 ]}
• クレブ、^{[ 99 ] [ 100 ] [ 101 ]}
• EP300 , ^{[ 41 ] [ 102 ]}
• HIF1AN、^{[ 103 ]}
• Mdm2、^{[ 104 ] [ 105 ]}
• NR4A , ^{[ 106 ]}
• P53、^{[ 104 ] [ 105 ] [ 107 ] [ 108 ]}
• PSMA7、^{[ 109 ]}
• STAT3 , ^{[ 110 ]}
• UBC、^{[ 101 ] [ 106 ] [ 111 ]}
• VH ^{[ 101 ] [ 103 ] [ 106 ] [ 110 ] [ 111 ] [ 112 ] [ 113 ] [ 114 ] [ 38 ] [ 115 ]} と
• VHL ^{[ 116 ]}​
• GR (NR3C1 ) ^{[ 117 ] [ 118 ]}

参照

• 低酸素誘導因子

参考文献

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外部リンク

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• PDBe-KBのUniProt : Q61221 (マウス低酸素症誘導因子 1-アルファ)のPDBで利用可能なすべての構造情報の概要。
• DNA 上で ARNT と複合した HIF-1alpha の科学アニメーション: https://www.youtube.com/watch?v=azIEzLXXyHM