DNA-3-メチルアデニングリコシラーゼ
燃費
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスMPG、AAG、ADPG、APNG、CRA36.1、MDG、Mid1、PIG11、PIG16、anpg、N-メチルプリンDNAグリコシラーゼ
外部IDOMIM : 156565 ; MGI : 97073 ; HomoloGene : 1824 ; GeneCards : MPG ; OMA : MPG - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

4350

268395

アンサンブル

ENSG00000103152

ENSMUSG00000020287

ユニプロット

P29372

Q04841

RefSeq (mRNA)

NM_002434 NM_001015052 NM_001015054

NM_010822

RefSeq（タンパク質）

NP_001015052 NP_001015054 NP_002425

NP_034952

場所（UCSC）16番染色体: 0.08 – 0.09 Mb11章: 32.18 – 32.18 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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DNA-3-メチルアデニングリコシラーゼは、 3-アルキルアデニンDNAグリコシラーゼ（AAG）またはN-メチルプリンDNAグリコシラーゼ（MPG）としても知られ、ヒトではMPG遺伝子によってコードされている酵素です。[ 5 ] [ 6 ]

アルキルアデニンDNAグリコシラーゼは、 DNAグリコシラーゼの一種です。この単機能性グリコシラーゼのサブファミリーは、アルキル化プリンや脱アミノ化プリンを含む様々な塩基損傷を認識し、塩基除去修復経路を介してそれらの修復を開始します。[ 7 ]現在までに、ヒトAAG（hAAG）は、ヒト細胞においてアルキル化損傷を受けたプリン塩基を除去することが確認されている唯一のグリコシラーゼです。[ 8 ]

関数

DNA塩基は、自発的なアルキル化や酸化的脱アミノ化など、多くの異常を受けます。典型的なヒト細胞では、1日に10 4 個の変異が発生すると推定されています。DNAの長さ（10 10ヌクレオチド）を考えると、これは取るに足らない数に思えますが、これらの変異はDNAの構造とコードポテンシャルに変化をもたらし、複製と転写のプロセスに影響を与えます。

3-メチルアデニンDNAグリコシラーゼは、化学反応性のために避けられない修飾を受け、さまざまな生物学的結果をもたらす幅広い基質塩基の塩基除去修復（BER）を開始することができます。DNA修復機構は、さまざまな生物の細胞のゲノムの完全性を維持する上で重要な役割を果たしており、特に3-メチルアデニンDNAグリコシラーゼは、細菌、酵母、植物、げっ歯類、およびヒトに見られます。そのため、この酵素には、3-MeA以外の損傷したDNA塩基に作用するヒトアルキルアデニンDNAグリコシラーゼ（hAAG）などのさまざまなサブファミリーがあります。[ 9 ]

DNA-3-メチルアデニングリコシラーゼの異なるサブファミリーと、損傷を受けたDNA塩基の種類との間の生化学的活性の有無（+）または不在（-）を示す表
タグ アルカ マグ マグ1 ADPG アーグ AGG アマグ
3-MeA + + + + + + + +
3メガグラム + + + + + +
7メガガロン - + + + + + + +
O2-MeG - +
O2-メック - +
7-CEG + +
7-HEG + +
7-エトキシG +
エア - + + + + + +
例えば +
8-オキソG + +
Hx - + + + + + +
あ + +
G - + + + +
T +
C +

アルキル化修復活性

細胞内では、[ 10 ] AAGはN-グリコシド結合の加水分解を触媒してアルキル化によって損傷したプリン塩基を遊離させることで、修復の認識と開始を担う酵素です。 [ 11 ] 具体的には、hAAGは3-メチルアデニン、7-メチルアデニン、7-メチルグアニン、1N-エテノアデニン、ヒポキサンチンを効率的に識別して除去することができます。[ 12 ]

脱アミノ化塩基活性

MPGは、ヒポキサンチン、キサンチン、オキサニンの3つのプリン脱アミノ化塩基すべてに作用します。[ 13 ]

オキサニン（Oxa）は、N1窒素が酸素に置換された脱アミノ化塩基損傷である。プリン塩基に対してのみ作用するアルキル化修復活性とは対照的に、hAAGは、Cyt/Oxa、Thy/Oxa、Ade/Oxa、Gua/Oxaの4つのOxa含有二本鎖塩基対すべてからOxaを切除することができる[ 14 ]。いずれの塩基にも特に優先性は見られない。さらに、hAAGは一本鎖のOxa含有DNAからもOxaを除去できる。これは、hAAGのODG活性が相補鎖を必要としないためである。

構造

アルキルアデニンDNAグリコシラーゼは、 298個のアミノ酸からなる単量体タンパク質で、式量33kDaです。標準的な一次構造は以下の配列で構成されています。しかし、他の機能的アイソフォームも見つかっています。

ヒトアルキルアデニンDNAグリコシラーゼ配列またはアイソフォーム1
1F6Oに基づくPDBレンダリング
ピモールで生成されたヒトアルキルアデニンDNAグリコシラーゼの構造

アイソフォーム2

このアイソフォームの配列は、標準配列と次のように異なります。

アミノ酸 1 ～ 12: MVTPALQMKKPK → MPARSGA

アミノ酸195-196: QL →HV

アイソフォーム3

このアイソフォームの配列は、アイソフォーム 2 と同様に標準配列と異なります。

アミノ酸 1 ～ 12: MVTPALQMKKPK → MPARSGA

アイソフォーム4

このアイソフォームの配列にはアミノ酸 1 ～ 17 が欠けています。

このタンパク質は、7つのαヘリックスと8つのβストランドからなる混合α/β構造の単一ドメインに折り畳まれる。タンパク質の核は、結合したDNAの副溝に挿入される突出したβヘアピン（β3β4）を有する湾曲した反平行βシートで構成される。一連のαヘリックスと連結ループがDNA結合界面の残りの部分を形成する。[ 15 ]他の塩基除去修復タンパク質に関連するヘリックス-ヘアピン-ヘリックスモチーフを欠き、実際、タンパク質データバンクの他のモデルとは類似していない。[ 15 ]

機構

基質認識

アルキルアデニン DNA グリコシラーゼはBERに従う酵素ファミリーの一部であり、BER ステップに従って特定の基質に作用します。

損傷塩基の認識プロセスは、最初の非特異的結合とそれに続くDNAに沿った拡散を伴う。AAG-DNA複合体が形成されると、この複合体の寿命が長いため冗長な探索プロセスが発生する。一方、hAAGは1回の結合でDNA分子内の多くの隣接部位を探索する。これにより、DNA構造を最小限に乱す損傷を認識し、除去する十分な機会が提供される。[ 16 ]

hAAGはその幅広い特異性のため、選択性フィルターの組み合わせによって基質選択を行う。[ 17 ]

  • 最初の選択フィルターは、損傷を呈する使用できない塩基対のヌクレオチド反転ステップで発生します。
  • 2つ目の選択フィルターは、hAAGの活性部位に小さなピリミジンが収まる場合でも、プリン塩基のみが除去されることを保証する触媒機構によって構成されます。活性部位ポケットは、構造的に多様な修飾プリン塩基を収容するように設計されているため、小さなピリミジン塩基を結合から立体的に排除することは困難です。しかし、結合したピリミジンとプリン基質の形状と化学的性質が異なるため、酸触媒はピリミジンとのみ反応し、hAAGとの結合を防ぎます。[ 10 ]
  • 3 番目の選択性フィルターは、グアニンおよびアデニンの環外アミノ基を欠くプリン病変の優先的な認識を可能にする不利な立体衝突で構成されています。
    hAAG-DNA接触の模式図

ヌクレオチドの反転と固定

その構造は、結合したDNAの副溝に挿入する突出したβヘアピン（β3β4）を有する反平行βシートから構成されています。この基はヒト細胞に特有であり、塩基除去の対象となるヌクレオチドを反転させることで置換します。ヌクレオチドは活性部位が存在する酵素結合ポケットに固定され、アミノ酸Arg182、Glu125、Ser262によって固定されます。また、構造を安定化させるために、隣接するヌクレオチドにも他の結合が形成されます。

反転した無塩基ヌクレオチドによって残された DNA の二重らせんの溝は、アミノ酸 Tyr162 の側鎖で満たされ、周囲の塩基と特別な接触をしません。

ヒトアルキルアデニンDNAグリコシラーゼによるN-グリコシド結合の切断

ヌクレオチド放出

近くのアミノ酸によって活性化された水分子が N グリコシド結合を攻撃し、背面置換機構によってアルキル化塩基を放出します。

位置

ヒトアルキルアデニンDNAグリコシラーゼは、ヒト細胞のミトコンドリア、核、細胞質に局在する。[ 18 ]機能的に同等の酵素が他の種でも発見されているが、構造が大きく異なるものがあり、例えば大腸菌のDNA-3-メチルアデニングリコシラーゼなどが挙げられる。 [ 15 ]

臨床的意義

ヒトアルキルアデニンDNAグリコシラーゼのメカニズムによると、DNA修復経路の欠陥はがん発症の素因となる。HAAGはBERの段階を辿るため、BER遺伝子の誤った役割ががんの発症に寄与する可能性がある。具体的には、hAAGの活性低下は、BRCA1およびBRCA2変異保有者におけるがん発症リスクと関連している可能性がある。[ 19 ]

エージング

前述のように、DNA-3-メチルアデニングリコシラーゼ（3-アルキルアデニンDNAグリコシラーゼまたはAAGとも呼ばれる）は、アルキル化によって損傷を受けた様々なプリン塩基を識別し、除去することができます。このようなプリン塩基の損傷はDNA内で自然発生的に発生します。AAGとO6MeG損傷を特異的に修復する別の酵素（O-6-メチルグアニンDNAメチルトランスフェラーゼ）の両方を欠損した二重変異マウスは、野生型マウスよりも寿命が短く、老化が速かったです。[ 20 ] これらの結果は、損傷したプリン塩基が老化プロセスに寄与していることを示しており、DNA損傷による老化理論と一致しています。

参照

参考文献

  1. ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000103152 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000020287 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「ヒトPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ Chakravarti D, Ibeanu GC, Tano K, Mitra S (1991年8月). 「DNA修復タンパク質N-メチルプリン-DNAグリコシラーゼをコードするヒトcDNAのクローニングと大腸菌での発現」 . The Journal of Biological Chemistry . 266 (24): 15710–5 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)98467-X . PMID 1874728 . 
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さらに読む

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