3,4-ジヒドロキシメタンフェタミン

3,4-ジヒドロキシメタンフェタミン
臨床データ
その他の名前HHMA; 3,4-DHMA; ジ-OH-MA; α-メチルエピニン; α, N -ジメチルドーパミン; α-メチル- N -メチルドーパミン; 3,4-ジヒドロキシ- N -メチルアンフェタミン
識別子
  • 4-[2-(メチルアミノ)プロピル]ベンゼン-1,2-ジオール
CAS番号
PubChem CID
ケムスパイダー
ユニイ
CompToxダッシュボード（EPA）
化学および物理データ
式C 10 H 15 N O 2
モル質量181.235  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • CC(CC1=CC(=C(C=C1)O)O)NC
  • InChI=1S/C10H15NO2/c1-7(11-2)5-8-3-4-9(12)10(13)6-8/h3-4,6-7,11-13H,5H2,1-2H3
  • キー:NTCPGTZTPGFNOM-UHFFFAOYSA-N

3,4-ジヒドロキシメタンフェタミン（HHMA、3,4-DHMA）、または3,4-ジヒドロキシ-N-メチルアンフェタミンは、α-メチルエピニンまたはα, N-ジメチルドーパミンとしても知られ、 3,4-メチレンジオキシ-N-メチルアンフェタミン（MDMA）の主代謝物である。[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] HHMAは、CYP2D6 、 CYP1A2、CYP3A4などのシトクロムP450酵素によるO-脱メチル化によってMDMAから生成される。[ 1 ] [ 3 ] MDMAと同様に、HHMAはモノアミン放出剤である。[ 4 ]

3,4-ジヒドロキシアンフェタミン（HHA; α-メチルドーパミン）とともに、HHMAはMDMAのセロトニン神経毒性に関与している可能性がある。[ 1 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 3 ]しかし、この点に関する知見は矛盾しており、MDMAおよび関連薬物の神経毒性は、代謝物の関与なしにその作用機序に基づいている可能性がある。[ 3 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]

参照

参考文献

  1. ^ a b c Drevin G, Pena-Martin M, Bauduin A, Baudriller A, Briet M, Abbara C (2024年8月). 「3,4-メチレンジオキシメタンフェタミン（MDMA）の薬理ゲノミクス：文献の叙述的レビュー」 . Pharmaceutics . 16 ( 8): 1091. doi : 10.3390/pharmaceutics16081091 . PMC  11359928. PMID  39204437 .
  2. ^ Dunlap LE, Andrews AM, Olson DE (2018年10月). 「化学神経科学におけるダーククラシック：3,4-メチレンジオキシメタンフェタミン」 . ACS Chemical Neuroscience . 9 (10): 2408– 2427. doi : 10.1021/acschemneuro.8b00155 . PMC 6197894. PMID 30001118 .  
  3. ^ a b c d Aguilar MA, García-Pardo MP, Parrott AC (2020年1月). 「MDMA投与マウスとヒト：3,4-メチレンジオキシメタンフェタミン（エクスタシー）の神経精神生物学的効果のトランスレーショナル比較」. Brain Research . 1727 146556. doi : 10.1016/j.brainres.2019.146556 . PMID 31734398 . MDMAの代謝物は、3,4-メチレンジオキシアンフェタミン（MDA）、3,4-ジヒドロキシメタンフェタミン（HHMA）、α-メチルドーパミン（α-MeDA）、N-メチル-α-メチルドーパミン（N-Me-α-MeDA）、および5-(グルタチオン-S-イル)-α-メチルドーパミン（5-(GSH)-α-MeDA）である。MDAおよびHMMAの血漿中濃度はMDMAの濃度を上回ることから、MDMAは肝臓で相当量の代謝を受ける。[...] MDMAの代謝物はDAの代謝物と同様に、キノプロテインの形成を促進し、シナプトソーム中のグルタチオンの状態を変化させることから、これらの代謝物がMDMA誘発性神経毒性に関与していることが示唆される（Barbosa et al., 2012）。しかし、MDMAの主要な反応性代謝物であるHHMAは、MDMA誘発性の急性または長期的なDA枯渇には寄与しない。これは、この代謝物の末梢投与では線条体のDAが変化しないためである。さらに、HHMAは全身投与後に脳内で検出されたが、MDMAの全身投与後には検出されなかった（Escobedo et al., 2005）。 
  4. ^ Blough B (2008年7月). 「ドーパミン放出剤」(PDF) . Trudell ML, Izenwasser S (編). 『ドーパミントランスポーター：化学、生物学、薬理学』 ホーボーケン [NJ]: Wiley. pp.  305– 320. ISBN 978-0-470-11790-3. OCLC  181862653 . OL  18589888W .
  5. ^ a b Seiden LS, Sabol KE (1996). 「メタンフェタミンおよびメチレンジオキシメタンフェタミンの神経毒性：細胞破壊の考えられるメカニズム」 Majewska MD (編).コカイン乱用に伴う神経毒性および神経病理. NIDA研究モノグラフ. 米国保健福祉省、国立衛生研究所、国立薬物乱用研究所. pp.  251– 276. 2024年9月30日閲覧. Steeleら (1991) は、MDMAの脱メチル化代謝物であるα-メチルエピニンがラットの5-HT系に損傷を与えないことを発見した。
  6. ^ a b Schmitt KC, Reith ME (2010年2月). 「ドーパミントランスポーターの制御：精神刺激薬乱用に関連する側面」. Annals of the New York Academy of Sciences . 1187 : 316– 340. doi : 10.1111/j.1749-6632.2009.05148.x . PMID 20201860 .ヒトにおいて、MDAとMDMAは主に肝臓のCYP2D6酵素による脱メチル化を経て、それぞれ3,4-ジヒドロキシアンフェタミン種（α-メチルドーパミンとα,N-ジメチルドーパミン）に代謝される。135 近年、複数の研究者らが、ドーパミンと同様に、これらのカテコール種は容易に酸化されてセミキノン種やキノン種となり、生体内で神経毒性チオエーテル化合物を形成することを明らかにした。136,137 [...] 特に、MDA/MDMAのドーパミノキノン様代謝物は、内因性還元剤グルタチオン（GSH）のシステイニルチオール部分と抱合して、チオエーテル5-（グルタチオニル）-α-メチルドーパミン（5-（GSH）-αMeDA）またはそのN-メチル類似体を形成する。136 中枢神経系では、 5-(グルタチオニル)-チオエーテルは、最終的にメルカプツール酸経路を介して代謝され、5-(N-アセチル-システイニル)-α-メチルドーパミン (5-(NAC)-αMeDA) とその N-メチル類似体 (5-(NAC)-α,N-ジMeDA) を形成します。これらの代謝物の構造式と神経毒としての相対的な効力は図2に示されている。チオエーテル代謝物は強力なセロトニン神経毒であり、培養皮質ニューロンにおいて用量依存的に活性酸素種（ROS）形成を増加させ、カスパーゼ3を介したアポトーシスを引き起こすことができる。137 さらに、ラットに純粋な5-(NAC)-α,N-ジメダを線条体内に直接投与すると、全身性高用量MDMAで観察されるセロトニン毒性が完全に再現される。136 これらのチオエーテルは、MDMAの高用量神経毒性レジメンを全身投与した後、ラットの脳内で検出される。反復投与は、排泄半減期の非線形増加により、著しい蓄積につながる。139 
  7. ^ Baggott M, Mendelson J (2001). 「MDMAは脳損傷を引き起こすのか？」 . Holland J (編). 『エクスタシー：完全ガイド：MDMAのリスクとベネフィットの包括的考察』 . Inner Traditions/Bear. pp.  110– 145, 396– 404. ISBN 978-0-89281-857-0. 2024年11月24日閲覧。MDMAを脳（脳室内）に単回注射してもTPH活性には影響がなかったが、1 mg/kgのMDMAを1時間かけてゆっくりと脳に注入すると、TPH活性を急激に低下させるのに十分な酸化ストレスが発生した（Schmidt and Taylor 1988）。TPH活性の急激な低下はMDMAの初期効果であり、15分後に測定できる（Stone et al. 1989b）。TPHの不活性化は、神経毒性のないMDMAの投与によっても引き起こされる（Schmidt and Taylor 1988; Stone et al. 1989a; Stone et al. 1989b）。したがって、MDMAは急速に酸化ストレスを誘発するが、内因性のフリーラジカル消去系が圧倒された場合にのみ神経毒性を生じると考えられる。
  8. ^ Sprague JE, Everman SL, Nichols DE (1998年6月). 「3,4-メチレンジオキシメタンフェタミン誘発性セロトニン軸索消失に関する統合仮説」 .神経毒性学. 19 (3​​): 427– 441. PMID 9621349 . 
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