レプチン（ギリシャ語のλεπτός leptos、「薄い」「軽い」「小さい」に由来）は、肥満タンパク質としても知られ、[6]主に脂肪細胞（脂肪組織の細胞）によって産生されるタンパク質ホルモンです。その主な役割は、長期的なエネルギーバランスの調整であると考えられます。[7]

エネルギー状態の主要なシグナルの 1 つとして、レプチン レベルは食欲、満腹感、およびエネルギー貯蔵の維持に向けた動機づけ行動 (例: 摂食、採餌行動) に影響を及ぼします。

循環血中のレプチンの量は、主に脂肪組織に蓄えられたトリグリセリドなどのエネルギー貯蔵量と相関しています。レプチンレベルが高いと脳はエネルギー貯蔵量が多いと解釈し、レプチンレベルが低いとエネルギー貯蔵量が少ないと解釈します。この過程で、生体は代謝、内分泌、神経生化学的変化、行動の変化を通じて飢餓に適応します。 [8]

レプチンはLEP 遺伝子によってコードされている。レプチン受容体は、脳や末梢の様々な細胞種によって発現している。これらには、弓状核や腹内側核の細胞受容体、視床下部の他の部位、そして腹側被蓋野のドーパミン作動性ニューロンが含まれ、摂食を媒介する。[9] [10]

レプチンは脂肪蓄積の調節が主な機能と考えられていますが、脂肪細胞以外にも多くの生合成部位があり、視床下部細胞以外にもレプチン受容体を持つ多くの細胞種が存在することから、他の生理学的プロセスにも役割を果たしています。これらの追加機能の多くは、まだ完全に解明されていません。[11] [12] [13] [14] [15] [16]

肥満では、レプチンに対する感受性の低下が起こり（2型糖尿病におけるインスリン抵抗性に似ている）、エネルギー貯蔵量が高くレプチンレベルが高いにもかかわらず満腹感を感知できなくなります。 [17]

効果

2 匹の白いネズミは、どちらも耳の大きさが似ていて、目は黒く、鼻はピンク色です。ただし、左側のネズミの体の幅は、右側の通常サイズのネズミの約 3 倍です。
レプチンを生成できず、肥満、絶え間ない空腹、無気力状態になるマウス（左）と、活動的な正常体重のマウス（右）の比較

「エネルギー消費ホルモン」であるレプチンは主に脂肪細胞によって生成されるため、脂肪細胞特異的と分類されます。その作用の文脈において、 「中枢」「直接」「一次」という短い説明語は 互換的に使用されません。ホルモンであるレプチンに関して、「中枢」と「末梢」は、レプチンの作用部位が脳の視床下部にあるか、視床下部以外にあるかを示します。「直接」と「間接」は、レプチンの作用機序に中間因子がないか、あるいは存在するかを示します。「一次」と「二次」は、レプチンの特定の機能に関する恣意的な説明です。[18]

行動の場所
脂肪細胞特異的ホルモンであるレプチンの作用（効果）の中心部位は、中枢神経系の一部である脳の一部である視床下部です。視床下部以外のレプチンの標的は末梢標的と呼ばれます。中枢および末梢におけるレプチンの相互作用の相対的な重要性は、生理学的状態や種によって異なり、個体差があります。[19]
作用機序
レプチンは、特に人体、そして一般的に脊椎動物の様々な種類の細胞の細胞膜に存在するレプチン受容体に直接作用します。レプチン受容体は幅広い細胞種に存在し、単一膜貫通ドメインI型サイトカイン受容体[20]であり、サイトカイン受容体の特別なクラスです。さらに、レプチンは他のホルモンやエネルギー調節因子と相互作用し、インスリン、グルカゴン、インスリン様成長因子、成長ホルモン、グルココルチコイド、サイトカイン、代謝物の作用を間接的に媒介します[19]。
関数
ホルモンであるレプチンの主な機能は、中枢視床下部を介した空腹感、食物エネルギー利用、運動、エネルギーバランスへの作用を通じて脂肪組織量の調節です。脳外、つまり体の末梢におけるレプチンの二次的な機能は、エネルギー消費の調節、胎児と母体の代謝の調節、思春期の許容因子、免疫細胞の活性化因子、β島細胞の活性化因子、そして成長因子としての機能です。

中枢神経系

古典的なレプチン-メラノコルチンモデル

脊椎動物の神経系は、中枢神経系（CNS）と末梢神経系（PNS）という2つの主要な部分から構成されています。レプチンの主な作用は、中枢神経系の一部である視床下部に現れます。レプチン受容体は視床下部だけでなく、他の脳領域、特に海馬にも発現しています。そのため、脳内のレプチン受容体には、中枢性（視床下部性）と末梢性（非視床下部性）の 2種類があります。

これまで科学的にわかっている限りでは、レプチンの中枢神経系における一般的な効果は次のとおりです。

  • レプチンの欠乏は肥満マウスの脳タンパク質と神経機能を変化させることが示されており、レプチン注射によって回復することができる[21]
  • 海馬におけるレプチン受容体シグナル伝達は学習と記憶を強化する[22]。レプチンによる治療は動物モデルにおいて学習と記憶を強化することが示されている。[22]
  • ヒトでは、血漿中のレプチン濃度の低下は、食欲不振、 [23]、うつ病、アルツハイマー病[24]に関連する認知機能の変化と関連している。
  • アルツハイマー病のトランスジェニックマウスモデルの研究では、レプチンの慢性投与により、アルツハイマー病の病理の2つの特徴であるβアミロイドと過リン酸化タウ[26] [27]を減少させることで、脳病理を改善し、認知能力を向上させることができることが示されています[25] 。

一般的に、レプチンは脈絡叢から脳に入り、そこでレプチン受容体分子の強力な発現が輸送機構として機能すると考えられています。[28]

メラトニンレベルの上昇はレプチンのダウンレギュレーションを引き起こしますが、[29]メラトニンはインスリンの存在下ではレプチンレベルも上昇させるようで、そのため睡眠中の食欲が減退します。[30]部分的な睡眠不足もレプチンレベルの低下と関連しています。[31]

レプチンまたはレプチンとインスリンを併用した1型糖尿病のマウスは、インスリン単独と比較して代謝プロファイルが良好で、血糖値の変動が少なく、コレステロール値が低下し、体脂肪の形成が少なかった。[32]

視床下部

レプチンがPOMCニューロンに間接的に影響を及ぼす様々な方法のまとめ

レプチンは側方視床下部の受容体に作用して空腹感を抑制し、内側視床下部の受容体に作用して満腹感を刺激する。[33]

  • 視床下部側部では、レプチンは空腹感を抑制する[34]。
    • 腸管および視床下部の細胞から分泌される強力な空腹促進物質である神経ペプチドYの効果を打ち消す
    • THCと同じ受容体に結合するもう一つの強力な食欲促進物質であるアナンダミドの効果を打ち消す
  • 内側視床下部では、レプチンは満腹感を刺激する[35]。
    • 食欲抑制剤であるα-MSHの合成を促進する

このように、側方視床下部の病変は（空腹シグナルの欠如により）食欲不振を引き起こし、内側視床下部の病変は（満腹シグナルの欠如により）過度の空腹を引き起こします。[33] この食欲抑制は長期にわたるものであり、コレシストキニン（CCK）による急速な空腹抑制や、 PYY3-36を介した食事間の空腹抑制の緩やかな抑制とは対照的です。レプチン（またはその受容体）の欠如は、制御不能な空腹感と結果としての肥満につながります。断食または極度の低カロリー食は、レプチンレベルを低下させます。[36] [37] [38] [39] レプチンレベルは、食物摂取量の増加時よりも減少時のほうが大きく変化します。[40]エネルギーバランスの急激な変化によるレプチンの動態は、食欲、そして最終的には脂肪蓄積ではなく食物摂取量に関連している可能性があります。[41] [42]

  • 視床下部中基底核の受容体に作用して食物摂取とエネルギー消費を制御する。[43]

レプチンは弓状核の神経ペプチドY（NPY）ニューロンに結合し、これらのニューロンの活動を低下させます。レプチンは視床下部に信号を送り、満腹感をもたらします。さらに、レプチン信号は高カロリー食品の誘惑に抵抗しや​​すくすると考えられています。[44]

レプチン受容体の活性化は、神経ペプチドYとアグーチ関連ペプチド（AgRP）を阻害し、α-メラノサイト刺激ホルモン（α-MSH）を活性化します。NPYニューロンは空腹感の調節において重要な要素であり、実験動物の脳に少量のNPYを注入すると摂食が刺激されます。一方、マウスではNPYニューロンを選択的に破壊すると食欲不振を引き起こします。一方、α-MSHは満腹感の重要な媒介因子であり、α-MSH受容体の遺伝子変異はヒトの肥満と関連しています。

レプチンは6種類の受容体（Ob-Ra–Ob-Rf、またはLepRa-LepRf）と相互作用し、これらの受容体はLEPRという単一の遺伝子によってコードされています。[45] Ob-Rbは、 JAK-STATおよびMAPKシグナル伝達経路を介して細胞内にシグナルを伝達できる唯一の受容体アイソフォームであり、[46]視床下部核に存在します。[47]

レプチンがOb-Rb受容体に結合すると、STAT3が活性化され、リン酸化されて核に移動して遺伝子発現の変化を引き起こします。主な影響の1つは、空腹感の増加に関与するエンドカンナビノイドの発現のダウンレギュレーションです。[48]レプチンに反応して、受容体ニューロンは自己改造し、受容体ニューロンに発火するシナプスの数と種類を変化させることが示されています。

循環器系

レプチン/レプチン受容体がT細胞活性と自然免疫系の調節に果たす役割は、マウスを用いた実験で実証されています。レプチン/レプチン受容体は、肥満が動脈硬化の素因となり、運動が緩和因子となる動脈硬化に対する免疫応答を調節します。[49] [50]

外因性レプチンは血管内皮増殖因子のレベルを上昇させることで血管新生を促進します。

注入またはアデノウイルス遺伝子導入によって誘発される高レプチン血症はラットの血圧を低下させる。[51] [52]

孤立路核（NTS）へのレプチンのマイクロインジェクションは、交感神経興奮反応を誘発し、化学反射の活性化に対する心血管反応を増強することが示されている。[53]

胎児の肺

胎児肺においては、中等度の伸展を受けた形成期肺胞上皮（内胚葉）から分泌されるPTHrPの作用により、肺胞間質線維芽細胞（「脂肪線維芽細胞」）においてレプチンが誘導される。間葉系から誘導されたレプチンは、肺胞II型肺胞上皮細胞が有するレプチン受容体を介して上皮細胞に作用し、サーファクタントの発現を誘導する。これは、II型肺胞上皮細胞の主要な機能の一つである。[54]

生殖器系

排卵周期

マウスでは、そしてヒトでも程度は低いが、レプチンは男女の生殖能力に必要である。女性の排卵周期は、エネルギー状態（脂肪レベル）よりも、エネルギーバランス（体重が減っているか増えているかによってプラスかマイナスか）とエネルギーフラックス（消費・消費されるエネルギー量）に大きく関連している。エネルギーバランスが大きくマイナス（女性が飢餓状態にあることを意味する）またはエネルギーフラックスが非常に高い（女性が極度に運動しているが、それでも十分なカロリーを消費していることを意味する）場合、卵巣周期は停止し、女性の月経は停止する。女性の体脂肪率が極端に低い場合にのみ、エネルギー状態が月経に影響を与える。レプチンレベルが理想範囲外になると、卵子の質と体外受精の結果に悪影響を与える可能性がある。 [ 55]レプチンは、視床下部からのゴナドトロピン放出ホルモンを刺激することで生殖に関与している。[56]

妊娠

胎盤はレプチンを産生する。[57]レプチン濃度は妊娠中に上昇し、出産後に低下する。レプチンは胎膜や子宮組織にも発現し、子宮収縮はレプチンによって抑制される。[58]レプチンは妊娠悪阻（重度の妊娠つわり）[59] 、多嚢胞性卵巣症候群[ 60]、視床下部レプチンはマウスの骨成長に関与していることが示唆されている。[61]

授乳

免疫反応性レプチンはヒトの母乳中に発見されており、母乳由来のレプチンは乳児動物の血液中に発見されている。[62]

思春期

レプチンはキスペプチンとともに思春期の開始を制御します。[63]肥満女性によく見られる高レベルのレプチンが神経内分泌カスケードを引き起こし、早期初潮につながります。[64]初潮中にエストロゲン分泌が始まり、骨端線が早期に閉鎖するため、最終的には身長が低くなる可能性があります。

骨

レプチンの骨量調節における役割は2000年に特定されました。[65] [66]レプチンは脳からの直接的なシグナルを介して骨代謝に影響を与える可能性があります。レプチンは海綿骨を減少させますが、皮質骨を増加させます。この「皮質骨と海綿骨の二分法」は、体重増加に対処するために骨量、ひいては骨抵抗を増加させるメカニズムを表している可能性があります。[67]

骨代謝は中枢交感神経の流出によって調節される。これは交感神経経路が骨組織を神経支配するためである。[68]骨には、アドレナリン、ノルアドレナリン、セロトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、血管作動性腸管ペプチド、神経ペプチドYなど、多くの脳シグナル伝達分子（神経ペプチドおよび神経伝達物質）が含まれていることが分かっている。[68] [69]レプチンは視床下部の受容体に結合し、交感神経系を介して骨代謝を調節する。[70]レプチンは、エネルギー摂取量とIGF-I経路のバランスを介して骨代謝に直接作用することもある。[67] [71]レプチンを用いて、骨折治癒障害などの骨形成疾患を治療できる可能性がある。[72]

免疫系

レプチンレベルに急性の影響を与える因子は、テストステロン、睡眠、精神的ストレス、カロリー制限、体脂肪レベルなど、他の炎症マーカーにも影響を与える因子です。レプチンが炎症反応の調節に関与していることはよく知られていますが[73] [74] [75] 、炎症マーカーとしてのレプチンの役割は、脂肪由来の炎症性サイトカインに特異的に反応することであるという説が提唱されています。

構造と機能の両面において、レプチンはIL-6に類似しており、サイトカインスーパーファミリーの一員である。[5] [74] [76]循環レプチンはHPA軸に影響を及ぼすようで、ストレス反応におけるレプチンの役割を示唆している。[77]レプチン濃度の上昇は、男性と女性の両方で白血球数の上昇と関連している。[78]

慢性炎症で観察されるものと同様に、慢性的に上昇したレプチンレベルは、肥満、過食、および高血圧、メタボリックシンドローム、心血管疾患などの炎症関連疾患と関連している。レプチンは体脂肪量、個々の脂肪細胞の大きさ、過食と関連しているが、運動の影響を受けない（比較すると、IL-6は筋肉の収縮に反応して放出される）。したがって、レプチンは脂肪由来の炎症に特異的に反応するのではないかと推測されている。[79]レプチンは血管新生促進因子、炎症促進因子、および有糸分裂促進因子であり、その作用は癌におけるIL-1ファミリーサイトカインとのクロストークを通じて増強される。[80] COVID-19肺炎患者でも高レプチンレベルが実証されている。[81]

このように考えると、レプチンレベルの上昇（カロリー摂取量への反応）は、過食によって引き起こされる過剰な細胞ストレスを防ぐための急性炎症誘発反応メカニズムとして機能する。高カロリー摂取によって、カロリー摂取量に応じて脂肪細胞が大きく成長したり数が増えたりする能力が過剰に低下すると、結果として生じるストレス反応は細胞レベルでの炎症と異所性脂肪蓄積、すなわち内臓、動脈、筋肉内への体脂肪の不健康な蓄積につながる。カロリー負荷に対するインスリンの上昇は、レプチンの用量依存的な上昇を引き起こし、この効果は高コルチゾールレベルによって増強される。[82] （このインスリンとレプチンの関係は、インスリンが時間依存的および用量依存的に前脂肪細胞からのIL-6遺伝子発現および分泌を増加させる効果と顕著に類似している。） [83]さらに、脂肪分解を予防するためにアシピモックスを投与すると、低カロリー食と減量を同時に行っているにもかかわらず、血漿レプチン濃度が徐々に上昇することが観察されている。[84]このような知見は、脂肪細胞の貯蔵容量を超える高カロリー負荷がストレス反応を引き起こし、レプチンの上昇を誘発することを示しているようである。レプチンは、脂肪由来炎症の一時的なシグナル伝達として機能し、摂食を中止することで脂肪由来炎症が高レベルに達するのを防ぐ。この反応は、異所性脂肪蓄積という有害なプロセスから保護する可能性があり、肥満者における慢性的に高いレプチンレベルと異所性脂肪蓄積との関連性を説明できる可能性がある。[85]

レプチンは造血ニッチに作用して白血球の産生を増加させるが、この経路は身体活動的な個体と比較して、運動不足のマウスやヒトでより活発である。[50]

遺伝子の位置とホルモンの構造

Ob(Lep)遺伝子（Obは肥満、Lepはレプチンの略）はヒトの7番染色体上に位置しています。[86]ヒトのレプチンは167個のアミノ酸からなる16kDaのタンパク質です。

突然変異

ヒトの変異レプチンは1997年に初めて報告され、[87]その後、さらに6つの変異が報告されました。影響を受けた患者はすべて東洋諸国出身で、標準的な免疫反応法では検出されないレプチンの変異体であったため、レプチン値は低いか検出されませんでした。最も最近報告された8番目の変異は、2015年1月にトルコ人の両親を持つ子供で報告されたもので、標準的な免疫反応法で検出され、レプチン値が上昇するという点で独特です。しかし、レプチンはレプチン受容体を活性化しないため、患者は機能的レプチン欠乏症となります。[88]これら8つの変異はすべて、乳児期に過食を伴う極度の肥満を引き起こします。[88]

ナンセンス

レプチン遺伝子のナンセンス変異により終止コドンが出現し、レプチン産生が阻害されることが、マウスで初めて観察されました。マウスの遺伝子では、アルギニン105はCGA配列によってコードされており、終止コドンTGAを形成するには1つのヌクレオチドの変異のみが必要です。ヒトでは、対応するアミノ酸はCGG配列によってコードされており、終止コドンを形成するには2つのヌクレオチドの変異が必要ですが、その可能性ははるかに低いと考えられます。[15]

フレームシフト

レプチンの減少につながる劣性フレームシフト変異が、若年性肥満を呈する近親婚の子供2名で観察されました。2001年に行われた、デルタG133として知られるヘテロ接合性フレームシフト変異を持つ13名を対象とした研究では、対照群と比較して血中レプチン濃度が低いことが分かりました。これらの被験者では肥満率が高く、BMIが30を超える被験者は76%であったのに対し、対照群では26%でした。[89]

多型性

2004年に実施されたヒトゲノム等価（HuGE）レビューでは、レプチンの調節に影響を与える遺伝子変異と肥満との関連性に関する研究が検討されました。このレビューでは、レプチン遺伝子における一般的な多型（A19G、頻度0.46）、レプチン受容体遺伝子における3つの変異（Q223R、K109R、K656N）、およびPPARG遺伝子における2つの変異（P12A、C161T）が検討されました。その結果、いずれの多型も肥満との関連は認められませんでした。[90]

2006年の研究では、台湾原住民に共通するLEP-2548 G/A遺伝子型と病的肥満との関連が認められたが[91] [92]、2014年のメタアナリシスでは関連が認められなかった[92]。しかし、この多型は抗精神病薬を服用している患者の体重増加と関連していることが報告されている[93] [94] [95] 。

LEP-2548 G/A多型は、前立腺癌[96]、妊娠糖尿病[97]、骨粗鬆症[98]のリスク増加と関連付けられている。

他にもまれな多型が見つかっているが、肥満との関連性は一貫していない。[90]

転座

2015年1月、レプチンをコードする遺伝子のホモ接合性転座変異の症例が1件報告されました。[88]この変異は、循環血中のレプチン濃度が高い機能的レプチン欠乏症を引き起こします。c.298G→Tの転座により、100番目のアミノ酸のアスパラギン酸がチロシンに変化しました（p.D100Y）。この変異レプチンは、 in vitro試験ではレプチン受容体に結合せず、活性化もしませんでした。また、 in vivo試験ではレプチン欠損マウスにおいても同様でした。この変異は、耳と肺の感染症を繰り返し患う極度の肥満を伴う2歳の男児で発見されました。メトレレプチンによる治療は、「食行動の急速な変化、1日のエネルギー摂取量の減少、そして大幅な体重減少」をもたらしました。[88]

合成の場

レプチンは主に白色脂肪組織の脂肪細胞で産生されます。また、褐色脂肪組織、胎盤（合胞体栄養芽細胞）、卵巣、骨格筋、胃（胃底腺の下部）、乳腺 上皮細胞、骨髄、[19] 胃主細胞、P/D1細胞[99]でも産生されます。

レプチンが人体のどこで生成され、どこへ行き、何を引き起こすかを示す図

血中濃度

レプチンは遊離した形で、またタンパク質に結合した形で血液中を循環する。[100]

生理学的変動

レプチン濃度は脂肪量に応じて直線的ではなく指数関数的に変化する。[101] [102]血中レプチン濃度は深夜から早朝にかけて高くなり、夜間の食欲を抑制していると考えられる。[103]血中レプチン濃度の日内リズムは食事のタイミングによって変化する可能性がある。[104]

特定の条件下で

人間の場合、レプチンが体と脳の間で栄養状態を伝えるという厳密な役割から切り離され、体脂肪レベルと相関しなくなる例が多く見られます。

突然変異では

既知のレプチン変異は、1つを除いてすべて、血中レプチン免疫反応性レベルが低値または検出限界以下と関連している。例外は、2015年1月に報告された変異レプチンである。これは機能的ではないものの、標準的な免疫反応法で検出される。これは高度肥満の2例で発見された。+1歳半の男児。血中レプチン濃度は高かったが、レプチン受容体には影響を及ぼさなかったため、機能的にレプチン欠乏症であった。 [88]

病気における役割

肥満

代謝制御におけるレプチンとグレリン

レプチンは循環シグナルとして食欲を抑制するが、肥満者は体脂肪率が高いため、通常体重の人よりも循環レプチン濃度が一般的に高い。[16]これらの人々は、 2型糖尿病のインスリン抵抗性に似たレプチン抵抗性を示し、高レベルであっても空腹感を抑制して体重を調整できない。これを説明するため、いくつかの説明が提案されている。レプチン抵抗性の重要な一因は、特に弓状核におけるレプチン受容体シグナル伝達の変化である。しかし、レプチン受容体自体の欠損または大きな変化が主な原因であるとは考えられていない。血液脳関門（BBB）を通過するトリグリセリドは、視床下部でレプチンおよびインスリン抵抗性を誘発する可能性がある。[22]トリグリセリドはBBBを介したレプチン輸送を阻害することもある。[22]

脳脊髄液（CSF）中のレプチン濃度の研究では、肥満の人ではレプチンがBBBを通過して視床下部などの肥満に関連する標的に到達する量が減少しているという証拠が示されている。[121]ヒトでは、血液と比較したCSF中のレプチンの比率が、正常体重の人よりも肥満の人の方が低いことが観察されている。[122]この理由は、BBBを介したレプチンの輸送に影響を与える高レベルのトリグリセリドか、レプチントランスポーターが飽和状態になることによる可能性がある。[121]肥満の人では血漿からCSFへのレプチンの移行に欠陥が見られるが、それでも彼らのCSF中のレプチン量は痩せた人よりも30％多いことが分かっている。[122]これらの高いCSFレベルは肥満を防ぐことができない。肥満者の大多数では、視床下部のレプチン受容体の量と質は正常であるように見えるため（レプチンmRNA研究から判断）、これらの人のレプチン抵抗性は、 2型糖尿病で見られるインスリン受容体後の欠陥と同様に、レプチン受容体後の欠陥によるものである可能性が高い。[124]

レプチンがレプチン受容体に結合すると、いくつかの経路が活性化されます。レプチン抵抗性は、この過程の1つまたは複数の部分、特にJAK/STAT経路の欠陥によって引き起こされる可能性があります。レプチン受容体遺伝子に変異があり、 STAT3の活性化を阻害するマウスは、肥満と過食を呈します。PI3K経路もレプチン抵抗性に関与している可能性があり、マウスにおいてPI3Kシグナル伝達を人工的に阻害することで実証されています。PI3K経路はインスリン受容体によっても活性化されるため、レプチンとインスリンがエネルギー恒常性維持のために共働する重要な領域です。インスリン-pI3K経路は、過分極を介してPOMCニューロンをレプチンに対して不感受性にする可能性があります。[125]

レプチンは、胃内容排出と満腹感の発現に関与するホルモンであるアミリンと相互作用することが知られています。肥満のレプチン抵抗性ラットにレプチンとアミリンの両方を投与したところ、持続的な体重減少が見られました。アミリンはレプチン抵抗性を逆転させることが明らかであるため、肥満治療薬として有望視されています。[126]

レプチンの主な役割は、過食を防ぐための満腹信号ではなく、レベルが低いときに飢餓信号として働き、飢餓時の生存のために脂肪蓄積を維持することにあると示唆されている。レプチンレベルは、動物が食物の獲得以外の活動に消費するのに十分なエネルギーを蓄えているときに信号を送る。[125] [127]これは、肥満者のレプチン抵抗性が哺乳類の生理学的正常機能の一部であり、生存上の利点をもたらす可能性があることを意味する。[128]ラットに美味しくエネルギー密度の高い食物を無制限に与えた後、レプチン抵抗性（インスリン抵抗性と体重増加との組み合わせ）が観察される。[129]この効果は、動物を低エネルギー食に戻すと回復する。[130]これは進化上の利点でもある可能性がある。食物が豊富なときにエネルギーを効率的に蓄えられるようにすることは、食物が不足することが多い集団にとって有利である。[131]

流行ダイエットであるローズデールダイエットは、レプチンが体重にどのような影響を与えるかという仮説に基づいています。根拠のない科学的根拠に基づいており、根拠のない健康効果を謳って販売されています。[132]

肥満に伴う変形性関節症における役割

肥満と変形性関節症

変形性関節症と肥満は密接に関連しています。肥満は、変形性関節症の発症における最も重要な予防可能な要因の一つです。

当初、変形性関節症と肥満の関係は、過剰な体重が関節の摩耗を早めるという、専ら生体力学的な要因によるものと考えられていました。しかし今日では、肥満が変形性関節症の危険因子となる理由を、体重を支える関節（例えば膝）だけでなく、体重を支えない関節（例えば手）にも説明する代謝的要素があることが認識されています。[133]その結果、体重そのものの減少よりも、体脂肪の減少の方が変形性関節症を軽減する効果が大きいことが示されています。[134]この代謝的要素は、脂肪組織から放出される炎症誘発性の全身性因子と関連しており、これが変形性関節症の発症に深く関わっていることがよくあります。[135] [136] [137] [138] [139]

このように、アディポカインおよび炎症性メディエーターの産生調節不全、高脂血症、そして全身性酸化ストレスの増加は、肥満にしばしば伴う病態であり、関節変性を促進する可能性があります。さらに、多くの調節因子が、脂肪組織だけでなく、軟骨やその他の関節組織の発達、維持、機能にも関与していることが示唆されています。これらの因子の変化は、肥満と変形性関節症とのさらなる関連性を示す可能性があります。

レプチンと変形性関節症

脂肪細胞は、アディポカインとして知られる細胞シグナル伝達タンパク質を含む様々なシグナル分子の産生・分泌を通じて他の細胞と相互作用します。一部のアディポカインは、臓器の機能を遠隔的に制御することからホルモンとみなすことができ、そのうちのいくつかは関節疾患の生理病理に特に関与していることが知られています。特に、近年研究の焦点となっているのがレプチンです。

血中レプチン濃度はBMI（Body Mass Index）、特に脂肪量と正の相関関係にあり、肥満者は非肥満者と比較して血中レプチン濃度が高い。[16]肥満者では、血中レプチン濃度の上昇が望ましくない反応を誘発する。つまり、レプチンに対する抵抗性があるため、食事摂取量の減少や体重減少が起こらない（文献9）。レプチンは、エネルギー恒常性の調節機能に加え、神経内分泌伝達、生殖、血管新生、骨形成などの他の生理機能にも関与している。さらに最近では、レプチンはサイトカイン因子として認識されているほか、免疫応答や炎症においても多面的作用を持つことが分かっている。[140] [141] [142] [143]例えば、レプチンは滑液中に存在し、BMIと相関関係にあります。また、レプチン受容体は軟骨に発現しており、軟骨やその他の関節組織に損傷を与える可能性のある多くの炎症反応を媒介・調節します。このように、レプチンは肥満と変形性関節症を関連付ける候補として浮上しており、変形性関節症の栄養治療における明確な目標となっています。

血漿中と同様に、関節液中のレプチン濃度はBMIと正の相関関係にある。[144] [145] [146] [147]関節液中のレプチンは、少なくとも部分的には関節内で合成され、一部は循環血中に由来する可能性がある。レプチンは、軟骨細胞だけでなく、滑膜組織、骨棘、半月板、骨など、関節内の他の組織でも産生されることが示されている。[144] [145] [148] [149] [150] [151]膝関節内の滑膜外に位置する膝蓋下脂肪層は、滑膜と軟骨にも隣接しており、最近ではレプチンの重要な供給源として高く評価されており、変形性関節症の発症に寄与する他のアディポカインやメディエーターも同様に重要な供給源となっています[151] [152] [153] [154]

変形性関節症のリスクは、体重減少によって低下する可能性があります。このリスク低下は、関節への負荷の軽減だけでなく、脂肪量、中心脂肪組織の減少、そして肥満や全身的要因に関連する低レベルの炎症の減少にも関連しています。[要出典]

こうした証拠の増加は、レプチンが変形性関節症の発症における軟骨分解因子であり、病気の進行における潜在的なバイオマーカーであることを示しています。これは、レプチン、およびその調節およびシグナル伝達メカニズムが、特に肥満患者の変形性関節症の治療における新しい有望なターゲットになり得ることを示唆しています。[要出典]

肥満者は、過剰な機械的負荷だけでなく、関節炎や軟骨破壊に寄与する可溶性因子、すなわちレプチンや炎症性サイトカインの過剰発現によっても、変形性関節症を発症しやすい傾向があります。このように、肥満者は代謝不全によって異常な状態にあり、レプチンの産生を正常化し、全身性の低レベルの炎症を軽減する特別な栄養療法が必要となります。これにより、これらの全身性メディエーターが関節の健康に及ぼす有害な影響を軽減することができます。[要出典]

これらの因子を誘導し、両方の状態を改善できる栄養補助食品や薬剤が存在します。[要出典]

治療目的の使用

レプチン

レプチンは2014年に米国で先天性レプチン欠乏症および全身性脂肪異栄養症の治療薬として承認されました。[155]

アナログメトレレプチン

ヒトレプチンの類似体であるメトレレプチン（商品名マイアレプト、マイアレプタ）は、日本で2013年、米国で2014年2月、欧州で2018年に初めて承認された。米国では、レプチン欠乏症の合併症、先天性または後天性の全身性リポジストロフィーに伴う糖尿病や高トリグリセリド血症の治療薬として適応がある。[156] [157]欧州ではEMAに基づき、メトレレプチンは、皮下の脂肪組織の喪失と肝臓や筋肉など体の他の部位への脂肪の蓄積を伴うリポジストロフィーの治療に食事療法に加えて使用するべきである。この薬は、全身性リポジストロフィー（ベラルディネリ・ザイプ症候群およびローレンス症候群）の成人および2歳以上の小児に使用される。標準的な治療が奏効しなかった部分性脂肪異栄養症（バラケール・サイモンズ症候群を含む）の成人および12歳以上の小児にも適応となる。[158]

イングランドの国民保健サービスは、2019年4月1日から、年齢に関係なく先天性レプチン欠乏症の患者全員にメトレレプチン治療を委託する予定です。[159]

研究

レプチンは現在、神経性無食欲症の治療における潜在的な標的として評価されています。[160]体脂肪量の漸進的な減少、特にそれに伴うレプチンレベルの低下が、既存の痩せたいという欲求を強迫性障害様および中毒様状態へとエスカレートさせるという仮説が立てられています。神経性無食欲症患者に対するメトレレプチン短期投与は、認知機能、感情、行動に有益な効果が急速に発現することを示しました。特に、抑うつ、活動意欲、食べ物への反復思考、内なる落ち着きのなさ、体重恐怖症が急速に減少しました。メトレレプチン（または他のレプチン類似体）が神経性無食欲症の治療に適しているかどうかは、現在のところ不明です。潜在的な副作用としては、体重減少と抗メトレレプチン抗体の産生が挙げられます。[161]

歴史

レプチンは、1950年以来他の研究機関によって肥満マウスモデルで数十年にわたる研究が行われた後、1994年にジェフリー・フリードマンによって発見されました。[162]

エンコード遺伝子の同定

1949年、ジャクソン研究所で研究されていた非肥満マウスのコロニーから肥満の子孫が生まれ、空腹感とエネルギー消費を調節するホルモンに突然変異が生じたことが示唆されました。いわゆるob変異（ob/ob）のホモ接合マウスは貪欲に食べ、高度に肥満しました。[163] 1960年代には、同じくジャクソン研究所のダグラス・コールマンによって、肥満と同様の表現型を引き起こす2つ目の突然変異が特定され、ob/obとdb/dbの両方が肥満であったことから、糖尿病（db）と名付けられました。[164] [165] [166] 1990年、ルドルフ・ライベルとジェフリー・M・フリードマンはdb遺伝子のマッピングを報告しました。[167] [168] [169]

コールマンとライベルの仮説と一致して、ライベルとフリードマンの研究室や他のグループによるその後のいくつかの研究では、ob遺伝子が血液中に循環し、obマウスと野生型マウスの摂食量と体重を抑制できる新しいホルモンをコードしていることを確認したが、dbマウスでは抑制できなかった。[11] [12] [13] [14]

1994年、フリードマン研究室は遺伝子の同定を報告した。[166] 1995年、ホセ・F・カロ研究室は、マウスのob遺伝子の変異がヒトでは発生しないという証拠を提示した。さらに、ヒトの肥満においてob遺伝子の発現は減少するのではなく増加していたことから、レプチン抵抗性の可能性が示唆された。[15]ロジャー・ギルマンの提案により、フリードマンはこの新しいホルモンをギリシャ語の「痩せる」を意味する「lepto」にちなんで「レプチン」と名付けた。 [ 11] [170]レプチンは、初めて発見された脂肪細胞由来ホルモン（アディポカイン）であった。 [171]

1995年のその後の研究では、db遺伝子がレプチン受容体をコードし、空腹感や体重を調節することが知られている脳の領域である視床下部で発現していることが確認されました。 [172] [173] [174] [175]

科学の進歩の認識

コールマンとフリードマンは、レプチンの発見における役割が認められ、ガードナー財団国際賞（2005年）、[176] 、ショー賞（2009年）、[177] 、ラスカー賞、[178]、 BBVA財団フロンティア・オブ・ナレッジ賞[179] 、キング・ファイサル国際賞[180]など、数多くの賞を受賞している。一方、ライベルは、フリードマンがこの遺伝子の発見を報告した科学論文の共著者から外されたため、この発見に対して同程度の評価を受けていない。フリードマンがライベルらをこの論文の共著者から外した理由については、エレン・ルッペル・シェルの2002年の著書『飢えた遺伝子』 [181] [182]など、さまざまな出版物でさまざまな説が発表されている。

レプチンの発見は、ロバート・プール著『肥満の流行と闘う』[183] ​​、エレン・ルッペル・シェル著『ハングリー・ジーン』 、ジーナ・コラータ著『痩せる再考：減量の新科学とダイエットの神話と現実』[184] [185] などの一連の書籍にも記録されている。『肥満の流行と闘う』と『痩せる再考：減量の新科学とダイエットの神話と現実』では、 ob遺伝子のクローニングにつながったフリードマン研究室の研究がレビューされており、『ハングリー・ジーン』ではライベルの貢献が取り上げられている。[要出典]

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  • レプチン：脳、食欲、肥満（英国神経内分泌学会）
  • コロラド州立大学によるレプチン – 最終更新 1998
  • 3Dchem.comのレプチンの説明と構造図
  • PDBe-KBのUniProt : P41159 (レプチン) のPDBで利用可能なすべての構造情報の概要。
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