体内の正常な細胞のライフサイクル
細胞周期の様々な段階にあるタマネギ（Allium ）の細胞。生物の成長は、細胞周期を調節することで厳密に制御されています。
デイノコッカス・ラジオデュランスの細胞周期

細胞周期、あるいは細胞分裂周期とは、細胞内で起こる一連の事象であり、細胞を2つの娘細胞に分裂させます。これらの事象には、細胞の成長、DNAの複製（DNA複製）、そして細胞小器官の一部、そしてそれに続く細胞分裂と呼ばれるプロセスにおける細胞質、染色体、その他の構成要素の2つの娘細胞への分割が含まれます。

動物、植物、真菌、原生生物などの真核細胞（細胞核を持つ）では、細胞周期は間期と、有糸分裂および細胞質分裂を含むM期の2つの主要な段階に分けられます。 [1]間期では、細胞は成長し、有糸分裂に必要な栄養素を蓄積し、DNAといくつかの細胞小器官を複製します。M期では、複製された染色体、細胞小器官、細胞質が2つの新しい娘細胞に分離します。細胞成分の適切な複製と分裂を確実にするために、細胞周期の重要な各ステップの後に、細胞が次の段階に進むことができるかどうかを判断する細胞周期 チェックポイントと呼ばれる制御メカニズムがあります。

核を持たない細胞（原核生物、細菌、古細菌）では、細胞周期はB期、C期、D期に分けられます。B期は細胞分裂の終了からDNA複製の開始までです。DNA複製はC期に起こります。D期はDNA複製の終了から細菌細胞が2つの娘細胞に分裂するまでの段階を指します。[2]

単細胞生物では、1 回の細胞分裂周期によって生物は生存を確保するために繁殖します。植物や動物などの多細胞生物では、一連の細胞分裂周期によって単細胞の受精卵から成熟した生物へと発達し、また、髪、皮膚、血液細胞、一部の内臓が再生および治癒するプロセスでもあります(神経は例外の可能性があります。 「神経損傷」の項を参照)。細胞分裂後、それぞれの娘細胞は新しい細胞周期の間期を開始します。間期のさまざまな段階は通常、形態学的に区別できませんが、細胞周期の各段階には、細胞分裂の開始に向けて細胞を準備する一連の特殊な生化学的プロセスがあります。

フェーズ

真核生物の細胞周期は、G 1期、S 期（合成）、G 2期（まとめて間期と呼ばれる） 、 M 期（有糸分裂および細胞質分裂）の 4 つの異なる期から構成されます。M 期自体は、細胞の核が分裂する有糸分裂と、細胞の細胞質と細胞膜が分裂して 2 つの娘細胞が形成される細胞質分裂という、密接に連動した 2 つのプロセスから構成されます。各期の活性化は、前の期の適切な進行と完了に依存します。一時的または可逆的に分裂を停止した細胞は、 G 0期または休止期と呼ばれる静止状態に入ったと言われます。

細胞周期の模式図。外側のリング：I =間期、M =有糸分裂；内側のリング：M =有糸分裂、G 1 =ギャップ1、G 2 =ギャップ2、S =合成；リング外：G 0 =ギャップ0/休止期[3]

G0段階（静止）

植物細胞周期
動物細胞周期

G 0は細胞が周期を離れ、分裂を停止した休止期です。細胞周期はこの期から始まります。多細胞真核生物の非増殖性（非分裂性）細胞は、一般的にG 1から静止期 G 0に入り、長期間、場合によっては無期限に静止状態を維持することがあります（ニューロンの場合によく見られます）。これは、完全に分化した細胞では非常に一般的です。一部の細胞は半永久的にG 0期に入り、有糸分裂後細胞と見なされます（例えば、一部の肝臓、腎臓、胃の細胞など）。多くの細胞は G 0期に入らず、生物の生涯を通じて分裂を続けます（例えば、上皮細胞）。

「有糸分裂後」という言葉は、静止細胞と老化細胞の両方を指すために使用されることがあります。細胞老化はDNA損傷や外部ストレスに反応して起こり、通常はG 1期で停止します。細胞老化は、細胞の子孫を生存不能にする可能性があります。これは、損傷を受けた細胞がアポトーシスによって自己破壊する代わりに、生化学的に代替されることが多いのです。

間期

間期は、連続する2つのM期の間の段階を表します。間期とは、新しく形成された細胞とその核が再び分裂できるようになる前に起こる一連の変化です。準備期または有糸分裂間期とも呼ばれます。通常、間期は細胞周期に必要な全時間の少なくとも91%続きます。

間期はG 1 期、S期、G 2期の3つの段階を経て進行し、その後、有糸分裂と細胞質分裂のサイクルが続きます。S期には、細胞の核DNAの内容が複製されます。

G1段階（第一成長期または有糸分裂後ギャップ期）

ヒト染色体の模式図。細胞周期のG 0 期とG 1期における通常の状態を示しています。中央上部には、細胞周期のS期（Sと表記）で起こるDNA合成の後に起こる中期（「Meta」と表記）にある3番染色体ペアも示されています。

間期における最初の段階、すなわち前のM期の終了からDNA合成の開始までをG 1 期（Gはギャップを示す）と呼びます。これは成長期とも呼ばれます。この段階では、M期中に著しく減速していた細胞の生合成活動が急速に再開されます。G 1期の持続時間は、同種の異なる細胞間でも大きく異なります。[4]この段階では、細胞はタンパク質の供給量を増やし、ミトコンドリアやリボソームなどの細胞小器官の数を増やし、サイズが大きくなります。G 1期では、細胞には3つの選択肢があります。

  • 細胞周期を継続しS期に入る
  • 細胞周期を停止し、分化を進めるG 0期に入ります。
  • G 1期で停止するため、G 0期に入るか、細胞周期に再び入る可能性がある。

決定点となるのはチェックポイント（制限点）です。このチェックポイントは制限点またはSTARTと呼ばれ、G 1 /Sサイクリンによって制御され、G 1 期からS期への移行を引き起こします。G 1チェックポイントを通過すると、細胞は分裂を開始します。

S期（DNA複製）

続くS期はDNA合成の開始とともに始まります。S期が完了すると、すべての染色体が複製され、各染色体は2つの姉妹染色分体で構成されます。したがって、この期には細胞内のDNA量は倍増しますが、倍数性と染色体数は変化しません。RNA転写とタンパク質合成の速度は、この期には非常に低くなります。例外としてヒストンの産生があり、そのほとんどはS期に起こります。[5] [6] [7]

G2段階（成長）

G 2期は DNA 複製後に発生し、細胞を有糸分裂に備えるためのタンパク質合成と急速な細胞増殖の期間です。この段階では、微小管が再編成され始め、紡錘体（前前期）を形成します。有糸分裂期に進む前に、細胞は G 2チェックポイントで染色体内の DNA 損傷の有無を確認する必要があります。G 2チェックポイントは主に腫瘍タンパク質p53によって制御されています。DNA が損傷している場合、p53 は DNA を修復するか、細胞のアポトーシスを引き起こします。p53 が機能不全または変異している場合、損傷した DNA を持つ細胞は細胞周期を継続し、癌の発生につながる可能性があります。

有糸分裂期（染色体分離）

比較的短いM期は、核分裂（核分裂）と細胞質分裂（細胞質分裂）から構成されます。M期は複雑で高度に制御されています。一連の出来事は、ある一連の活動の完了と次の活動の開始に対応する段階に分けられます。これらの段階は、順に以下のように呼ばれます。

有糸分裂期の図
有糸分裂期の図

有糸分裂は、真核細胞が細胞核内の染色体を2つの核に2つの同一のセットに分離するプロセスです。 [8]有糸分裂の過程で、染色体のペアは凝縮し（染色体凝縮）、姉妹染色分体を細胞の反対側に引っ張る微小管に付着します。 [9]

有糸分裂は真核細胞にのみ起こりますが、種によってその様式は異なります。例えば、動物細胞は「開放型」有糸分裂を起こし、染色体が分離する前に核膜が分解します。一方、アスペルギルス・ニデュランスやサッカロミセス・セレビシエ（酵母）などの真菌は「閉鎖型」有糸分裂を起こし、染色体が無傷の細胞核内で分裂します。[10]

細胞質分裂期（すべての細胞成分の分離）

動物細胞と植物細胞における細胞質分裂

有糸分裂の直後には細胞質分裂が起こり、核、細胞質、細胞小器官、細胞膜が、これらの細胞成分をほぼ同量ずつ含む 2 つの細胞に分割されます。細胞質分裂は、植物細胞と動物細胞では異なる形で起こります。動物細胞では細胞膜が溝を形成し、徐々に深くなって細胞質を隔てますが、植物細胞では細胞板が形成されて細胞質を隔てます。細胞板の位置は、微小管とアクチンフィラメントの前前期帯の位置によって決まります。有糸分裂と細胞質分裂はともに、親細胞を互いに遺伝的に同一であり、親細胞とも遺伝的に同一の 2 つの娘細胞に分裂させるプロセスです。これは細胞周期の約 10% を占めます。

細胞質分裂は通常、有糸分裂と同時に起こるため、「有糸分裂」はしばしば「M期」と互換的に使用されます。しかし、有糸分裂と細胞質分裂が別々に起こり、エンドリプリケーションと呼ばれるプロセスによって複数の核を持つ単一細胞が形成される細胞も数多く存在します。これは真菌や粘菌で最も顕著に見られますが、様々なグループにも見られます。動物においても、例えばショウジョウバエの胚発生の特定の段階のように、細胞質分裂と有糸分裂は独立して起こることがあります。 [ 11]有糸分裂におけるエラーは、アポトーシスによる細胞死を引き起こしたり、がんにつながる可能性のある変異を引き起こしたりする可能性があります。

真核生物の細胞周期の調節

3 種類の主なサイクリンのレベルは細胞周期中に振動し (上)、細胞周期イベントを駆動するサイクリン-Cdk 複合体の振動の基礎となります (下)。Cdk レベルは一定で、サイクリン レベルよりも大幅に過剰です。そのため、サイクリン-Cdk 複合体はサイクリン レベルと並行して形成されます。サイクリン-Cdk 複合体の酵素活性も、サイクリン レベルと並行して増減する傾向があります。[a]活性 G1/S-Cdk 複合体の形成により、細胞は G1 後期の開始チェックポイントで新しい分裂周期に移行します。次に、G1/S-Cdk は S-Cdk 複合体を活性化し、S 期の初めに DNA 複製を開始します。S 期の終了後に M-Cdk が活性化され、G2/M チェックポイントを経て有糸分裂紡錘体が組み立てられます。[b] APC活性はG1/S-Cdk活性が再び上昇し、細胞を次の周期に移行するまでG1期に維持される。[c]

細胞周期の調節には、遺伝子損傷の検出と修復、そして制御不能な細胞分裂の防止など、細胞の生存に不可欠なプロセスが含まれます。細胞周期を制御する分子イベントは順序付けられ、方向性を持っています。つまり、各プロセスは連続的に進行し、周期を「逆転」させることは不可能です。

サイクリンとCDKの役割

細胞周期における細胞の進行は、サイクリンとサイクリン依存性キナーゼ（CDK）という2つの主要な調節分子クラスによって決定されます。 [12] リーランド・H・ハートウェル、R・ティモシー・ハント、ポール・M・ナースは、これらの中核分子の発見により、2001年のノーベル生理学・医学賞を受賞しました。 [13]サイクリンとCDKをコードする遺伝子の多くはすべての真核生物間で保存されていますが、一般的に、より複雑な生物は、より多くの個々の要素を組み込んだ、より精巧な細胞周期制御システムを持っています。関連遺伝子の多くは、酵母、特にサッカロミセス・セレビシエの研究によって初めて特定されました。[14]酵母の遺伝子命名法では、これらの遺伝子の多くをcdc（「細胞分裂周期」の頭文字）に識別番号を付けて命名しています（例：cdc25、cdc20）。

活性化ヘテロ二量体において、サイクリンは調節サブユニット、CDKは触媒サブユニットを形成します。サイクリンは触媒活性を持たず、CDKはパートナーサイクリンが存在しない場合には不活性です。結合したサイクリンによって活性化されると、CDKはリン酸化と呼ばれる一般的な生化学反応を起こし、標的タンパク質を活性化または不活性化することで、細胞周期の次の段階への協調的な移行を調整します。サイクリンとCDKの組み合わせによって、標的となる下流タンパク質が決まります。CDKは細胞内で恒常的に発現しますが、サイクリンは細胞周期の特定の段階で、様々な分子シグナルに応答して合成されます。[15]

サイクリン-CDK相互作用の一般的なメカニズム

有糸分裂促進細胞外シグナルを受け取ると、G 1 サイクリン-CDK複合体は活性化して細胞をS期に備え、転写因子の発現を促進し、その結果、S サイクリンとDNA 複製に必要な酵素の発現が促進されます。G 1サイクリン-CDK 複合体はまた、S 期阻害剤として機能する分子をユビキチン化の標的とすることで、その分解を促進します。タンパク質がユビキチン化されると、プロテアソームによるタンパク質分解の標的となります。単一細胞レベルでの E2F 転写ダイナミクスの研究結果から、G 1 サイクリン-CDK 活性、特にサイクリン D-CDK4/6 の役割は、細胞周期開始の決定ではなく、タイミングを調整することであると示唆されています。[16]

活性Sサイクリン-CDK複合体は、DNA複製起点においてG 1期に形成される複製前複合体を構成するタンパク質をリン酸化します。リン酸化には2つの目的があります。1つは、既に形成された複製前複合体を活性化すること、もう1つは、新たな複合体の形成を防ぐことです。これにより、細胞ゲノムのあらゆる部分が1回だけ複製されることが保証されます。複製のギャップを防ぐ理由は明らかです。重要な遺伝子の全部または一部が欠損している娘細胞は死滅するからです。しかし、遺伝子コピー数効果に関連する理由から、特定の遺伝子の過剰なコピーを保有することも娘細胞に有害です。

有糸分裂サイクリン-CDK複合体はS期およびG期に合成されるが不活性化され、染色体凝縮および有糸分裂紡錘体の組み立てに関与する下流タンパク質を刺激することで有糸分裂の開始を促進する。この過程で活性化される重要な複合体は、後期促進複合体（APC）として知られるユビキチンリガーゼであり、染色体動原体に関連する構造タンパク質の分解を促進する。APCはまた、有糸分裂サイクリンを分解標的とし、終期および細胞質分裂の進行を確実にする。[17]

サイクリン-CDK複合体の特異的作用

サイクリンDは、細胞外シグナル（成長因子など）に反応して細胞周期に入る細胞で最初に生成されるサイクリンである。増殖していない休止細胞では、サイクリンDのレベルは低いままである。さらに、CDK4/6はINK4ファミリーのメンバー（p16など）に結合してキナーゼ活性を制限するため、CDK4/6とCDK2も不活性である。その間、CDK2複合体はp21やp27などのCIP/KIPタンパク質によって阻害される。[18]細胞が細胞周期に入る時期になると、分裂促進刺激によって引き起こされ、サイクリンDのレベルが上昇する。このきっかけに反応して、サイクリンDは既存のCDK4 /6に結合し、活性サイクリンD-CDK4/6複合体を形成する。サイクリンD-CDK4/6複合体は次に、網膜芽細胞腫感受性タンパク質（Rb）をpRbにモノリン酸化リン酸化されていないRb腫瘍抑制因子は、細胞周期の終了を誘導し、G0停止（老化）を維持する機能を果たす。[19]

過去数十年にわたり、pRBタンパク質はサイクリンD-Cdk4/6を介したリン酸化によって不活性化されるというモデルが広く受け入れられてきました。Rbには14箇所以上のリン酸化部位があり、サイクリンD-Cdk4/6はRbを徐々にリン酸化して高リン酸化状態へと導き、これがpRB- E2F複合体の解離を引き起こし、G1/S細胞周期における遺伝子発現とS期への進行を誘導します。[20]

研究による科学的観察により、Rb には 3 種類のアイソフォームが存在することが示されています: (1) G0 状態の非リン酸化 Rb。 (2) モノリン酸化Rb（G1期前期における「低リン酸化」または「部分的」リン酸化Rbとも呼ばれる）、および (3) G1期後期における不活性な高リン酸化Rbである。[21] [22] [23] G1期前期細胞では、モノリン酸化Rbは14種類の異なるアイソフォームとして存在し、それぞれが異なるE2F結合親和性を有する。[23] Rbは数百種類の異なるタンパク質と結合することが分かっており[24]、異なるモノリン酸化Rbアイソフォームが異なるタンパク質パートナーを持つという考えは非常に魅力的であった。[25]その後の報告では、モノリン酸化がRbと他のタンパク質との結合を制御し、機能的に異なる形態のRbを生成することが確認された。[26]すべての異なるモノリン酸化RbアイソフォームはE2F転写プログラムを阻害し、G1期で細胞を停止させることができる。異なるモノリン酸化Rb形態は、E2Fを超えて拡張された異なる転写出力を有する。規制。[26]

一般的に、pRbがE2Fに結合すると、E型サイクリンを含む特定のG1/S期およびS期遷移遺伝子のE2F標的遺伝子発現が阻害されます。Rbが部分的にリン酸化されると、Rbを介したE2F標的遺伝子発現の抑制が解除され、サイクリンEの発現が開始されます。細胞がサイクリンE活性化に切り替える分子メカニズムは現在不明ですが、サイクリンEレベルが上昇すると、活性サイクリンE-CDK2複合体が形成され、Rbは過剰リン酸化によって不活性化されます。[23]過剰リン酸化RbはE2Fから完全に解離し、細胞をS期に進めるために必要な幅広いE2F標的遺伝子のさらなる発現が可能になります[1]。サイクリン D-Cdk4/6 は、サイクリン E、AおよびBなどの他のサイクリンではなく、サイクリン D とのみ区別できる Rb の C 末端アルファヘリックス領域に結合することが確認されている。[27] Rb リン酸化の構造解析に基づくこの観察は、Rb が複数のサイクリン-Cdk 複合体を介して異なるレベルでリン酸化されることを裏付けている。これはまた、1 種類の Rb 過剰リン酸化メカニズムを介して、すべてのモノリン酸化 Rb アイソフォームを同時にスイッチのように不活性化するという現在のモデルを実現可能にする。さらに、サイクリン D-Cdk 4/6 特異的 Rb C 末端ヘリックスの変異解析により、Rb へのサイクリン D-Cdk 4/6 の結合を破壊すると、Rb のリン酸化が妨げられ、細胞が G1 期で停止し、腫瘍抑制因子としての Rb の機能が強化されることが示されている。[27]このサイクリン-Cdkを介した細胞周期移行機構は、細胞増殖を可能にする細胞周期にコミットした細胞を制御します。癌細胞の増殖は、しばしばサイクリンD-Cdk4/6活性の調節不全を伴います。

過剰リン酸化RbはE2F/DP1/Rb複合体（ E2F応答遺伝子に結合し、それらの転写を効果的に「ブロック」していた）から解離し、E2Fを活性化する。E2Fの活性化はサイクリンE、サイクリンA、DNAポリメラーゼ、チミジンキナーゼなどのさまざまな遺伝子の転写をもたらす。こうして生成されたサイクリンEはCDK2に結合し、サイクリンE-CDK2複合体を形成し、細胞をG 1期からS期（G 1 /S期、G 2 /M期遷移を開始）へと押し進める。[28] サイクリンB -cdk1複合体の活性化は核膜の崩壊と前期の開始を引き起こし、その後、その不活性化によって細胞は有糸分裂から抜け出す。[15]改変蛍光レポーター細胞を用いた単一細胞レベルでのE2F転写ダイナミクスの定量的研究は、細胞周期開始の制御ロジックを理解するための定量的な枠組みを提供し、従来の教科書的なモデルに疑問を投げかけました。MycなどのE2F蓄積量を制御する遺伝子は、細胞周期のコミットメントとS期開始を決定します。G1サイクリン-CDK活性は細胞周期開始の駆動因子ではありません。むしろ、それらは主にE2F増加のタイミングを調整し、それによって細胞周期の進行速度を調節します。[16]

阻害剤

内因性

「プログラム細胞死」としても知られるアポトーシスに関与するシグナル伝達経路の概要

cip/kip（CDK相互作用タンパク質/キナーゼ阻害タンパク質）ファミリーとINK4a/ARF（キナーゼ4阻害因子/代替リーディングフレーム）ファミリーという2つの遺伝子ファミリーは、細胞周期の進行を阻害します。これらの遺伝子は腫瘍形成の抑制に重要な役割を果たすため、腫瘍抑制遺伝子として知られています。

cip /kipファミリーには、 p21、p27、p57遺伝子が含まれます。これらの遺伝子は、サイクリン-CDK複合体に結合して不活性化することで、細胞周期をG 1期で停止させます。p21はp53によって活性化されます（p53は、例えば放射線によるDNA損傷によって引き起こされます）。p27は、成長抑制因子である トランスフォーミング成長因子β（ TGFβ ）によって活性化されます。

INK4a /ARF ファミリーには、CDK4 に結合して細胞周期を G 1期で停止させるp16 INK4aと、 p53 の分解を防ぐ p14 ARF が含まれます。

合成

Cdc25の合成阻害剤は細胞周期の停止にも有用であり、したがって抗腫瘍剤や抗癌剤として有用である可能性がある。[29]

多くのヒトの癌は過剰に活性化したCdk 4/6活性を有する。[30]サイクリンD-Cdk 4/6機能の観察を考慮すると、Cdk 4/6を阻害すると悪性腫瘍の増殖を防ぐことができるはずである。その結果、Cdk4/6は抗腫瘍効果の治療標的として特徴付けられているため、科学者は合成Cdk4/6阻害剤の発明を試みてきた。現在、パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブの3つのCdk4/6阻害剤が進行期または転移性、ホルモン受容体陽性（HR陽性、HR+）、HER2陰性（HER2-）乳癌の治療薬としてFDAの臨床使用承認を受けている。[31] [32]たとえば、パルボシクリブは経口活性CDK4/6阻害剤であり、ER陽性/HER2陰性進行乳癌の転帰改善が実証されている。主な副作用は好中球減少症であるが、用量を減らすことで管理できる。[33]

Cdk4/6標的療法は、Rbが発現している癌種のみを治療します。Rbを欠損した癌細胞は、Cdk4/6阻害剤に対して一次耐性を示します。

転写制御ネットワーク

最新の証拠は、半自律的な転写ネットワークがCDK-サイクリン機構と協調して細胞周期を制御していることを示唆している。サッカロミセス・セレビシエを用いた複数の遺伝子発現研究では、細胞周期の過程で発現が変化する800～1200個の遺伝子が同定されている。[14] [34] [35]これらの遺伝子は、細胞周期の特定の時点で高レベルで転写され、残りの期間を通じて低レベルで転写される。同定された遺伝子群は、同定に用いられる計算方法や基準によって研究ごとに異なるが、いずれの研究も酵母遺伝子の大部分が時間的に制御されていることを示している。[36]

周期的に発現する遺伝子の多くは、同様に周期的に発現する転写因子によって駆動される。単一遺伝子ノックアウトのスクリーニングでは、細胞周期進行の欠陥を示す48個の転写因子（非必須転写因子全体の約20%）が同定された。[37]ハイスループット技術を用いたゲノムワイド研究により、酵母遺伝子のプロモーターに結合する転写因子が同定され、これらの知見を時間的発現パターンと相関させることで、特定のフェーズで遺伝子発現を駆動する転写因子の同定が可能になった。[34] [38]これらの転写因子の発現プロファイルは、前のフェーズでピークに達する転写因子によって駆動され、計算モデルは、これらの転写因子のCDK自律ネットワークが遺伝子発現の定常振動を引き起こすのに十分であることを示している。[35] [39]

実験的証拠はまた、遺伝子発現が CDK 機構とは独立して、分裂する野生型細胞に見られる周期で振動できることを示唆している。Orlandoらはマイクロアレイを使用して、野生型細胞と S 期および有糸分裂サイクリンをすべて欠失した細胞 ( clb1,2,3,4,5,6 ) の両方で周期的であると特定した 1,271 個の遺伝子のセットの発現を測定した。測定した 1,271 個の遺伝子のうち 882 個は、サイクリン欠損細胞がG 1期とS 期の境界で停止するという事実にもかかわらず、野生型細胞と同時にサイクリン欠損細胞でも発現し続けた。しかし、測定した遺伝子のうち 833 個は野生型細胞と変異細胞の間で挙動が変化したことから、これらの遺伝子は CDK-サイクリン機構によって直接的または間接的に制御される可能性が高いことが示された。変異細胞において定刻通りに発現し続けた遺伝子の中には、変異細胞と野生型細胞で異なるレベルで発現していたものもあった。これらの知見は、転写ネットワークはCDK-サイクリンオシレーターとは独立して振動する可能性があるものの、細胞周期イベントの適切なタイミングを確保するためには両者の協調が必要であることを示唆している。[35]他の研究では、 Cdk1による細胞周期転写因子のリン酸化（翻訳後修飾）が、標的遺伝子の発現タイミングを厳密に制御するために、転写因子の局在や活性を変化させる可能性があることが示唆されている。[37] [40] [41]

酵母細胞周期の進行において振動転写が重要な役割を果たしているのに対し、CDK-サイクリン機構は初期胚細胞周期において独立して機能する。中胚葉移行前は接合子転写は起こらず、 B型サイクリンなどの必要なタンパク質はすべて母体由来のmRNAから翻訳される。[42]

DNA複製とDNA複製起点の活性

細胞周期の進行を遅らせることなくDNA複製の開始を防ぐ条件下でのサッカロミセス・セレビシエの同期培養の解析により、起点ライセンスが3'末端付近に起点を持つ遺伝子の発現を減少させることが示され、下流の起点が上流の遺伝子の発現を制御できることが明らかになった。 [43]これは、DNA複製起点の活動とmRNA発現との間の全体的な因果関係の調整に関する数学モデルからの以前の予測を裏付けるものであり、[44] [45] [46] DNAマイクロアレイデータの数学モデルを使用して、これまで知られていなかった生物学的制御モードを正しく予測できることを示している。

チェックポイント

細胞周期チェックポイントは、細胞が細胞周期の進行を監視および制御するために使用されます。[47]チェックポイントは、特定の時点で細胞周期の進行を阻止し、必要な段階のプロセスの確認とDNA損傷の修復を可能にします。チェックポイントの要件が満たされるまで、細胞は次の段階に進むことができません。チェックポイントは通常、細胞周期のさまざまな段階における細胞の進行を監視および指示する制御タンパク質のネットワークで構成されています。

細胞周期チェックポイントの概要、それが何を実行し、どこで起こるかを視覚的に参照します。

正常なヒト細胞では、一本鎖DNA損傷の約1%が、細胞周期ごとに細胞あたり約50個の内因性DNA二本鎖切断に変換されると推定されています。 [48] このような二本鎖切断は通常、高い忠実度で修復されますが、修復におけるエラーはヒトの癌発生率に大きく寄与していると考えられています。[48]

損傷したDNAや不完全なDNAが娘細胞に受け継がれないようにするためのチェックポイントがいくつかあります。主なチェックポイントは3つあります。G 1 /Sチェックポイント、G 2 /Mチェックポイント、そして中期（有糸分裂）チェックポイントです。もう一つのチェックポイントはGoチェックポイントで、細胞の成熟度をチェックします。細胞が成熟の準備ができていない場合、このチェックポイントを通過できず、分裂から除外されます。

G 1 / S 期遷移は細胞周期における律速段階であり、制限点とも呼ばれます。[15]ここで細胞はDNAを完全に複製するのに十分な原材料（ヌクレオチド塩基、DNA合成酵素、クロマチンなど）があるかどうかを確認します。不健康な細胞や栄養不良の細胞は、このチェックポイントで停止してしまいます。

G 2 /Mチェックポイントは、細胞が2つの娘細胞に必要な細胞質とリン脂質を確保する段階です。しかし、より重要なのは、複製の適切な時期であるかどうかを確認することです。多くの細胞が同時に複製する必要がある状況もあります（例えば、成長中の胚は、中期胞胚期に移行するまで、細胞分布が対称的である必要があります）。これは、G 2 /Mチェックポイントを制御することで実現されます。

メタフェーズチェックポイントは、メタフェーズにある細胞が既に有糸分裂を開始しているため、比較的小さなチェックポイントです。しかしながら、このチェックポイントでは、細胞は有糸分裂が開始する前に紡錘体が形成され、すべての染色体が紡錘体の赤道面に整列していることを確認するため、重要です。[49]

これらは3つの「主要な」チェックポイントですが、すべての細胞が複製するためにこれらのチェックポイントをこの順序で通過する必要はありません。多くの種類のがんは、細胞が様々なチェックポイントを迅速に通過したり、あるいは完全にスキップしたりすることを可能にする変異によって引き起こされます。つまり、S期からM期、そしてS期へとほぼ連続的に移行していくのです。これらの細胞はチェックポイントを失っているため、発生した可能性のあるDNA変異は無視され、娘細胞に受け継がれます。これが、がん細胞が指数関数的に変異を獲得する傾向がある理由の一つです。がん細胞以外にも、完全に分化した多くの細胞種はもはや複製を行わないため、細胞周期を離れ、死に至るまでG 0期に留まります。そのため、細胞チェックポイントは不要になります。DNA損傷に対する細胞周期の応答に関する代替モデルとして、複製後チェックポイントと呼ばれるモデルも提案されています。

チェックポイント制御は生物の発生において重要な役割を果たします。有性生殖において、卵子の受精が起こると、精子が卵子に結合すると、卵子に受精したことを知らせるシグナル因子が放出されます。このシグナル因子は、受精した卵母細胞を休眠状態にあったG0期から細胞周期へと戻し、有糸分裂による複製と分裂へと誘導します。

p53は、G 1 /S期およびG 2 /M期の両方のチェックポイントにおける制御機構の起動において重要な役割を果たします。p53に加えて、チェックポイント制御因子も、がんの増殖における役割について精力的に研究されています。

細胞周期の蛍光イメージング

蛍光タンパク質は細胞周期の進行を可視化します。IFP2.0-hGem(1/110)の蛍光は緑色で表示され、S/G 2 /M期を強調表示します。smURFP -hCdtI(30/120)の蛍光は赤色で表示され、G 0 /G 1期を強調表示します。

宮脇篤史氏らの先駆的な研究により、細胞周期の蛍光イメージングを可能にする蛍光ユビキチン化細胞周期指標（FUCCI）が開発されました。当初は、緑色蛍光タンパク質mAGがhGem(1/110)に融合され、オレンジ色蛍光タンパク質（mKO 2）がhCdt1(30/120)に融合されました。これらの融合体は、核局在シグナルと分解のためのユビキチン化部位を含む断片ですが、機能的なタンパク質ではありません。緑色蛍光タンパク質はS期、G 2期、またはM期に生成され、G 0期またはG 1期に分解されますが、オレンジ色蛍光タンパク質はG 0期またはG 1期に生成され、S期、G 2 期、またはM期に破壊されます。[50]シアノバクテリア由来蛍光タンパク質（smURFP）とバクテリオフィトクロム由来蛍光タンパク質を用いて、遠赤外線および近赤外線FUCCIが開発されました（動画はこちらのリンクからご覧いただけます）。[51] オリジナルのFUCCIシステムには、いくつかのin vitroシステムおよびモデル生物における有用性を向上させるために、いくつかの改良が加えられました。これらの進歩により、細胞周期の位相検出の感度と精度が向上し、細胞増殖のより正確な評価が可能になりました。[52]

腫瘍形成における役割

細胞周期構成要素の調​​節異常は腫瘍形成につながる可能性がある。[53]前述のように、細胞周期阻害因子、RB、p53などの遺伝子が変異すると、細胞が制御不能に増殖し、腫瘍を形成する可能性がある。腫瘍細胞の細胞周期は正常細胞周期と同等かそれ以上であるが、腫瘍細胞中の活発な細胞分裂を行っている細胞（G0期の静止細胞と比較して）の割合は正常組織よりもはるかに高い。[54]したがって、アポトーシスまたは老化によって死滅する細胞の数は変わらないため、細胞数は純増する。

細胞周期を活発に行っている細胞は、細胞分裂中にDNAが比較的露出しているため、薬剤や放射線による損傷を受けやすいため、がん治療の標的となります。この特性はがん治療において利用されています。腫瘍の相当部分を切除する「腫瘍減量手術」と呼ばれる手術により、残存する腫瘍細胞の多くがG0期からG1期へと移行します（栄養素、酸素、成長因子などの利用性が高まるため）。腫瘍減量手術後の放射線療法または化学療法により、新たに細胞周期に入った細胞は死滅します。[15]

培養された哺乳類細胞の中で最も速い周期を持つのは、腸管上皮の陰窩細胞で、その周期は9～10時間ほどと短い。マウスの皮膚の休止期にある幹細胞の周期は200時間を超えることもある。この差は主に、周期の中で最も変動の大きいG1期の長さの違いによる。M期とS期はそれほど変動しない。

一般的に、細胞はM期後期およびG 2期後期に最も放射線感受性が高く、S期後期に最も放射線耐性が高くなります。細胞周期が長く、G 1期が著しく長い細胞では、G 1期後期に放射線耐性の2番目のピークが見られます。この耐性と感受性のパターンは、細胞内のスルフィドリル化合物のレベルと相関しています。スルフィドリルは細胞を放射線損傷から保護する天然物質であり、S期に最も高く、有糸分裂期近くに最も低くなる傾向があります。

相同組換え（HR）はDNA二本鎖切断を正確に修復するプロセスです。HRはG1期ではほとんど見られず、 S期で最も活発に活動し、G2/M期では低下します。 [ 55] 非相同末端結合は二本鎖切断を修復するプロセスとしては精度が低く、変異原性が高いのですが、細胞周期を通して活発に活動しています。

細胞周期の進化

ゲノムの進化

細胞周期は、すべての細胞構成要素を複製し、それらを2つの娘細胞に均等に分配する必要があります。タンパク質やリボソームなどの多くの構成要素は、細胞周期を通して継続的に産生されます（M期を除く）。しかし、染色体やMTOCなどの関連要素は、細胞周期中に一度だけ複製されます。細胞周期の中心的な要素は、ゲノムの形成とともに進化した、さまざまな細胞構成要素の継続的かつ周期的な複製を調整する能力です。

細胞以前の環境には、機能的かつ自己複製能を持つRNAが含まれていた。[56]すべてのRNA濃度は、資源の収集を助けたり妨げたりする可能性のある他のRNAの濃度に依存していた。この環境において、成長とは単にRNAの継続的な生産に過ぎなかった。これらの細胞以前の構造は、寄生RNA、遺伝の問題、そして特定のRNAのコピー数制御といった問題に対処しなければならなかったであろう。[56] [57]

「ゲノム」RNAを「機能」RNAから分離することで、これらの問題を解決することができました。[58]複数のRNAをゲノムに融合することで、機能RNAを切り出すための鋳型が得られました。寄生RNAは生き残るために、ゲノムに自ら組み込む必要があり、これははるかに大きな障壁となります。ゲノムRNAのコピー数を制御することで、RNA濃度を競合ではなく、合成速度とRNA半減期によって決定することも可能になりました。[56]ゲノムRNAの複製と機能RNAの生成を分離することで、機能RNAの生成を損なうことなく、ゲノムRNAの複製の忠実度を大幅に向上させることができました。最後に、ゲノムRNAをより安定した分子であるDNAに置き換えることで、より大きなゲノムを実現できました。自己触媒酵素合成からゲノム指向酵素合成への移行は細胞進化における重要なステップであり、機能合成とゲノム複製を非常に異なる方法で制御する必要がある細胞周期に永続的な影響を及ぼしました。[56]

サイクリン依存性キナーゼとサイクリンの進化

細胞周期の進行は、様々なサイクリン濃度の変動と、その結果生じる様々なサイクリン依存性キナーゼ（CDK）間の分子間相互作用によって制御されています。酵母では、たった1つのCDK（S. cerevisiaeではCdc28、 S. pombeではCdc2 ）が細胞周期を制御しています。[59]しかし、動物では、CDKファミリー全体が進化しています。[60] [61] Cdk1は有糸分裂の開始を制御し、Cdk2、Cdk4、Cdk6はS期の開始を制御します。動物におけるCDKファミリーの進化にもかかわらず、これらのタンパク質は関連した機能、あるいは重複した機能を持っています。[62] [63] [64]例えば、cdk2、cdk4、cdk6のトリプルノックアウトマウス細胞は、基本的な細胞周期を進行させることができます。[65] cdk1ノックアウトは致死的であり、これは祖先のCDK1型キナーゼが最終的に細胞周期を制御していることを示唆しています。[65]

シロイヌナズナにはCDKA;1と呼ばれるCdk1ホモログが存在するが、 cdka;1 変異体も生存しており[66] 、細胞周期を制御する必須調節因子としてのCDK1型キナーゼのオピストコントパターンに反している。 [67]植物にはB型CDKの独特なグループもあり、その機能は発生特異的な機能から有糸分裂制御における主要な役割まで多岐にわたると考えられる。 [68] [69]

G1/Sチェックポイントの進化

植物、動物、酵母におけるG1/S遷移制御ネットワークの概要。ネットワーク内の個々のタンパク質の配列類似性は極めて低いものの、これら3つはネットワークトポロジーの顕著な類似性を示している。[67]

G1 /Sチェックポイントは、細胞周期を通して細胞が分裂を開始する時点です。複雑な制御ネットワークがG1/S移行の決定を導きます。オピストコント類には、大きく異なるタンパク質配列と、驚くほど類似したネットワークトポロジーが存在します。[67] [70]

酵母および動物の両方におけるS期への移行は、2つの相反する調節因子のレベルによって制御される。[67]これらの転写因子を制御するネットワークは、酵母および動物の両方において、二重負のフィードバックループと正のフィードバックループである。[67] [70] [71]酵母および動物におけるG1/Sチェックポイントの制御ネットワークの追加的な制御には、 CDK-サイクリン複合体のリン酸化/脱リン酸化が含まれる。これらの制御ネットワークの合計は、特定のタンパク質が大きく異なっているにもかかわらず、ヒステリシスおよび双安定性のスキームを作成する。 [72] [73]酵母の場合、SBFが発現されるためにはWhi5がCln3のリン酸化によって抑制される必要があり、 [74]動物では、E2Fが発現されるためにはRbがCdk4/6-サイクリンD複合体によって抑制される必要がある。 [75] RbおよびWhi5は両方とも、プロモーターへのヒ​​ストン脱アセチル化酵素タンパク質のリクルートメントを介して転写を阻害する。[76] [77]両タンパク質は、さらに複数のCDKリン酸化部位を有し、それによって阻害される。[78] [75]しかしながら、これらのタンパク質には配列の類似性はない。

A. thalianaの研究は、真核生物全体におけるG1/S期移行に関する知識を広げています。植物もまた、後生動物と多くの保存されたネットワーク特性を共有しており、多くの植物調節因子は動物と直接相同性があります。 [79]例えば、植物はネットワークにおいてE2Fの翻訳にRbの抑制を必要とします。[80]植物と動物の細胞周期におけるこれらの保存された要素は、真核生物の祖先に由来している可能性があります。酵母は植物や動物と保存されたネットワークトポロジーを共有していますが、酵母調節因子の大きく異なる性質は、酵母の系統に沿って急速な進化を遂げた可能性を示唆しています。[67]

参照

参考文献

注記

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  3. ^ この方式はすべてのセル タイプに適用されるわけではありません。

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さらに読む

  • モーガン・DO (2007). 『細胞周期：制御の原理』 ロンドン：ニューサイエンス・プレス（オックスフォード大学出版局と共同出版）ISBN 978-0-87893-508-6。
  • Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P (2008). 「第17章」.細胞の分子生物学（第5版）. ニューヨーク: Garland Science. ISBN 978-0-8153-4111-6。
  • Krieger M, Scott MP, Matsudaira PT, Lodish HF, Darnell JE, Zipursky L, Kaiser C, Berk A (2004). 分子細胞生物学. ニューヨーク: WH Freeman and CO. ISBN 978-0-7167-4366-8。
  • Watson JD, Baker TA, Bell SP, Gann A, Levine M, Losick R (2004). 「第7章」遺伝子の分子生物学（第5版）. サンフランシスコ: Pearson/Benjamin Cummings. ISBN 978-0-8053-4642-8。
ウィキメディア コモンズには、細胞周期に関連するメディアがあります。
  • パブリックドメイン この記事には、Science Primerのパブリックドメイン資料が含まれています。NCBI 。 2009年12月8日時点のオリジナル記事からアーカイブ。
  • デビッド・モーガンのセミナー：細胞周期の制御
  • 細胞周期と細胞死 2018年10月30日アーカイブWayback Machine
  • 細胞周期の転写プログラム：高解像度タイミング
  • 酵母における細胞周期と代謝周期による転写の制御
  • 細胞周期アニメーション 1Lec.com
  • 細胞周期
  • フッチ：GFPを使って細胞周期を可視化する
  • サイエンス・クリエイティブ・クォータリーの細胞周期の概要
  • KEGG – ヒト細胞周期 2008年11月3日アーカイブ - Wayback Machine