選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）は、大うつ病、不安障害、およびその他の精神疾患 の治療における抗うつ薬として一般的に使用される薬物の一種です。

SSRIは主にセロトニントランスポーターを介したセロトニンの再吸収（再取り込み）を阻害することで作用し、脳のシグナル伝達と受容体調節に徐々に変化をもたらします。一部のSSRIはシグマ1受容体と相互作用し、特にフルボキサミンは認知機能に影響を及ぼす可能性があります。市販されているSSRIには、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリンの6つの主要な抗うつ薬と、早漏治療薬であるダポキセチンが含まれます。フルオキセチンは、犬の分離不安症の治療における獣医学的使用が承認されています。

SSRIは多くの国で最も広く処方されている抗うつ薬です。[2]成人では、中等度から重度のうつ病の第一選択治療薬として推奨されていますが、軽度のうつ病では、患者が薬物療法を選択しない限り、非薬物療法が好まれます。[ 3] SSRIはプラセボに対してわずかな効果がありますが、臨床的意義は不明です。 [4]また、少数の患者でのみ、かなりの薬物特異的反応が生じる可能性があります。[5]うつ病とセロトニンレベルの低下を関連付ける一貫した証拠はなく、長期使用によりセロトニン濃度が低下する可能性があります。[6]導入から50年が経過した現在でも、SSRIはうつ病の治療に広く使用されていますが、その有効性、メカニズム、および日常生活の医療化における役割については依然として議論が続いています。[7]

特に軽度から中等度のうつ病に対するその有効性は、研究結果がまちまちであることや、バイアス、プラセボ効果、有害な結果への懸念から、依然として議論の的となっています。SSRI は、アカシジアなどの運動障害や、無オルガスム症、勃起不全、性欲減退などのさまざまな性機能障害など、さまざまな副作用を引き起こす可能性があり、一部の影響は中止後も長期間持続する可能性があります ( SSRI 後性機能障害)。SSRI は、セロトニン症候群を引き起こす可能性があり、 NSAIDsの有効性を減らし、CYP450酵素阻害により薬物代謝を変化させるなど、薬物相互作用のリスクがあります。SSRI は三環系抗うつ薬よりも過剰摂取に対して安全ですが、大量または併用投与すると依然として重度の毒性を引き起こす可能性があります。SSRI を急に中止すると離脱症状を引き起こす可能性があるため、特にパロキセチンから徐々に減量することが推奨され、フルオキセチンでは問題が少なくなります。

医療用途

SSRIの主な適応症はうつ病ですが、社会不安障害、全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害（OCD）、摂食障害、慢性疼痛などの不安障害にも処方されることが多く、場合によっては心的外傷後ストレス障害（PTSD）にも処方されます。また、SSRIは離人症の治療にも頻繁に用いられますが、その効果は様々です。[8]

うつ

成人の場合

2022年、英国国立医療技術評価機構（NICE）は、中等度から重度のうつ病に対しては抗うつ薬を第一選択治療として提供する一方、軽症うつ病に対しては、患者が薬物療法を選択しない限り、非薬物療法による介入が望ましいと勧告しました。[3] NICEは、軽症うつ病に対して抗うつ薬を日常的に提供すべきではなく、非薬物療法が奏効しない場合、または患者が薬物療法を希望する場合にのみ使用すべきであると勧告しました。[3]

2018年のレビューでは、研究対象となった21種類の抗うつ薬すべてが、大うつ病性障害に対してプラセボよりも効果的であることが示されました。[9] SSRIは依然として最も広く処方されている抗うつ薬ですが、抗炎症薬やケタミンなどの新しい選択肢は、うつ病の治療においてより高い有効性と寛解率を持つ可能性があります。[10]

抗うつ薬の「反応」として一般的に用いられる定義は、症状の50%軽減であり、連続データを二分化するものである。方法論者は、この二分法は効果量を水増しし、薬剤とプラセボの差を誇張し、臨床的意義を信頼性を持って示さない可能性があると指摘している。[11] [12] FDAの大規模試験分析では、SSRIやその他の抗うつ薬はプラセボと比較して平均的にわずかな効果しか示さず、患者の約15%が薬剤特異的な顕著な反応を経験したことが明らかになった。[5] SSRIやその他の抗うつ薬は、一般的なうつ病アウトカム指標における最小の重要な差を下回る平均的な治療効果を示す可能性があり、急性中等度から重度のうつ病における臨床的意義は不明確である。[4]

うつ病がセロトニンの活性や濃度の低下によって引き起こされるという一貫した証拠はありませんが、抗うつ薬の長期使用がセロトニンレベルを低下させる可能性があることを示唆するデータもあります。[6]

小児の場合

NICEガイドラインは、SSRIを小児および若年者のうつ病治療に使用すべきではないと推奨している。ただし、フルオキセチンは、心理療法だけでは効果が不十分な中等度から重度のうつ病の治療に使用できる可能性がある。[13]米国では、SSRIは小児患者への使用が承認されているが、FDAのブラックボックス警告に示されているように、25歳未満の患者は自殺リスクの上昇について綿密な監視を受ける必要がある。[14]

SSRIは認知行動療法と併用すると最も良好な結果が得られます。[15]その効果は中程度で、忍容性は様々です。[16]その効果は臨床的に重要ではない可能性があり、自殺リスクへの影響は不確実です。[17]

社会不安障害

SSRIは再発や障害の軽減など、社会不安障害に対する有効性を示すエビデンスがいくつか示されているが、エビデンスの質は全体的に低～中程度であり、忍容性はプラセボよりもわずかに低い。[18]

心的外傷後ストレス障害

PTSDの治療薬としてFDA承認されているSSRIは、パロキセチンとセルトラリンの2種類です。[19] 2023年VA/DoDガイドラインでは、トラウマに焦点を当てた治療が利用できない、または好ましくない場合に、SSRIであるセルトラリンとパロキセチンを第一選択薬として推奨しています。他のSSRIに関するエビデンスは不十分であり、薬剤は各患者の個々のニーズに合わせて調整することが推奨されています。[19] 2022年のコクランレビューでは、SSRIは患者の58%でPTSDの症状を改善したのに対し、プラセボでは35%（相対リスク0.66）であり、第一選択薬と考えられています。[20]

全般性不安障害

SSRIは、教育、自助戦略、心理療法などの初期介入に反応しなかった成人の全般性不安障害（GAD）の治療薬として、英国国立医療技術評価機構（NICE）によって推奨されています。 [21]

SSRIはGADの治療においてプラセボよりも効果的であり、全体的な受容性はプラセボと同等であるが、副作用による治療中止は増加する。[22]

強迫性障害

カナダでは、SSRIは成人の強迫性障害（OCD）の第一選択治療薬です。[23]英国では、SSRIは中等度から重度の機能障害に対してのみ第一選択治療薬として使用され、軽度障害に対しては第二選択治療薬として使用されていますが、2019年初頭現在、この推奨は見直されています。[24] [25]

SSRIは、小児および青年におけるOCDの症状および全般的な重症度を軽減するのにプラセボよりも効果的であり、曝露療法と組み合わせるとSSRI単独を使用するよりも効果的である可能性が高い。[26]

パニック障害

SSRIはパニック障害の治療薬として承認されています。[27] [28] SSRIはパニック障害の症状を軽減する上でプラセボよりも効果的である可能性がありますが、副作用のリスクが高く、忍容性が低い可能性があります。[29]

摂食障害

抗うつ薬は、神経性過食症の治療における自助プログラムの代替または追加的な第一段階として推奨されています。[30] SSRI（特にフルオキセチン）は、その受容性、忍容性、そして短期試験における優れた症状軽減効果により、他の抗うつ薬よりも好まれています。長期的な有効性については、まだ十分に解明されていません。

過食症にも同様の推奨事項が適用されます。[30] SSRIは過食行動を短期的に軽減しますが、大幅な体重減少にはつながりません。[31]

臨床試験では、神経性無食欲症の治療におけるSSRIの使用について、ほとんどが否定的な結果が出ています。[32]国立衛生研究所（NIH）と臨床評価機構（Clinical Excellence Institute）の治療ガイドライン[30]では、この疾患に対するSSRIの使用は推奨されていません。一方、米国精神医学会（APA）のガイドラインでは、SSRIは体重増加に対する効果はないとされていますが、併存するうつ病、不安症、または強迫性障害（OCD）の治療には使用できる可能性があるとされています。[31]

脳卒中からの回復

SSRIは、うつ病の症状の有無を問わず、脳卒中患者の治療において適応外使用されてきた。2021年に実施されたランダム化比較臨床試験のメタアナリシスでは、脳卒中後の回復を促進するためにSSRIを日常的に使用することを示すエビデンスは得られなかった。[33]

早漏

SSRIは早漏の治療に効果的です。SSRIを毎日慢性的に服用する方が、性行為の前に服用するよりも効果的です。[34] SSRIを毎日服用することで治療効果が高まることは、SSRIの治療効果が現れるまでに一般的に数週間かかるという臨床観察と一致しています。[35] 性欲減退から無オーガズムに至るまでの性機能障害は、SSRIを服用している患者の服薬不遵守につながる可能性のある、非常に苦痛な副作用と通常考えられています。[36]しかし、早漏の患者にとっては、まさにこの副作用が望ましい効果となるのです。

その他の用途

セルトラリンなどのSSRIは怒りを軽減するのに効果的であり[ 37] 、フルオキセチンはレイノー症候群の発作の頻度と強度を軽減するのに効果的であることが証明されている[38]。

副作用

このクラスの薬剤の副作用は薬剤ごとに異なり、アカシジアが含まれる場合があります。[39] [40] [41] [42]

性機能障害

SSRIは、無オルガスム症、勃起不全、性欲減退、性器のしびれ、性的無快感症（快感のないオルガスム）など、様々な種類の性機能障害を引き起こす可能性があります。 [43]性的な問題はSSRIでよく見られます。[44]性機能の低下は、人々が薬を中止する最も一般的な理由の一つです。[45]

SSRIが性的副作用を引き起こすメカニズムは、2021年現在では十分に解明されていません。考えられるメカニズムとしては、(1)性機能を含む行動を全体的に障害する非特異的な神経学的影響（例：鎮静）、(2)性機能を媒介する脳システムへの特異的影響、(3)性機能を媒介する陰茎などの末梢組織や器官への特異的影響、(4)性機能を媒介するホルモンへの直接的または間接的な影響などが挙げられます。[46]管理戦略としては、勃起不全にはシルデナフィルなどのPDE5阻害剤の追加、性欲減退にはブプロピオンの追加または切り替え、全体的な性機能障害にはネファゾドンへの切り替えなどがあります。[47]ブスピロンは、SSRIの使用に伴う性機能障害を軽減するために適応外使用されることがあります。[48] [49] [50]

SSRI以外の薬剤の多くは性的な副作用を伴わない（ブプロピオン、ミルタザピン、チアネプチン、アゴメラチン、トラニルシプロミン、モクロベミドなど[51] [52] [53]）。

いくつかの研究では、SSRIが精液の質に悪影響を及ぼす可能性があることが示唆されている。[54] [55]

トラゾドン（ αアドレナリン受容体遮断作用を持つ抗うつ薬）は持続勃起症の原因としてよく知られていますが、特定のSSRI（フルオキセチン、シタロプラムなど）でも持続勃起症の症例が報告されています。[56]

SSRI服用後の性機能障害

SSRI服用後性機能障害（PSSD）[57] [58]とは、SSRIまたはその他のセロトニン再取り込み阻害薬（SRI）を服用した一部の患者に報告される一連の症状を指し、​​服用中止後も少なくとも3ヶ月間[59] [60] [61]性機能障害の症状が持続する。PSSDを正当かつ独自の病態として位置付けるかどうかは議論の余地があり、多くの研究者は、PSSDをSSRIのより一般的な副作用とは別の現象として認識すべきだと主張している。[62]

PSSDの報告されている症状には、性欲や性的興奮の減退、男性の勃起不全または女性の膣潤滑の喪失、持続する早漏（この症状の既往歴がない患者でも）[63] 、オルガスムを得にくい、またはオルガスムに関連する快感の喪失、性器またはその他の性感帯の感度の低下または喪失などがあります。感情の麻痺、無快感症、離人症または現実感消失、認知障害など、その他の非性的症状もよく報告されています。[59] [64] PSSDの症状の持続期間は患者によって異なるようで、数か月で解消するケースもあれば、数年または数十年かかるケースもあります。1992年から2021年までにオランダ で提出された患者報告書の1つの分析では、23年間持続したと報告されている症例が記載されています。[60] PSSDの症状は、フィナステリド後症候群（PFS）やレチノイド後性機能障害（PRSD）と大部分が共通しており、これら2つのあまり解明されていない疾患は、異なる種類の薬剤に関連しているにもかかわらず、PSSDと共通の病因を持つと示唆されている。[65]

PSSDの診断基準は2022年に提案されたが[59] 、 2023年現在、診断基準についての合意はない。[58]抗うつ薬離脱症候群、急性期後離脱症候群、大うつ病性障害とは異なる現象であると考えられており[64] [62]、うつ病に伴う性機能障害[64]や持続性性興奮障害[58]とは区別する必要がある。2023年現在、PSSDの治療法は限られており、個別のアプローチが有効であるという証拠はない。[58] SSRIがPSSDを誘発するメカニズムは不明である。[64] [58]しかし、SSRI使用中に起こる様々な神経化学的、ホルモン的、生化学的変化（ドーパミンレベルの低下、セロトニンの増加、一酸化窒素合成酵素の阻害、コリン作動性受容体およびα1アドレナリン受容体の遮断など）が、性機能への悪影響の原因となっている可能性がある。[66] [67]さらに、SSRIは末梢神経のセロトニン受容体を阻害することで末梢性変化を引き起こす可能性があり、[68] [69]これもPSSDに関与している可能性がある。2023年現在、有病率は不明である。[58] 2020年のレビューでは、PSSDはまれで、報告が少なく、「オンラインコミュニティでますます認識されている」と述べられている。[70] 2024年に行われた性的少数派およびジェンダーマイノリティの若者における治療後の持続的な性器のしびれの有病率を調査した研究では、15歳から29歳のSSRI使用者の13.2%がこの症状を報告したのに対し、他の薬剤を使用した人では0.9%であった。[71]

PSSDの報告は、ほぼ全てのSSRI（ダポキセチンは例外）で発生しています。 [58] 2019年に、欧州医薬品庁（EMA）の医薬品安全性リスク評価委員会は、選択されたSSRIとSNRIのパッケージリーフレットを改訂し、持続的な性機能障害の可能性のあるリスクに関する情報を含めることを推奨しました。[72] EMAの評価に続いて、カナダ保健省による安全性レビューでは、「まれに長期間続くことがある因果関係を確認も否定もできなかった」が、「医療従事者は、治療を中止しても長期にわたる性機能障害の潜在的なリスクについて患者に伝える」ことを推奨しました。[73] 2023年のレビューでは、SSRIの中止後も性機能障害が継続する可能性があるが、因果関係は不明であると述べられています。[58] 2023年のレビューでは、性機能障害の報告は「バイアスのリスクが高い」ため、より広範な実践に一般化することはできないと警告したが、SSRIに関する注意喚起の表示は正当であるとのEMAの評価に同意した。[58] 

2024年5月20日、アントネイ・チョーカ博士を代理するパブリック・シチズン（Public Citizen ）が、2018年に提出された市民の請願に応じなかったとして、米国食品医薬品局（FDA）を相手取り訴訟を起こした。「チョーカ対FDA」。パブリック・シチズン。 2024年9月15日閲覧。「抗うつ薬の副作用に関する市民の請願への不作為でFDAが提訴される」Public Citizen 2024年5月20日2024年9月15日閲覧。この請願は、SSRIおよびSNRIの製品ラベルに、服用中止後も深刻な性的副作用が持続するリスクについて記載することを求めています。この訴訟は、2025年3月25日、コロンビア特別区連邦地方裁判所によって却下されました。これは、原告が法的根拠を有しておらず、裁判所が具体的な情報的または身体的損害を認めなかったためです。FDAは、すべてのSSRIおよびSNRIのラベルに包括的なPSSDに関する警告を記載することを義務付けていませんが、フルオキセチン（プロザック）には2011年から持続性性的副作用に関する警告が含まれています。「プロザック（フルオキセチン）ラベル」（PDF）。米国食品医薬品局。2011年1月1日。 2025年7月22日閲覧。その他のほとんどの SSRI および SNRI のラベルには、使用中の性的機能障害について記載されていますが、使用中止後は明確に記載されていません。また、PSSD に関する広範な公衆安全に関する通知は FDA から発行されていません。

感情鈍化

特定の抗うつ薬は、肯定的感情と否定的感情の両方の強度の低下、および無関心、無意欲の症状を特徴とする感情鈍化を引き起こす可能性がある。[ 74 ] [ 75 ]これは、状況に応じて有益にも有害にも感じられる可能性がある。[76]抗うつ薬を高用量で服用すると、低用量よりも感情鈍化が生じやすいようだ。[75]感情鈍化は、用量を減らす、薬を中止する、またはこの副作用を引き起こす傾向が低い可能性のある別の抗うつ薬に切り替えることで軽減できる。[75]具体的には、この副作用は SSRI や SNRI などのセロトニン作動性抗うつ薬に特に関連しており、ブプロピオン、アゴメラチン、ボルチオキセチンなどの非定型抗うつ薬ではこの副作用が少ない可能性がある。[75] [77] [78]

感情鈍麻の理解を難しくしているのは、同じ症状がうつ病自体によって引き起こされる場合もあり、むしろうつ病の不完全な治癒の兆候である可能性があるという事実である。しかしながら、抗うつ薬の使用開始後に感情鈍麻の報告が増えていることを示す主観的証拠が非常に多く存在し、抗うつ薬が感情鈍麻を引き起こすことを示唆している。うつ病の症状（HAD-Dで測定）と感情鈍麻の程度（OQuESAで測定）の間には正の相関関係があるように見えるが、うつ病がこの症状にどの程度寄与しているかを明らかにするには、さらなる研究が必要である。[75] SSRIとSNRIのこの副作用の考えられる説明の一つは、それらが背側内側前頭前皮質の安静時機能的連結を低下させることである。[75]

感情鈍麻を経験した患者の3分の1は、それを副作用として医師に報告しません。[79]

ビジョン

急性狭隅角緑内障はSSRIの最も一般的かつ重要な眼の副作用であり、しばしば誤診される。[80] [81]

心臓

SSRIは、冠動脈性心疾患（CHD）の既往のない人においては、CHDのリスクに影響を与えないようである。 [82]大規模コホート研究では、妊娠第1期におけるSSRI使用に起因する心奇形リスクの大幅な増加は示唆されなかった。[83]既知の既存の心疾患のない人々を対象とした多くの大規模研究では、 SSRI使用に関連する心電図変化は報告されていない。[84]シタロプラムとエスシタロプラムの推奨最大1日量は、QT延長への懸念から減量された。[85] [86] [87]フルオキセチンの過剰摂取では、洞性頻脈、心筋梗塞、結節性調律、三叉神経痛を引き起こすことが報告されている。一部の著者は、SSRIを服用している重度の既存の心血管疾患患者には心電図モニタリングを推奨している。 [88]

2023年の研究では、SSRIの使用と僧帽弁逆流症の発症との関連性が示唆され、SSRIが変性僧帽弁逆流症（DMR）の進行を早める可能性があることが示唆されました。特に5-HTTLPR遺伝子型を持つ患者ではその可能性が示唆されました。この研究の著者らは、DMR患者に対してセロトニントランスポーター（SERT）の活性を評価するために遺伝子型解析を行うべきだと提言しています。また、DMRの家族歴がある患者にSSRIを処方する際には、医師に対し注意を促しています。[89] [90] [91]

出血

SSRIは、血小板による止血に不可欠な血小板セロトニン濃度を低下させることで、異常出血のリスクを直接的に高めます。[92] SSRIは、ワルファリンなどの抗凝固薬やアスピリンなどの抗血小板薬 と相互作用します。[93] [94] [95] [96]これには、消化管出血や術後出血のリスク増加が含まれます。 [93]頭蓋内出血の相対リスクは高まりますが、絶対リスクは非常に低いです。[97] SSRIは血小板機能不全を引き起こすことが知られています。[98] [99]このリスクは、抗凝固薬、抗血小板薬、NSAID（非ステロイド性抗炎症薬）を服用している人、および肝硬変や肝不全などの基礎疾患を併存している人でさらに高くなります。[95] [100]

骨折リスク

縦断的、横断的、および前向きコホート研究から得られたエビデンスは、治療用量でのSSRIの使用と骨密度の低下、ならびに骨折リスクの増加との関連を示唆しており、[101] [102] [ 103] [104]この関係は、補助的なビスフォスフォネート療法を行っても持続すると思われる。[105]しかし、SSRIと骨折の関係は前向き試験ではなく観察データに基づいているため、この現象は決定的な因果関係ではない。[106]また、SSRIの使用に伴って骨折誘発性の転倒が増加するようであり、この薬を使用する高齢患者の転倒リスクに対する注意を強化する必要があることを示唆している。[106] SSRIを服用している若年患者では骨密度の低下は起こらないと思われる。[107]

歯ぎしり

SSRIおよびSNRI系抗うつ薬は、顎痛／顎痙攣の可逆性症候群を引き起こす可能性がある（ただし、一般的ではない）。ブスピロンは、SSRI/SNRI誘発性顎噛みしめによる歯ぎしりの治療に効果があるようである。[108] [109] [110]

セロトニン症候群

セロトニン症候群は、通常、SSRIを含む2種類以上のセロトニン作動薬の使用によって引き起こされます。[111] セロトニン症候群は、軽度（最も一般的）から致命的までの範囲の症状があります。軽度の症状には、心拍数の増加、発熱、震え、発汗、瞳孔散大、ミオクローヌス（間欠的なけいれんまたはピクピク）、反射亢進などがあります。[112]うつ病に対するSSRIまたはSNRIと片頭痛に対するトリプタンを併用しても、セロトニン症候群のリスクは高まらないようです。[113]モノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）をSSRIと併用すると、致命的となる可能性があります。これは、MAOIがセロトニンやその他の神経伝達物質を分解するために必要な酵素であるモノアミン酸化酵素を破壊するためです。モノアミン酸化酵素がないと、体は過剰な神経伝達物質を排出できず、危険なレベルまで蓄積してしまいます。セロトニン症候群が正しく診断されれば、入院時の回復予後は概ね良好です。治療は、セロトニン作動薬の投与を中止し、興奮や高体温を管理するための支持療法（通常はベンゾジアゼピン系薬剤）を行うことです。[114]

自殺リスク

子どもと青少年

短期ランダム化臨床試験のメタアナリシスでは、SSRIの使用は小児および青年の自殺行動リスクの上昇と関連していることが明らかになっています。[115] [116] [117]例えば、2004年に米国食品医薬品局（FDA）が大うつ病性障害の小児を対象とした臨床試験を分析したところ、「自殺念慮および自殺行動の可能性」が約80%、興奮および敵意が約130%、統計的に有意に増加することが分かりました。[118] FDAによると、自殺傾向のリスクが高まるのは治療開始から1～2ヶ月以内です。[119] [120] [121]国立医療技術評価機構（NICE）は、過剰なリスクは「治療の初期段階」にあるとしています。[122]欧州精神医学会は、治療開始後2週間に過剰なリスクがあるとし、疫学的研究、前向きコホート研究、医療上の主張、ランダム化臨床試験のデータに基づき、この初期段階を過ぎると保護効果が優勢になると結論付けています。2014年のコクランレビューでは、抗うつ薬治療を受けた小児では、心理療法を受けた小児と比較して、6～9ヶ月時点で自殺念慮が依然として高いことが示されました。[121]

2004年、英国の医薬品・医療製品規制庁（MHRA）は、フルオキセチン（プロザック）が、うつ病の小児においてリスクとベネフィットの比率が良好な唯一の抗うつ薬であると判断したが、自傷行為や自殺念慮のリスクがわずかに高まる可能性もあった。[123]英国では、強迫性障害の治療薬として小児への使用が認可されているSSRIは、セルトラリン（ゾロフト）とフルボキサミン（ルボックス）の2種類のみである。フルオキセチンはこの用途には認可されていない。[124]

2007年に行われた、小児および青年におけるフルオキセチン投与中とプラセボ投与中に生じた攻撃性と敵意の比較では、フルオキセチン群とプラセボ群の間に有意差は認められなかった。[125]また、SSRI処方率の上昇が小児の自殺率の低下と関連しているという証拠もあるが、この証拠は相関関係にあるため、関係の真の本質は不明である。[126] 2021年にスウェーデンで行われた個人内研究デザインを用いた研究では、自殺未遂を経験し、SSRIを処方された若者（成人も同様）は、SSRIの処方開始後ではなく、開始前に自殺を企てる場合が最も多いことも判明した。[127]

大人

SSRI が成人の自殺行動のリスクに影響を与えるかどうかは不明です。

  • 2005年に製薬会社のデータを用いて行われたメタアナリシスでは、SSRIが自殺リスクを高めるという証拠は見つかりませんでしたが、重要な保護効果や危険な効果を排除することはできませんでした。[128]
  • 2005年のレビューでは、SSRIを使用している患者では、プラセボや三環系抗うつ薬以外の治療介入と比較して、自殺未遂のリスクが増加することが観察されました。SSRIと三環系抗うつ薬の間には、自殺未遂のリスクに差は認められませんでした。[129]
  • 2006年のレビューによると、新たな「SSRI時代」における抗うつ薬の広範な使用は、従来自殺率が高かったほとんどの国で、自殺率の大幅な低下につながったようだ。この低下は、男性と比較してうつ病の治療を求める女性において特に顕著である。米国における大規模サンプルを対象とした最近の臨床データでも、抗うつ薬が自殺を予防することが明らかになっている。[130]
  • 2006年のランダム化比較試験のメタアナリシスでは、SSRIはプラセボと比較して自殺念慮を高めることが示唆されています。しかし、観察研究では、SSRIは従来の抗うつ薬よりも自殺リスクを高めることは示唆されていません。研究者らは、SSRIが一部の患者の自殺リスクを高めるとしても、追加死亡者数はごくわずかであると述べています。これは、生態学的研究では一般的に、SSRIの使用増加に伴い自殺死亡率は低下している（または少なくとも増加していない）ことが分かっているためです。[131]
  • 2006年にFDAが実施した追加のメタアナリシスでは、SSRIの加齢関連効果が明らかになりました。25歳未満の成人では、自殺行動のリスクが高いことが示されました。25歳から64歳までの成人では、自殺行動への影響は中立的であるものの、自殺行動を抑制する効果がある可能性があります。64歳以上の成人では、SSRIは自殺行動のリスクを低下させるようです。[115]
  • 2016年のあるレビューでは、 FDAのブラックボックス自殺警告が処方箋に含まれていることの影響が批判されました。著者らは、この警告の結果として自殺率が上昇する可能性があると論じました。 [132] 2019年のレビューでも同様の主張がなされ、この警告は（FDAが期待していたように）心理療法の利用を増やすどころか、ベンゾジアゼピン系薬剤の利用を増加させたと指摘されています。[133]
  • 2021年に実施された、2006年から2013年までのスウェーデンの青少年と成人（n = 538,577）を対象とした研究では、自殺の頻度が最も高かったのはSSRI処方開始後ではなく、開始30日前であったことが明らかになりました。これは、SSRIが自殺リスクを高めるのではなく、むしろリスクを低下させる可能性があることを示唆しています。[127]

死亡の危険

2017年のメタアナリシスでは、SSRIを含む抗うつ薬は、一般集団において死亡リスク（+33%）および新規心血管系合併症（+14%）の有意な増加と関連していることが判明しました。 [134]逆に、既存の心血管疾患を持つ人々ではリスクは高くありませんでした。[134]

妊娠と授乳

妊娠中のSSRIの使用は、様々なリスクと関連しており、因果関係の証明の程度は様々です。うつ病は妊娠の悪影響と独立して関連しているため、抗うつ薬の使用と特定の有害事象との間の観察された関連性が因果関係をどの程度反映しているかを判断することは、場合によっては困難です。[135]他のケースでは、有害事象が抗うつ薬への曝露に起因することはかなり明確であるようです。

妊娠中のSSRIの使用は、自然流産のリスクを約1.7倍増加させることと関連している。[136] [137]また、使用は早産とも関連している。[138]いくつかの研究によると、子供の体重減少、子宮内発育遅延、新生児適応症候群、および持続性肺高血圧症も指摘されている。[139]

抗うつ薬に曝露された妊娠における重大な先天異常のリスクに関する系統的レビューでは、重大な奇形のリスクがわずかに増加（3％から24％）し、心血管系の先天異常のリスクは曝露されていない妊娠と差がなかったことが明らかになった。[140] [141]他の研究では、SSRI治療を受けていないうつ病の母親の間で心血管系の先天異常のリスクが上昇していることが明らかになっており、例えば心配している母親が乳児に対してより積極的な検査を求める可能性があるなど、確認バイアスの可能性が示唆されている。[142]別の研究では、SSRIに曝露された妊娠では心血管系の先天異常の増加は見られず、重大な奇形のリスクが27％上昇したことが明らかになった。[137]

FDAは2006年7月19日、SSRIを服用している授乳中の母親は医師と治療について相談しなければならないと発表しました。しかし、SSRIの安全性に関する医学文献では、セルトラリンやパロキセチンなどの一部のSSRIは授乳中に安全であるとされています。[143] [144] [145]

新生児禁断症候群

いくつかの研究で、子宮内曝露を受けた乳児の大部分に神経系、消化器系、自律神経系、内分泌系、および/または呼吸器系の症状を伴う新生児禁断症候群（NEAS）が報告されています。これらの症候群は短期間で治まりますが、長期的な影響があるかどうかを判断するには長期データが不十分です。[146] [147]

持続性肺高血圧症

持続性肺高血圧症（PPHN）は、新生児の出生直後に発症する、重篤で生命を脅かす、しかし非常にまれな肺疾患です。PPHNの新生児は肺血管内の圧力が高く、血流に十分な酸素を取り込むことができません。米国では、出生直後に1,000人あたり約1～2人がPPHNを発症し、多くの場合、集中治療を必要とします。PPHNは、約25%の重篤な長期神経学的欠損リスクと関連しています。[148] 2014年のメタアナリシスでは、妊娠初期のSSRI投与に伴う持続性肺高血圧症のリスク増加は認められず、妊娠後期の投与に伴うリスク増加はわずかに認められました。「妊娠後期にSSRIによる治療を受ける必要がある女性は286～351人と推定され、新生児の持続性肺高血圧症が平均1例増加する」とされています。[149] 2012年に発表されたレビューでは、2014年の研究と非常によく似た結論に達しました。[150]

子孫における神経精神医学的影響

2015年のレビューによると、入手可能なデータでは「出生前のSSRIへの曝露がASD（自閉症スペクトラム障害）のリスクを高める可能性があることを示唆する兆候が存在する」ことがわかった[151]。しかし、2013年に発表された大規模コホート研究[152]と、1996年から2010年までのフィンランドの国家登録データを使用し、2016年に発表されたコホート研究では、SSRIの使用と子孫の自閉症との間に有意な関連性は認められなかった[153] 。 2016年のフィンランドの研究でもADHDとの関連性は認められなかったが、思春期初期におけるうつ病診断率の増加との関連性が認められた[153] 。

バイポーラスイッチ

双極性障害の成人および小児では、SSRIにより、うつ病から軽躁病/躁病、混合状態、または急速交代への双極性スイッチが起こることがある。[154]気分安定薬と併用した場合、スイッチの危険性は増加しないが、SSRIを単独療法として服用する場合、スイッチの危険性は平均の2倍または3倍となる可能性がある。[155] [156]この変化は検出が容易ではないことが多く、家族および精神保健の専門家によるモニタリングが必要である。[157]このスイッチは、以前に（軽）躁病エピソードがなくても起こる可能性があり、そのため精神科医が予見できない可能性がある。

SSRIは、従来の三環系抗うつ薬に比べて薬剤の切り替えを引き起こす可能性が低い。[155]

相互作用

以下の薬剤はSSRIを服用している人にセロトニン症候群を引き起こす可能性があります: [158] [159]

NSAIDs系鎮痛剤はSSRIの効力を阻害・低下させる可能性があり、SSRIの使用によって引き起こされる胃腸出血のリスク増加を悪化させる可能性がある。[94] [96] [160] NSAIDsには以下のものがある：

各種SSRIと他の薬剤との間には、いくつかの潜在的な薬物動態学的相互作用が存在します。これらのほとんどは、すべてのSSRIが特定のP450シトクロム 酵素を阻害するという事実に起因します。[161] [162] [163] [164]

凡例:
0 – 抑制なし
+ – 軽度/弱い抑制
++ – 中程度の抑制
+++ – 強い/強力な抑制

CYP2D6酵素は、ヒドロコドン、コデイン[165]、ジヒドロコデインの活性代謝物（それぞれヒドロモルフォン、モルヒネ、ジヒドロモルヒネ）への代謝に完全に関与しており、これらは第2相グルクロン酸抱合を受ける。これらのオピオイド（および程度は低いがオキシコドン、トラマドール、メサドン）は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）と相互作用する可能性がある。[166] [167]一部のSSRI（パロキセチンおよびフルオキセチン）をコデインと併用すると、活性代謝物であるモルヒネの血漿濃度が低下し、鎮痛効果が低下する可能性がある。[168] [169]

特定のSSRIにおけるもう一つの重要な相互作用は、CYP2D6の強力な阻害剤であるパロキセチンと、乳がんの治療および予防に一般的に用いられる薬剤であるタモキシフェンとの相互作用です。タモキシフェンは、肝臓のシトクロムP450酵素系、特にCYP2D6によって活性代謝物へと代謝されるプロドラッグです。乳がん患者におけるパロキセチンとタモキシフェンの併用は、死亡リスクの上昇と関連しており、最も長期間使用した女性では死亡リスクが最大91%増加しました。[170]

過剰摂取

SSRIは、三環系抗うつ薬などの従来の抗うつ薬と比較して、過剰摂取時の安全性が高いようです。この相対的な安全性は、症例集積研究と処方数当たりの死亡率に関する研究の両方によって裏付けられています。 [171]しかし、SSRI中毒の症例報告では、重篤な毒性が生じる可能性があることが示唆されており[172]、大量の単回摂取後に死亡例が報告されていますが[173]、これは三環系抗うつ薬と比較すると極めてまれです。[171]

SSRIの治療指数が広いため、中等度の過剰摂取ではほとんどの患者に軽度の症状が現れるか、あるいは全く症状が現れません。SSRIの過剰摂取後に最も多く報告される重篤な副作用はセロトニン症候群です。セロトニン毒性は、通常、非常に高い過剰摂取または複数の薬剤の摂取に伴って発生します。[174]その他の重要な副作用としては、昏睡、発作、心毒性などが報告されています。[171]

動物における中毒も知られており、獣医による治療のための毒性情報がいくつか入手可能である。[175]

中断症候群

SSRIの急激な中止、特に長期投与後の中止は離脱症候群を引き起こし、吐き気、嘔吐、頭痛、めまい、悪寒、体の痛み、知覚異常、不眠症、脳の衝撃などの症状が現れることがあります。[176]セロトニン再取り込み阻害薬は長期投与後に急激に中止すべきではなく、可能であれば数週間かけて徐々に減量し、中止に伴う症状を最小限に抑えるべきです。SSRIに関連する離脱症状は、一般的に依存症候群とは呼ばれません。しかし、このような症状は身体的および心理的依存症候群の定義を満たすと指摘する専門家もいます。[177]

パロキセチンは他のSSRIよりも離脱関連症状の発生率が高い可能性があるが、質的には全てのSSRIで同様の効果が報告されている。[178] [179]フルオキセチンは離脱関連症状が少ないようである。これはおそらく、半減期が長く、体内からの排出が遅いことに伴う自然な漸減効果によるものと考えられる。SSRI離脱関連症状を最小限に抑える一つの方法は、患者をフルオキセチンに切り替え、その後漸減してフルオキセチンを中止することである。[178]

作用機序

セロトニン再取り込み阻害

全てのSSRIは、セロトニントランスポーター（SERT）を介したセロトニンの再取り込みを阻害します。この阻害は、中枢神経系および末梢神経系のセロトニン作動性ニューロンのシナプス前終末、消化管の腸管ニューロンおよび上皮細胞、肺血管内皮、血小板など、様々な解剖学的部位で起こります。[180] [181]

中枢神経系では、放出されたセロトニンの大部分はSERTに取り込まれる。このプロセスが阻害されると、通常よりも長くシナプス間隙に留まり、シナプス後細胞の受容体を繰り返し刺激する可能性がある。短期的には、これはシナプス全体のシグナル伝達の増加につながり、そこではセロトニンが主要な神経伝達物質として機能する。慢性的に投与すると、シナプス後セロトニン受容体の占有率の増加がシナプス前ニューロンにセロトニンの合成と放出を減らすように信号を送る。シナプス内のセロトニンレベルは低下し、その後再び上昇し、最終的にシナプス後セロトニン受容体のダウンレギュレーションにつながる。 [182]その他の間接的な影響には、ノルエピネフリン産生の増加、ニューロンのサイクリックAMPレベルの上昇、 BDNFやCREBなどの調節因子レベルの上昇が含まれる可能性がある。[183]​​ 気分障害の生物学に関する包括的理論が広く受け入れられていないため、これらの変化がSSRIの気分高揚効果や抗不安効果にどのようにつながるかについても広く受け入れられている理論はありません。

抗うつ薬は中枢神経の「刺激剤」としても作用する（この用語は原始的な説明としては正しいが、「刺激剤」とは精神刺激薬のように、シナプス間隙におけるモノアミンの利用度増加によって集中力や注意力を提供・維持するものではなく、長期的な感情的条件付け状態を制御するためのセロトニン放出の増加を意味する）という点も考慮する必要がある。抗うつ薬の強力な親和性[184] 、つまり分子が好みの受容体結合部位（抗うつ薬では主に標的となるセロトニンおよびノルアドレナリントランスポーター[185] ）に結合する傾向の強さを示す値は、一般的に、それぞれの「ハイをもたらす」類似薬（メチルフェニデート[186]など）の統計値よりもはるかに高いと考えられており、受容体トランスポーターを効率的に占有・不活性化することで、下流効果、特にダウンレギュレーションを直接活性化する。増悪しやすいシナプス後セロトニン5HT2Aおよび1A受容体[187]は、長期的な調節としてこの可能性に直接的な影響を与えると考えられています（その後、期待される気分を高揚させる習慣性のために治療効果が期待されると言われています）。[188]

シグマ受容体リガンド

セロトニン再取り込み阻害剤としての作用に加えて、いくつかのSSRIは、偶然にも、シグマ受容体のリガンドでもある。[189] [190]フルボキサミンはσ 1受容体の作動薬であるが、セルトラリンはσ 1受容体の拮抗薬であり、パロキセチンはσ 1受容体と有意に相互作用しない。[189] [190] SSRIのいずれもσ 2受容体に有意な親和性を持たない。[189] [190]フルボキサミンは、SSRIの中では、σ 1受容体に対して圧倒的に強い活性を示す。[189] [190]陽電子放出断層撮影（PET）研究では、ヒトの脳でフルボキサミンの臨床用量によるσ 1受容体の高占有率が観察されている。[189] [190]フルボキサミンによるσ1受容体作動薬は認知機能に有益な効果をもたらす可能性があると考えられている。[189] [190]フルボキサミンとは対照的に、他のSSRIの作用におけるσ1受容体の関連性は、SERTに比べて受容体に対する親和性が非常に低いため、不明確で疑問視されている。[191]

抗炎症作用

うつ病における炎症と免疫系の役割は広く研究されてきました。この関連性を裏付ける証拠は、過去10年間の数多くの研究で示されています。全国規模の研究や小規模コホート研究のメタアナリシスでは、1型糖尿病、関節リウマチ（RA）、肝炎などの既存の炎症性疾患とうつ病リスク増加との相関関係が明らかになっています。また、データは、黒色腫などの疾患の治療に炎症誘発性薬剤を使用するとうつ病につながる可能性があることも示しています。いくつかのメタアナリシス研究では、うつ病患者において炎症誘発性サイトカインとケモカインのレベルの上昇が見られています。[192]この関連性から、科学者は抗うつ薬が免疫系に及ぼす影響を調査するようになりました。

SSRIはもともと、細胞外空間における利用可能なセロトニンのレベルを高めるために発明されました。しかし、患者がSSRI治療を開始してから効果が現れるまでの反応の遅延から、科学者たちはこれらの薬剤の有効性には他の分子が関与していると考えるようになりました。[193] SSRIの明らかな抗炎症効果を調査するために、KohlerらとWiędłochaらはメタアナリシスを実施し、抗うつ薬治療後に炎症に関連するサイトカインのレベルが低下することを示しました。[194] [195]オランダの研究者によって実施された大規模コホート研究では、うつ病、症状、抗うつ薬と炎症との関連性が調査されました。この研究では、SSRIを服用している患者では、非服用患者と比較して、炎症誘発作用を持つサイトカインであるインターロイキン（IL）-6のレベルが低下していることが示されました。 [196]

SSRIによる治療により、 IL-1β、腫瘍壊死因子（TNF）-α、 IL-6、インターフェロン（IFN）-γなどの炎症性サイトカインの産生が減少し、炎症レベルが低下し、続いて免疫反応の活性化レベルが低下することが示されています。[197]これらの炎症性サイトカインは、脳に存在する特殊なマクロファージであるミクログリアを活性化することが示されている。マクロファージは、自然免疫系で宿主防御を担う免疫細胞のサブセットです。マクロファージはサイトカインやその他の化学物質を放出して炎症反応を引き起こすことができます。末梢炎症はミクログリアで炎症反応を誘発し、神経炎症を引き起こす可能性があります。SSRIは炎症性サイトカインの産生を阻害し、ミクログリアと末梢マクロファージの活性化を低下させます。 SSRIはこれらの炎症性サイトカインの産生を阻害するだけでなく、IL-10などの抗炎症性サイトカインの産生を亢進させることも示されています。これらを総合的に考慮すると、炎症性免疫反応全体が抑制されます。[197] [198]

SSRIによる治療は、サイトカイン産生に影響を与えるだけでなく、自然免疫と獲得免疫の両方に関与する免疫系細胞の増殖と生存率にも影響を及ぼすという証拠があります。SSRIは、獲得免疫にとって重要な細胞であるT細胞の増殖を阻害し、炎症を誘発する可能性があることが示されています。また、SSRIはT細胞においてアポトーシス（プログラム細胞死）を誘導することもできます。SSRIの抗炎症作用の作用機序は完全には解明されていません。しかし、様々な経路がそのメカニズムに関与しているという証拠があります。その一つとして、 cAMP依存性タンパク質であるプロテインキナーゼA （PKA）の活性化を阻害することで、環状アデノシン一リン酸（cAMP）のレベルが上昇することが考えられます。その他の経路としては、カルシウムイオンチャネルへの阻害、 MAPK [199]やNotchシグナル伝達経路[200]などの細胞死経路の誘導などが挙げられます。

SSRIの抗炎症作用は、多発性硬化症、関節リウマチ（RA）、炎症性腸疾患、敗血症性ショックなどの自己免疫疾患の治療におけるSSRIの有効性に関する研究を促進してきました。これらの研究は動物モデルで行われていますが、一貫した免疫調節作用が示されています。SSRIであるフルオキセチンも、移植片対宿主病の動物モデルで有効性を示しています。[199] SSRIは、腫瘍治療を受けている患者の鎮痛剤としても効果的に使用されています。この有効性は、少なくとも部分的にはSSRIの抗炎症作用によるものであると仮説が立てられています。[198]

薬理遺伝学

遺伝子マーカーを用いて患者がSSRIに反応するか、あるいは副作用のためにSSRIの服用を中止するかを予測する研究が盛んに行われているが、これらの検査はまだ広く臨床使用できる段階には至っていない。[201]

TCAと比較

SSRIと三環系抗うつ薬（ SSRIが開発される以前は三環系抗うつ薬が最も一般的に使用されていた）の間には、有効性に大きな違いはないようです。[202]しかし、SSRIには毒性量が高いという重要な利点があり、そのため自殺の手段として使用されることははるかに困難です。さらに、副作用も少なく、軽度です。[要出典]三環系抗うつ薬はまた、SSRIにはない重篤な心血管系の副作用のリスクが高いです。

SSRIは、シナプス後神経細胞における環状アデノシン一リン酸（cAMP）などのシグナル経路に作用し、脳由来神経栄養因子（BDNF）の放出を促します。BDNFは皮質ニューロンとシナプスの成長と生存を促進します。[183]

薬物動態学

SSRIの薬物動態特性は様々である。[163]

SSRIのリスト

販売されている

神経伝達物質トランスポーター阻害剤
  セロトニントランスポーター阻害剤

抗うつ薬

構造

その他

構造

製造中止

抗うつ薬

構造

販売されていない

抗うつ薬

構造

デュロキセチン（シンバルタ）、ベンラファキシン（エフェクサー）、およびデスベンラファキシン（プリスティック）は、 SNRIとして説明されていますが、実際にはセロトニン再取り込み阻害剤（SRI）として比較的選択的です。[203]これらの薬剤は、ノルエピネフリン再取り込みの阻害よりもセロトニン再取り込みの阻害に対して少なくとも10倍選択的です。[203]選択比は、ベンラファキシンで約1:30、デュロキセチンで1:10、デスベンラファキシンで1:14です。[203] [204]低用量では、これらのSNRIは主にSSRIとして作用し、高用量でのみノルエピネフリン再取り込みも顕著に阻害します。[205] [206]ミルナシプラン（イクセル、サベラ）とその立体異性体であるレボミルナシプラン（フェツィマ）は、セロトニンとノルエピネフリンを同程度に阻害する唯一の広く市販されているSNRIであり、その比率は両方とも1：1に近い。[203] [207]

ビラゾドン（Viibryd）とボルチオキセチン（Trintellix）はSRIであり、セロトニン受容体の調節剤としても作用し、セロトニン調節刺激薬（SMS）と呼ばれています。[208]ビラゾドンは5-HT 1A受容体部分作動薬ですが、ボルチオキセチンは5-HT 1A受容体作動薬であり、5-HT 3および5-HT 7受容体拮抗薬です。[208]リトキセチン（SL 81–0385）とルバゾドン（YM-992、YM-35995）は類似の薬剤ですが、市販されていません。[209] [210] [211] [212]これらはSRIであり、リトキセチンは5-HT3受容体拮抗薬でもあります[ 209 ] [210]一方、ルバゾドンは5-HT2A受容体拮抗薬でもあります。[211] [212]

歴史

ジメリジンは1982年に発売され、初めて販売されたSSRIでした。その有効性にもかかわらず、治療を受けた患者におけるギラン・バレー症候群の症例数が統計的に有意に増加したため、1983年に販売中止となりました。1987年に発売されたフルオキセチンは、一般的に最初に販売されたSSRIと考えられています。[医学的出典が必要]

論争

フルオキセチンやその他のSSRIが導入されてから50年が経ちますが、これらの薬剤は広く使用され、うつ病に効果があることが多いものの、その有効性、作用機序、処方パターン、日常生活の医療化における役割については依然として議論が続いています。[7]

他の生物では

フルオキセチンは潜在的な環境汚染物質として調査されたが、他の薬理活性化合物と比較して「蓄積が限られている」ことが判明した。[213]

獣医学的用途

SSRI（フルオキセチン）は、犬の分離不安症の治療に獣医学的に承認されています。[214]ヒト医療と同様に、フルオキセチンは動物医療においても広く適応外使用されています。犬や猫では、主に行動上の問題に対する適応外処方となっています。[215]

参照

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