5つの主要な非翻訳領域
5つの主要な非翻訳領域
真核生物（特にヒト）の転写産物の5′  UTRの一般構造
識別子
メッシュD020121
解剖学用語

5' UTR （ファイブプライム非翻訳領域 ）は、リーダー配列、転写リーダー、あるいはリーダーRNAとも呼ばれ、開始コドンのすぐ上流にあるメッセンジャーRNA（mRNA）の領域です。この領域は、ウイルス、原核生物、真核生物で、さまざまなメカニズムによる転写産物の翻訳の調節に重要です。その名前にもかかわらず、5' UTR、またはその一部は、タンパク質産物に翻訳されることがあります。[ 1 ]この産物は、ショウジョウバエの性致死遺伝子など、mRNAの主なコード配列の転写と翻訳の調節に関与している可能性があります。[ 2 ] 5' UTR内の調節要素は、mRNAの輸出にも関連付けられています。[ 3 ]しかし、多くの生物では、5' UTRは完全に翻訳されず、代わりに複雑な二次構造を形成して翻訳を制御します。   

一般的な構造

長さ

5′ UTRは転写開始部位から始まり、コード領域の開始配列（通常はAUG）の1ヌクレオチド前で終わります。原核生物では、5′ UTRの長さは3～10ヌクレオチドであることが多いのに対し、真核生物では100から数千ヌクレオチド長になる傾向があります。 [ 4 ]例えば、Schizosaccharomyces pombeのste11転写産物は2273ヌクレオチドの5′ UTRを持ちますが[5]、大腸菌のlacオペロンの5 ′ UTRは7ヌクレオチドしかありません。[ 6 ]サイズが異なるのは、5′ UTRが保持する真核生物の制御の複雑さと、翻訳を開始するために形成されなければならないより大きな開始前複合体によるものと考えられます。

リーダーレスmRNAの場合、5' UTRは完全に欠落していることもあります。生命の3つのドメインすべてにおいて、リボソームはこのようなmRNAを受け入れ、翻訳します。[ 7 ]このような配列は、生命の3つのドメインすべてに自然に存在します。ヒトは、2～3ヌクレオチドのリーダー配列の下に多くの圧力関連遺伝子を有しています。哺乳類には、 TISU配列のような他の種類の超短リーダー配列も存在します。[ 8 ]

要素

ヘアピンループであるIRP (鉄調節タンパク質) とIRE (鉄応答要素)の結合により、翻訳が調節されます。

真核生物と原核生物の 5′ UTR の要素は大きく異なります。原核生物の 5′ UTR には、シャイン・ダルガルノ配列(AGGAGGU)としても知られるリボソーム結合部位(RBS)が含まれており、これは通常、開始コドンから3～10塩基対上流にあります。 [ 6 ]一方、真核生物の 5′ UTR には、開始コドンを含むコザックコンセンサス配列(ACCAUGG) が含まれています。 [ 6 ]真核生物の 5′ UTR には、上流オープンリーディングフレーム(uORF) および上流 AUG (uAUG) と呼ばれるシス作用性調節要素と、翻訳の調節に大きな影響を与える終止コドンも含まれています(以下を参照)。原核生物とは異なり、真核生物の 5′ UTR はイントロンを含むことができます。[ 9 ]

二次構造

5′ UTRはGC含量が高いため、二次構造がしばしば形成されます。ヘアピンループは、5′ UTR内に存在する二次構造の一つです。これらの二次構造は翻訳制御にも影響を与えます。[ 10 ]

翻訳制御における役割

細菌における翻訳プロセス
真核生物における翻訳の過程

原核生物

細菌では、IF-3が30Sリボソームサブユニットと共に5′ UTRのシャイン・ダルガルノ（SD）配列に結合することで翻訳が開始されます。[ 6 ]これにより、50Sリボソームサブユニットなど、他の多くのタンパク質がリクルートされ、翻訳が開始されます。これらの各ステップが翻訳開始を制御します。

古細菌における開始機構は未だ解明されていない。SD配列は非常に稀であり、開始因子は真核生物のものと多くの共通点を持つ。細菌のIF3の相同遺伝子は存在しない。[ 11 ]一部のmRNAはリーダーレスである。[ 12 ]

どちらのドメインにおいても、シャイン・ダルガルノ配列を持たない遺伝子は、あまり解明されていない方法で翻訳されます。その要件として、開始コドン付近に二次構造が存在しないことが挙げられます。[ 13 ]

真核生物

開始前複合体の調節

真核生物における翻訳制御は、原核生物よりも複雑です。まず、eIF4F複合体が5′キャップにリクルートされ、次にリボソーム複合体が5′ UTRにリクルートされます。eIF4EとeIF4Gはどちらも5′ UTRに結合し、翻訳開始速度を制限します。しかし、これは5′ UTRが関与する翻訳制御の唯一のステップではありません。

RNA結合タンパク質は、翻訳開始前複合体の形成を阻害する働きをする場合がある。一例として、msl2遺伝子の調節が挙げられる。タンパク質SXLは一次転写産物の5′ UTR領域内に位置するイントロン領域に結合し、プロセッシング後にイントロンが転写産物中に含まれる。[ 14 ]この配列は、5′ UTRと3′ UTRの両方に同時に結合するタンパク質のリクルートを可能にし、翻訳タンパク質の集合を妨げる。しかし、SXLはポリ(A)末端を持たないRNA、より一般的には3′ UTRの翻訳も抑制できることが指摘されている。

mRNAの様々な形態と、それぞれが翻訳制御にどのように影響するか

閉ループ制御

翻訳のもう一つの重要な調節因子は、3' UTR と 5' UTR 間の相互作用です。

3' UTRと5' UTRに結合したタンパク質間の相互作用により、翻訳を制御する環状化が起こる。 

閉ループ構造は翻訳を阻害する。これはアフリカツメガエルにおいて観察されており、5′キャップに結合したeIF4Eが3′UTR上のCPEBに結合したMaskinと相互作用し、翻訳不活性な転写産物を生成する。この翻訳阻害はCPEBがリン酸化されると解除され、Maskin結合部位が置換され、ポリAテールの重合が可能になり、 PABPを介して翻訳機構がリクルートされる。[ 15 ]しかし、このメカニズムはこれまで精査されてきたことに留意する必要がある。[ 16 ]

フェリチン調節

細胞内の鉄濃度は、鉄の貯蔵と代謝に関与する多くのタンパク質の翻訳制御によって維持されている。5’ UTRは、鉄応答配列（IRE）として知られるヘアピンループ二次構造を形成する能力を持ち、これが鉄制御タンパク質（IRP1およびIRP2）によって認識される。鉄濃度が低い場合、IRP1およびIRP2がIREに結合する際の立体障害により、標的mRNAのORFはブロックされる。鉄濃度が高い場合、2つの鉄制御タンパク質はそれほど強く結合せず、鉄濃度制御に関与するタンパク質の発現を可能にする。この機能は、アミロイド前駆体タンパク質のmRNAの5’ UTRに存在するIREの一塩基多型によってその翻訳が阻害され、アルツハイマー病の自発的なリスク増加につながる可能性があることが明らかになって以来、注目を集めている。[ 17 ]

uORFと再開始

真核生物における翻訳制御のもう一つの形態は、5′ UTR上の上流オープンリーディングフレーム（uORF）と呼ばれる独自の要素に由来する。これらの要素は非常に一般的であり、ヒト遺伝子全体の35～49%に見られる。[ 18 ] uORFは、コード配列の開始部位の上流に位置する5′ UTRに位置するコード配列である。これらのuORFには、上流AUG（uAUG）と呼ばれる独自の開始コドンが含まれる。このコドンはリボソームによってスキャンされ、翻訳されて産物が生成され、[ 19 ]主要なタンパク質コード配列、または同じ転写産物上に存在する可能性のある他のuORFの翻訳を制御することができる。

uORF 配列が翻訳された後のメイン ORF 内のタンパク質の翻訳は、再開始として知られています。[ 20 ]再開始のプロセスは、ORF タンパク質の翻訳を減らすことが知られています。タンパク質調節の制御は、uORF とメイン ORF の最初のコドンとの距離によって決まります。[ 20 ] uORF は、uAUG とメイン ORF の開始コドンとの距離が長いほど再開始を増やすことがわかっており、これは、リボソームがメインタンパク質の翻訳を実行する前に翻訳因子を再獲得する必要があることを示しています。[ 20 ]たとえば、ATF4 の調節は、それぞれ 3 つのアミノ酸と 59 個のアミノ酸を含む、さらに上流の uORF1 と uORF2 という 2 つの uORF によって行われます。uORF2 の位置は、 ATF4 ORFと重なっています。通常条件下では、uORF1が翻訳され、その後、eIF2 -TCが再獲得された後にのみuORF2の翻訳が行われる。uORF2の翻訳には、リボソームがATF4 ORFを通過する必要がある。ATF4 ORFの開始コドンはuORF2内に位置する。これによりATF4 ORFは抑制される。しかし、ストレス条件下では、 eIF2-TC濃度の低下により40SリボソームはuORF2を迂回する。つまり、リボソームはuORF2を翻訳するのに間に合うようにeIF2-TCを獲得できない。代わりにATF4が翻訳される。[ 20 ]

その他のメカニズム

再開に加えて、uORF は以下に基づいて翻訳開始に寄与します。

  • uORFのヌクレオチドは、高度に構造化されたmRNAにつながるコドンをコードし、リボソームを停止させる可能性がある。[ 20 ]
  • 主要なタンパク質コード配列の翻訳に対するシスおよびトランス制御。[ 20 ]
  • IRESサイトとの相互作用。[ 20 ]
ポリオウイルスゲノムの5′ UTRにおけるIRESの例

内部リボソーム進入部位とウイルス

ウイルス（および一部の真核生物）の5′ UTRには、キャップ非依存的な翻訳活性化法である内部リボソーム進入部位（IRES）が含まれています。5′キャップに複合体を形成する代わりに、IRESはリボソーム複合体が転写産物に直接結合して翻訳を開始することを可能にします。 [ 21 ] IRESは、前翻訳開始複合体を必要としないため、ウイルス転写産物の翻訳効率を高め、ウイルスの迅速な複製を可能にします。[ 6 ]

転写制御における役割

msl-2転写産物

msl-2転写産物の転写は、 5′ UTRにあるハエSxlの複数の結合部位によって制御されている。 [ 2 ]特に、これらのポリウラシル結合部位は、オスではスプライシングされるが、メスではスプライシング阻害によって維持される小さなイントロンの近くに位置している。このスプライシング阻害はSxlによって維持されている。[ 2 ] Sxlが存在すると、5′ UTRのuORFにある開始コドンの翻訳を増加させることで、msl -2の翻訳を抑制する（ uORFの詳細については上記を参照）。また、SxlはTIA-1をポリ(U)領域で競合させ、5′スプライス部位へのsnRNP（選択的スプライシングのステップ）のリクルートを阻害する。[ 2 ]

参照

参考文献

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