ADAPT法

患者治療の促進のための抗生物質開発（ADAPT）法案（HR 3742）は、2013年12月12日にジョージア州選出のフィル・ギングレー下院議員と52名の共同提案者によって米国議会に提出された。製薬会社が新しい抗生物質や抗真菌剤を開発するための金銭的インセンティブが不足していることや、それを行う上での規制上の障壁に対応して、この法案は、まだ治療法のない疾患に対する薬剤の試験を迅速に行う方法を提案した。委員会で廃案になった後、同様の法案がイリノイ州選出のジョン・シムカス下院議員と共同提案者であるテキサス州選出のジーン・グリーン下院議員によって再提出された。この法案も委員会を通過できなかったが、いくつかの条項は21世紀治療法法案に成文化され、2016年12月13日に署名されて法律として発効した。

背景

抗生物質耐性と新たな治療法への障壁

抗生物質耐性の金銭的および人的損失は、この法案の提案者と可決を支持した地域社会の利害関係者の動機となった。2014年9月、下院エネルギー・商業委員会の保健小委員会は公聴会を開催し、食品医薬品局（FDA）、ピュー慈善信託、その他の組織の職員がADAPT法と21世紀治癒法を支持する証言を行った。^{[ 1 ]}公聴会の冒頭で、小委員会のジョセフ・R・ピッツ委員長（共和党、ペンシルベニア州）は、当時のデービッド・キャメロン首相が最近、「抗生物質耐性の脅威に立ち向かう」ことに失敗すれば「[人類を]暗黒時代に逆戻りさせる可能性がある」と警告したことを引用した。^{[ 2 ]}この同じ公聴会で、フィル・ギングリー下院議員（共和党、ジョージア州）（2013年法案の主要提案者）は、疾病予防管理センター（CDC）の統計に言及し、薬剤耐性感染症で毎年死亡するアメリカ人の数は2万3000人前後であると述べた。^{[ 3 ]}ギングリー下院議員は、薬剤耐性感染症による経済的損失は年間550億ドルに上ると主張した。^{[ 3 ]}ジョン・シムカス下院議員（共和党、イリノイ州）は、2015年7月に下院で行われた法案に関する議論で、同じ数字に言及した。^{[ 4 ]}

ADAPT法の支持者にとって同様に懸念されていたのは、薬剤耐性疾患に対する新たな治療法の開発を阻む経済的および規制上の障害であった。2014年の公聴会で、ギングリー下院議員はFDAを引用し、「1980年代半ば以降、新規抗生物質の承認件数が70%減少した」と嘆いた。^{[ 3 ]}マイケル・C・バージェス下院議員（共和党、テキサス州選出）も同様に、スーパーバグの脅威に対応するための「新薬パイプラインの不足」を問題視した。^{[ 5 ]}治療薬の不足は、市場のインセンティブ不足に起因するとする意見もあった。当時アメリカ感染症学会会長だったバーバラ・E・マレー博士は、「抗生物質は一般的に価格が低く、使用期間も短い」と指摘した。^{[ 6 ]}製薬会社は他の研究分野でより大きな利益を得ることができるため、新たな抗生物質の開発は停滞している。^{[ 7 ]}

新薬開発への資金的動機が乏しいことに加え、新薬開発の開発者たちは「深刻な規制上の障壁」に直面せざるを得なかった。^{[ 8 ]}マレー博士は、新規疾患に感染した患者数が少ないため、製薬会社が連邦政府機関のnカウント要件を満たすのに十分な被験者を見つけることが困難になっていると指摘した。^{[ 8 ]}これらの新しい感染性病原体に対する診断検査が利用できないことも、適格な研究参加者を見つけるために多額の投資を必要とする一方で、薬剤の有効性に関する情報はほとんど得られなかった。^{[ 8 ]}停滞したイノベーションは永続化する。病原体がより多くの抗生物質に耐性を持つようになるほど、実験的な治療を評価するための対照群は少なくなる。^{[ 8 ]}

GAIN法

2012年、薬剤耐性抗生物質に対するこれらの障壁を是正するための議会の最も初期の試みの一つが、抗生物質創出法（GAIN法）の形で行われた。^{[ 9 ]} GAINは、連邦食品・医薬品・化粧品法（FD&C法）の修正案として可決された。^{[ 9 ]}新しい抗生物質を生み出すためのその戦略は、製薬会社に対し、彼らが生産する適格な医薬品に対する人為的な独占権を与えることである。^{[ 9 ]}このような医薬品は、「公衆衛生に深刻な脅威をもたらす可能性のある」疾患を治療する必要がある。^{[ 9 ]}しかし、この包括的な基準以上に、GAINは保健福祉長官（長官）にかなりの敬意を払った。^{[ 9 ]}この自由度は、長官が特定の病原体の「公衆衛生への影響」と「罹患率と死亡率」を考慮し、CDC、FDA、および医学界と協議するという要件のみを条件としていた。^{[ 9 ]} GAINの条件を満たしたメーカーには、当該医薬品について5年間の市場独占権が保証された。^{[ 9 ]}これらの年数は、当該医薬品の「新規化学物質（NCE）としての5年間の独占権、3年間の臨床試験の独占権、および7年間の希少疾病用医薬品の独占権」と重複する可能性がある。さらに、条件を満たす医薬品はすべて迅速審査の対象となった。^{[ 10 ]}

GAINの価値提案は効果的であることが証明された。フランク・パローン下院議員（民主党、ニュージャージー州）が2014年のADAPT法公聴会で述べたように、GAINは2年以内に多数の新しい抗生物質のFDA承認につながった。^{[ 11 ]}迅速な審査手続きにより、これらの薬が「差し迫った感染症の脅威に対抗し、より速いペースで患者に届けられる」ことがさらに保証された。^{[ 11 ]}同時に、パローン下院議員らは、数十年にわたる独占権がもたらす可能性のある消費者への損害を懸念していた。ヘンリー・A・ワックスマン下院議員（民主党、カリフォルニア州）は、独占権により「製薬会社はより高い価格を請求できる」ようになり、「患者と医療制度全体に大きな負担を課す」と警告した。^{[ 12 ]}パローン下院議員は、「マーケティングと規制上の独占権というニンジン」を正当化するために、同僚議員に対し、彼らの努力が「新薬のパイプラインに必要な影響を与える」ようにするよう強く求めた。^{[ 11 ]}

規定

目的と範囲

ADAPT法はGAINを補完するものでした。ギングリー下院議員はこれを「GAIN法の論理的な次のステップ」として下院に提出しました。^{[ 13 ]}そのため、この法案は新しい治療法の開発をより収益性の高いものにするだけでなく、より実現可能なものにしました。この提案の目玉は、ADAPTが特定の抗生物質について限定集団抗菌薬（LPAD）承認経路を創設したことでした。^{[ 14 ]}代替療法がまだ存在しない深刻な疾患に直面した場合、ADAPTは長官に通常の試験要件を省略する権限を与え、製造業者はより限定的な有効性試験に基づいて市場に参入できるようにします。^{[ 15 ]}ピュー慈善信託の医薬品、医療機器、食品プログラムディレクターのアラン・クーケルが指摘したように、多剤耐性肺炎の患者は新しい抗生物質にアクセスできないと死亡する可能性が高いでしょう。^{[ 16 ]}その場合、効果が証明されていない治療法の不確実性は、死がほぼ確実であるよりも好ましいのです。このようなリスクベネフィット評価を実施することで、ADAPTはFDAが命を救う薬を承認する際に「より少ないデータを受け入れる」ことを可能にした。^{[ 17 ]}シムカス議員が後に賞賛したように、この「新しい合理化された経路」により、そうでなければ治療法がなかった人々に実験的な薬を提供することで「何千人もの命」が救われた。^{[ 18 ]}

LPADで承認される医薬品には不確実性がつきものだから、ADAPTの支持者たちは、その対象を最も深刻な脅威に苦しむ「ニーズの高い集団」に限定するよう慎重にした。^{[ 13 ]} FDA医薬品評価研究センター所長のジャネット・ウッドコック博士は、ADAPTは「治療選択肢が本当にほとんどない希少耐性菌」に限定されると主張した。^{[ 19 ]}これらの疾患に罹患している患者集団の中で、同法の適用はさらに「全患者ではなく、治療を最も必要とする限られた集団」に限定されることになる。^{[ 20 ]}そのため、ADAPTは新薬に対する連邦審査基準を引き下げるのではなく、「一般集団とは異なる特定の集団」のニーズに合わせて基準を定めるにとどまることになる。^{[ 16 ]}

2013年法と2015年法の関係

ADAPT法の2つのバージョン、HR 3742（2013）^{[ 21 ]}とHR 2629（2015）^{[ 22 ]}には、上で説明したのと同じ3つの優先条項が含まれています。どちらもFD&C第505条（21 USC § 355）を改正して、迅速試験経路を正式に含めます。^{[ 23 ]}それぞれが製造業者に対して特定の表示要件を規定し^{[ 24 ]}、前述のブレークポイントレビューの実施を保健福祉長官に義務付けています。^{[ 25 ]}公衆衛生サービス法第3編（42 USC § 247b-22）の修正により、長官は「抗菌薬および抗真菌薬の使用」だけでなく「薬剤に対する細菌および真菌の耐性の変化」も監視することになっています。^{[ 26 ]}長官のこの新しい責任には、LPADと標準手順の両方で承認された医薬品が含まれます。^{[ 26 ]}ブレークポイント研究と同様に、長官の耐性分析の結果は公表される予定である。^{[ 26 ]}

2013年法と2015年法は、その適用範囲と具体的なプロセスにおいて若干の違いがありました。2013年法では、長官は、従来の包括的な研究、「限定された規模のデータセット」、「（長官が）必要と判断するその他の確証的証拠」、あるいはこれらの組み合わせのいずれかに基づいて、「満たされていないニーズのある限られた患者集団」を治療するための医薬品を承認することができました。^{[ 27 ]} 2015年版では、この証拠源のリストが拡大され、長官は医薬品の承認を決定する際に、非臨床試験（ヒトを対象としていない評価）を参照することができるとされています。^{[ 28 ]}

同時に、この後のバージョンでは、スライディングスケールを想起させる文言を用いた目的記述によって、この法律の適用範囲が制限された。この法律は「重篤または生命を脅かす細菌または真菌感染症の治療法の開発と利用の促進を支援する」ことを目的としているが、この目標は「感染症の重症度と代替治療法の利用可能性または欠如」に依存する。^{[ 29 ]}さらに、2015年法には新たな前提条件が含まれていた。この法律では、長官は単に医薬品の承認に必要な証明レベルを決定するだけでなく、製造業者と積極的に協力して、必要な証拠を規定した「書面による合意」を作成することになった。^{[ 30 ]}このような合意が成立した場合にのみ、長官はLPAD経路を通じて医薬品を承認することができる。^{[ 31 ]}この合意に至るために、2015年法は製造業者と長官の間の協議会議を規定している。^{[ 32 ]}

ラベル表示に関しては、2013年法はLPAD薬に前述の警告ラベル「本薬は、限られた特定の患者集団への使用を適応としています」を記載することを義務付けていた。^{[ 33 ]}しかし、その条項では、この要件は薬の「処方情報」にのみ適用され、必ずしも包装やボトルには適用されないことになっていた。^{[ 34 ]} 2015年法はラベル表示規定を拡大した。処方箋への警告に加えて、このバージョンでは製品自体に「限られた集団」と記載し、「製品のブランド名に隣接して目立つように」記載するラベルを貼付することになっていた。^{[ 35 ]}

最後に、2015年版の法律は、以前の法律に比べて適用範囲が拡大されました。第一に、大臣はLPADを、当初のスーパーバグ対策という文脈以外の新たな分野にも拡大できるようになりました。大臣が「限定使用経路の拡大が公衆衛生に利益をもたらす」と判断した場合、他の医療分野もこの法律の迅速化規定の対象となる可能性があります。^{[ 36 ]}第二に、抗菌薬感受性試験をLPAD経路に組み入れました。特定の試験が抗菌薬治療の緊急性要件を満たしている限り、大臣はLPADに基づき「当該機器の販売を承認することができる」とされていますが、注意喚起の表示要件が適用されます。^{[ 37 ]}

制限事項

ケビン・ハチャトリアン氏は、「ADAPT法は、この経路で開発された抗生物質に対する抗菌薬管理の責任を課していない」と指摘した。 ^{[ 38 ]}独占期間中にできる限り生産しようとするメーカーのインセンティブと相まって、「これはこれらの抗生物質の過剰使用につながり、耐性菌の一因となる可能性がある」。^{[ 39 ]}さらに、この法律はスピードを優先する一方で、試験の他の目的、すなわち被験者の多様な代表性を軽視している。^{[ 40 ]}これにより、「女性、子供、高齢者」など、実験薬に反応する特定の集団に関するデータ収集が妨げられる可能性がある。^{[ 41 ]}

21世紀治療法への組み込み

ギングレー下院議員と52人の共同提案者がADAPT法案を提出した日、同法案は保健小委員会に付託された。^{[ 42 ]}同法案はそのまま委員会から除外されなかった。 ^{[ 43 ]} 1年ちょっと後、シムカス下院議員が共同提案者のジーン・グリーン議員（テキサス州民主党）と共に同法案を復活させた。^{[ 44 ]}再び委員会で廃案となった。^{[ 45 ]}それでも、「同法案の条項の多くは最終的に21世紀治療法法（Cures Act）に組み込まれた」。^{[ 46 ]}メディケアの節約からダニ媒介性疾患まで多様な政策分野にわたる超党派の努力の結果、Cures ActはADAPT法案の最初の提案から3年と1日後に署名され、法律として成立した。^{[ 47 ]}

Cures法の第3042条（「新しい抗菌剤および抗真菌剤の迅速試験」に関する）は、2015年ADAPT法からほぼそのまま引用されている。^{[ 48 ]}製薬会社の要請により、長官は基準を満たさないデータに基づいて特定の医薬品を承認することができるが、その医薬品が「満たされていないニーズのある限られた患者集団における重篤または生命を脅かす感染症の治療を意図している」ことを条件とする。^{[ 49 ]}しかし、2015年ADAPT法の目的の記述と同様に、第3042条は長官に、迅速治療の利点とコストとを比較検討することを義務付けている。^{[ 50 ]} Cures法のLPAD経路に基づいて承認された医薬品には、ADAPT法とほぼ同じラベル表示要件が適用される。当該医薬品に関連するすべてのラベルおよび広告には、「『限定された集団』という文言を目立つように、当該医薬品の商標名の隣に記載しなければならない。」^{[ 51 ]}第3044条は、抗菌薬の感受性基準を更新および新規発行する長官の権限と、この情報を公開する義務を強調している。^{[ 52 ]}最後に、第3043条には、新しいASTの迅速製造とそのラベル要件に関して、（2015年ADAPT法に関連して）同様の文言が含まれている。^{[ 53 ]}

参考文献

1. 21世紀の治療法：抗生物質耐性との闘いと新薬開発の促進策の検討、エネルギー・商業委員会保健小委員会公聴会、第113回議会（2014年）[以下、保健委員会公聴会 ]。 [1]
2. 前掲保健委員会公聴会1頁（ペンシルベニア州選出議員で保健小委員会委員長のジョセフ・R・ピッツ氏の陳述）。 [2]
3. 前掲保健委員会公聴会5頁（ジョージア州選出議員フィル・ギングレー氏の陳述）[3]
4. プレスリリース、ジョン・シムカス下院議員、「1万以上の病気とわずか500の治療法 - シムカス議員は治療法に賛成票を投じる」（2015年7月10日）（「CDCによると、米国では毎年少なくとも200万人が抗生物質耐性菌に感染し、そのうち少なくとも2万3000人がその感染の直接的な結果として死亡している。」）。 [4]
5. 前掲保健委員会公聴会3頁（テキサス州選出議員マイケル・C・バージェスの陳述）。 [5]
6. 前掲保健委員会公聴会60頁（アメリカ感染症学会会長バーバラ・E・マレー医学博士の声明）。 [6]
7. 上記保健委員会公聴会4頁（ニュージャージー州選出議員フランク・パローン氏の陳述）を参照。 [7]
8. 前掲保健委員会公聴会61頁（アメリカ感染症学会会長バーバラ・E・マレー医学博士の声明）。[8]
9. Kevin Khachatryan著「医薬品開発の奨励：製薬イノベーションの新しい改革」 18 COLUM. SCI. & TECH. L. REV. 139, 156-57 (2016)を参照。
10. Kevin Khachatryan著「医薬品開発の奨励：医薬品イノベーションの新たな改革」 18 COLUM. SCI. & TECH. L. REV. 139, 157-58 (2016)を参照。
11. 前掲保健委員会公聴会4頁（ニュージャージー州選出議員フランク・パローン氏の陳述）。[9]
12. 前掲保健委員会公聴会8頁（カリフォルニア州選出議員ヘンリー・A・ワックスマンの陳述）。 [10]
13. 前掲保健委員会公聴会6頁（ジョージア州選出下院議員フィル・ギングレーの陳述）。[11]
14. ドナ・ハンラハン「抗生物質の過剰使用の削減、誤用抑制、開発の奨励に向けた連邦政府の取り組み」 26 ANNALS HEALTH L. 67, 85-86 (2017) [12]
15. 同上を参照。
16. 保健委員会公聴会、前掲、113頁（ピュー慈善信託の医薬品・医療機器・食品プログラム担当ディレクター、アラン・クーケルの声明）。[13]
17. 同上。
18. プレスリリース、前掲
19. 保健委員会公聴会、前掲、37ページ（食品医薬品局医薬品評価研究センター所長ジャネット・ウッドコックの声明）。 [14]
20. 前掲保健委員会公聴会62頁（アメリカ感染症学会会長バーバラ・E・マレー医学博士の声明）。 [15]
21. 2013年患者治療向上のための抗生物質開発（ADAPT）法、HR 3742、第113議会（2013年）。 [16]
22. 2015年患者治療向上のための抗生物質開発（ADAPT）法、HR 2629、第114議会（2015年）。 [17]
23. HR 3742、§ 2(a)；HR 2629、§ 2(b)。
24. HR 3742, § 2 (x)(C) [18] ; HR 2629, § 2(b)(x)(3) [19]。
25. HR 3742 § 3(a) [20] ; HR 2629 § 3(a) [21]。
26. H.R. 3742 § 2(c) [22] ; HR 2629 § 2(g) [23] .
27. HR 3742 § 2(c) [24]。
28. HR 2629 § 2(g) [25]。
29. HR 2629 § 2(a) [26]。
30. HR 2629 § 2(b)(x)(1)(A) [27]。
31. HR 2629 § 2(b)(x)(1)(B) [28]。
32. HR 2629 § 2(b)(x)(2) [29]。
33. HR 3742, § 2 (x)(C) [30]。
34. 同上。
35. HR 2629、§2(b)(x)(3) [31]。
36. HR 2629、§2（f） [32]。
37. HR 2629、§2（e） [33]。
38. Khachtryan、前出、161 頁。
39. 同上、 162ページ。
40. 同上。
41. 同上。
42. HR 3742、第113議会（2013年）（ページ中央のバーで「アクション」タブをクリックしてください）。 [34]
43. 同上。
44. HR 2629
45. 同上。
46. Khachtryan、前出、162 頁。
47. 21世紀治癒法、HR 34、§§ 2062、5001（2015年）
48. HR 34、§ 3042
49. 同上。
50. 同上。
51. HR 34、§ 3041
52. HR 34、§ 3044
53. HR 34、§ 3043