アポルフィン
アポルフィン
識別子
  • 6-メチル-5,6,6a,7-テトラヒドロ-4 H -ジベンゾ[ de , g ]キノリン
CAS番号
PubChem CID
ケムスパイダー
ユニイ
チェビ
CompToxダッシュボード（EPA）
化学および物理データ
式C 17 H 17 N
モル質量235.330  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • c12c(cccc1)CC4c3c(cccc23)CCN4C
  • InChI=1S/C17H17N/c1-18-10-9-12-6-4-8-15-14-7-3-2-5-13(14)11-16(18)17(12)15/h2-8,16H,9-11H2,1H3
  • キー:BZKUYNBAFQJRDM-UHFFFAOYSA-N

アポルフィンは、化学式C 17 H 17 Nのアルカロイドです。キノリンアルカロイドのサブクラスであるアポルフィンアルカロイドの中核となる化学構造です。アポルフィンは、( R )-アポルフィンと( S )-アポルフィン という2つの鏡像異性体のいずれかで存在します。

  • y軸を中心に回転する(R)-アポルフィンの3D空間充填モデル
    y軸を中心に回転する(R)-アポルフィンの3D空間充填モデル
  • y軸を中心に回転する(S)-アポルフィンの3D空間充填モデル
    y軸を中心に回転する(S)-アポルフィンの3D空間充填モデル

デリバティブ

アポルフィンの様々な誘導体が植物から単離されている。 [ 1 ]例えば、多くのスイレン（スイレン属）は、ヌシフェリン、ニンファエイン、ニンファリン、ヌファリン、α-およびβ-ヌファリジンなどのアポルフィンアルカロイドを産生する。 [ 2 ]

試験管内試験において、カッシータ・フィリフォルミス（Cassytha filiformis）から単離されたアポルフィン誘導体、すなわちアクチノダフニン、カッシーチン、およびジセントリンは、トリパノソーマ・ブルーセイ（Trypanosoma brucei）に対して抗寄生虫活性を。考えられる作用機序の調査により、これらの化合物はDNAに結合し、トポイソメラーゼ活性を阻害するだけでなく、挿入剤として作用することが明らかになった。 [ 3 ]

アポルフィン系天然物は、(R)-異性体または(S)-異性体のいずれかで存在するか、あるいはアキラルな場合があります。さらに、モルヒネをベースとした天然物は酸中で加熱するとアポルフィン分解生成物が得られます。その一例が、FDA承認のパーキンソン病治療薬アポモルフィンです。これは1845年にフィンランドの化学者アドルフ・エドヴァルド・アルペによって初めて発見されました。[ 4 ]

アポルフィンは、(R)-または(S)-異性体、あるいはアキラル化合物として存在し、その多くは有毒ですが、一部は医薬価値のために使用され、FDA および世界市場で承認されています。

アポモルフィン

アポモルフィンはアポルフィンの誘導体です。この化合物は歴史的に、モルヒネを塩酸で加熱することによって得られます。その名称とは裏腹に、アポモルフィンはモルヒネやその骨格を含まず、オピオイド受容体にも結合しません。接頭辞「アポ」は、モルヒネ誘導体であることを示しています。

アポモルフィンは歴史的に、アルコール依存症患者の不安や渇望の治療、催吐剤として、そして近年では勃起不全の治療など、様々な臨床用途に使用されてきました。また、ヘロイン中毒の民間療法としても使用されていました。しかしながら、アポモルフィンがオピオイド中毒に対する効果的かつ安全な治療薬であるという臨床的証拠は存在しません。

現在、アポモルフィンはパーキンソン病の治療に使用されています。強力な催吐剤であり、通常はドンペリドンなどの制吐剤と併用されます。また、獣医学においても、毒性物質や異物を摂取した犬に治療的嘔吐を誘発するために使用されています。 [ 5 ]

効果

アポルフィンは、 D1およびD2受容体を標的とするドーパミン受容体作動薬である。[ 6 ]げっ歯類では、アポルフィン投与により、特に視床下部の核で遺伝子発現が活性化され、勃起とあくびという典型的な行動が生じることが実証されている。ヒトでは、アポルフィンは性欲の変化なく性的な刺激によって増強される非性的勃起を引き起こすが、重大な副作用が生じる可能性がある。作用発現が速いアポルフィン2～4 mgの舌下製剤が開発されており、糖尿病、高血圧、前立腺肥大症、または冠動脈疾患がコントロールされている勃起不全患者に有効であることが証明されている。[ 7 ]

合成

アポルフィンとその誘導体は、さまざまな合成方法によって得ることができます。

アポルフィン類に属する半合成類似体を含むいくつかの天然物が合成されている。これらには、ノイマイヤー[ 8 ]とラミネリ[ 9 ]によるアポモルフィン、ハッペル[ 10 ]によるプカテイン、[ 11 ]によるイソコリジン、 [ 12 ]によるヌシフェリンとオリベロリン、[ 13 ]によるマイヤーズ[ 14 ]によるグラウシン、[ 15 ]によるカヴァ[ 16 ]によるジセントリン、[ 17 ]によるリシカミンなどがある。

毒性

アポルフィンアルカロイドのほとんどは毒性があり、典型的にはドーパミン拮抗作用を示す。多くのアポルフィンアルカロイドは抗けいれん作用を有し、あるいは細胞毒性作用により動物においてけいれんを誘発する。[ 17 ]

一部のアポルフィンアルカロイド（クレバニンなど）は、不整脈作用と高い毒性を示すことが分かっています。ある研究では、マウス心室細動モデルを用いて、いくつかの標的誘導体の抗不整脈活性が評価されました。ここでは、予備的な構造活性/毒性相関解析が行われました。これらの標的誘導体のうち、クレバニンの特定の臭素置換体は、顕著な抗不整脈活性と低い毒性を示しました。かなりの数のラットにおいて、この製品はVFの発生率の低下、不整脈からの洞調律の再開の増加、および洞調律の維持の増加を引き起こしました。この限定的な研究の結果は、この特定のアポルフィンアルカロイドが不整脈治療の有望な候補として考えられることを示唆しています。[ 18 ]

薬理学

米国特許商標庁によると、アポルフィン誘導体は酸化ストレス誘発性疾患を治療することができる。具体的には、脂質ペルオキシダーゼを阻害し、フリーラジカル消去活性を発揮することで、血管内皮細胞を保護する効果を発揮する。これにより、心血管疾患、アルツハイマー病、腎臓病、糖尿病、癌などの疾患を引き起こす可能性のある酸化ストレスが軽減される。[ 19 ]

抗酸化作用と抗寄生虫作用を持つ熱帯植物、リトセア・グルチノーサ（Litsea glutinosa）に含まれるアポルフィンアルカロイドは、抗がん作用に寄与すると主張されています。研究では、リトセア・グルチノーサのアポルフィン含有抽出物が抗増殖作用と細胞毒性作用を示すことが示されています。 [ 20 ]

( R )-アポルフィンは、Kiが717nM のドーパミン受容体 D 1拮抗薬[ 21 ]であり、Kiが 527nM のドーパミン受容体D 2拮抗薬でもある。[ 22 ]アポルフィンとその関連アルカロイドであるバルボカプニン、ボルジン、グラウシン、コリツベリンは抗精神病薬であり、ナロキソン可逆性の鎮痛作用を示し、コリツベリンを除いて抗けいれん作用がある。[ 23 ]アポルフィンの誘導体、例えば ( S )-(+)- N -プロピルノルアポモルフィンは、副作用の少ない抗精神病薬としての可能性を秘めている。 （S）-（+）- N-プロピルノラポモルフィンは中脳辺縁系ドパミン作動薬として選択性が高く、プロラクチンの上昇を伴わずに有効な部分作動薬として機能する。[ 24 ]

薬物動態学

アポルフィンは体内で水酸化されてアポモルフィンを形成する。[ 25 ]

精神活性効果

スイレン属、特にスイレン科のカエルレア（Nymphaea caerulea）は、アポルフィンアルカロイドを含み、様々な用途で利用されています。[ 26 ]この植物の抽出物を大量に摂取または喫煙すると、多幸感や幻覚を引き起こすことが報告されています。一般的に青い蓮として知られるスイレン科のカエルレアは、乾燥植物材料、お茶、電子タバコ用抽出物など、様々な形で入手可能です。この花の精神活性作用は、アポモルフィンとヌシフェリンという2つのアポルフィンアルカロイドに起因しています。これらの化合物は、セロトニン受容体とドーパミン受容体に複雑な作用を及ぼします。[ 27 ]

スイレン caeruleaに加えて、Nelumbo属のメンバーである神聖な蓮Nelumbo nucifera には、ヌシフェリンなどのアポルフィン アルカロイドが含まれています。 [ 28 ] [ 29 ]

動物への影響

アポルフィンに関する動物実験は行われていない。しかし、アポルフィンの生理活性型であるアポモルフィン皮下注射に関する研究は実施されている。5日間の試験では、マウスに毎日最大10 mg/kgのアポモルフィンを皮下投与した。ドーパミン濃度のわずかな上昇以外に、副作用は観察されなかった。[ 30 ]注目すべきことに、アポモルフィンは、嘔吐を引き起こす重篤なオフターゲット効果のため、獣医学診療所では催吐剤として使用されている。[ 31 ]

別の研究では、アポモルフィンとその酸化誘導体8-オキソアポモルフィンセミキノン（8-OASQ）の全身注射がマウスの脳にDNA損傷を引き起こすかどうかを単一細胞ゲルアッセイを用いて調査した。8-OASQは投与後1時間および3時間で脳のDNA損傷を引き起こしたが、24時間では引き起こさなかった。一方、アポモルフィンは投与後3時間で脳のDNA損傷頻度のわずかな増加を引き起こし、両薬剤が脳組織に遺伝毒性活性を示すことを示唆した。[ 32 ]

参照

参考文献

  1. ^ Stévigny C, Bailly C, Quetin-Leclercq J (2005年3月). 「アポルフィノイドアルカロイドの細胞毒性および抗腫瘍活性」. Current Medicinal Chemistry. 抗がん剤. 5 (2): 173– 182. doi : 10.2174/1568011053174864 . hdl : 2078.1/10136 . PMID  15777224 .
  2. ^ Oliver-Bever B (1983年1月). 「熱帯西アフリカの薬用植物. II. 神経系に作用する植物」.​​ Journal of Ethnopharmacology . 7 (1): 1– 93. doi : 10.1016/0378-8741(83)90082-X . PMID 6132025 . 
  3. ^ Hoet S, Stévigny C, Block S, Opperdoes F, Colson P, Baldeyrou B, et al. (2004年5月). 「Cassytha filiformis由来のアルカロイドおよび関連アポルフィン：抗トリパノソーマ活性、細胞毒性、DNAおよびトポイソメラーゼとの相互作用」. Planta Medica . 70 (5): 407– 413. Bibcode : 2004PlMed..70..407 . doi : 10.1055/s-2004-818967 . PMID 15124084 . 
  4. ^ Auffret M, Drapier S, Vérin M (2018年6月). 「アポモルヒネの多様な側面：過去からの教訓と未来への課題」 . Drugs in R&D . 18 (2): 91– 107. doi : 10.1007/s40268-018-0230-3 . PMC 5995787. PMID 29546602 .  
  5. ^ Guardia J, Casas M, Prat G, Trujols J, Segura L, Sánchez-Turet M (2002年10月). 「アポモルフィン検査：ヘロイン依存障害の生物学的マーカーか？」Addiction Biology . 7 (4): 421– 426. doi : 10.1080/1355621021000006206 . PMID 14578019 . 
  6. ^ Goldman ME, Kebabian JW (1984年1月). 「アポルフィンエナンチオマー. D-1およびD-2ドーパミン受容体との相互作用」.分子薬理学. 25 (1): 18– 23. doi : 10.1016/S0026-895X(25)14947-X . PMID 6231468 . 
  7. ^ Anastasiadis AG, Droggin D, Davis AR, Salomon L, Shabsigh R (2004年1月). 「男性と女性の性機能障害：疫学、病態生理学、分類、そして治療」.ジェンダー別医療の原則：アポルフィンSL . アカデミック・プレス. pp.  573– 585. doi : 10.1016/B978-012440905-7/50321-2 . ISBN 978-0-12-440905-7。
  8. ^ Neumeyer JL, Neustadt BR, Oh KH, Weinhardt KK, Boyce CB, Rosenberg FJ, Teiger DG (1973年11月). 「アポルフィン. 8. (正負)-アポモルヒネ、(正負)-アポコデイン、(正負)-Nn-プロピルノラポモルヒネ、および(正負)-Nn-プロピルノラポコデインの全合成と薬理学的評価」. Journal of Medicinal Chemistry . 16 (11): 1223– 1228. doi : 10.1021/jm00269a601 . PMID 4201182 . 
  9. ^ Muraca AC, Perecim GP, Rodrigues A, Raminelli C (2017-06-20). 「ベンザイン化学による(±)-アポモルフィンの収束的全合成：主要ステップに関与するメカニズムの解明」. Synthesis . 49 (16): 3546– 3557. doi : 10.1055/s-0036-1588855 .
  10. ^ジマルコフスキー F、ハッペル KH (1969 年 9 月)。 「Die Totalsynthese von (±)-Pukatein」[(プラスマイナス)-プカテインの全合成]。Chemische Berichte (ドイツ語)。102 (9): 2959–2966。土井: 10.1002/cber.19691020910。PMID 5806148。 
  11. ^ Zhong M, Jiang Y, Chen Y, Yan Q, Liu J, Di D (2015-11-01). 「(S)-イソコリジンの不斉全合成」. Tetrahedron: Asymmetry . 26 (20): 1145– 1149. doi : 10.1016/j.tetasy.2015.09.008 .
  12. ^ Cuny GD (2004-02-10). 「アポルフィンアルカロイド (.±.)-リリニジンおよび (.±.)-ヌシフェリンの合成におけるフェノールの分子内オルトアリール化」ChemInform . 35 (6). doi : 10.1002/chin.200406170 .
  13. ^ Ku AF, Cuny GD (2015年3月). 「7-酸素化アポルフィンアルカロイドの合成研究：(-)-オリベロリン、(-)-ノルヌシフェリジン、および誘導体の合成」. Organic Letters . 17 (5): 1134– 1137. doi : 10.1021/acs.orglett.5b00007 . PMID 25710592 . 
  14. ^ Gottlieb L, Meyers AI (1990年10月). 「キラルホルムアミジンを経由するアポルフィンおよび関連アルカロイドの不斉合成。(+)-グラウシン、(+)-ホモグラウシン、および(-)-8,9-ジデメトキシタリソパビン」. The Journal of Organic Chemistry . 55 (21): 5659– 5662. doi : 10.1021/jo00308a029 .
  15. ^ Cava MP, Stern P, Wakisaka K (1973-01-01). 「改良された光化学的アポルフィン合成：ジセントリンおよびカサメリジンの新合成」. Tetrahedron . 29 (15): 2245– 2249. doi : 10.1016/S0040-4020(01)93344-7 .
  16. ^ Rossini AF, Muraca AC, Casagrande GA, Raminelli C (2015年10月). 「ベンザイン化学によるアポルフィンアルカロイドの全合成：アポルフィンコア形成へのアプローチ」. The Journal of Organic Chemistry . 80 (20): 10033– 10040. doi : 10.1021/acs.joc.5b01634 . PMID 26375603 . 
  17. ^ Wu YC (2006). 「台湾産バンレイシ科植物に関する新たな研究開発」.天然物化学研究. 33 : 957–1023 . doi : 10.1016/S1572-5995(06)80044-X . ISBN 978-0-444-52717-2。
  18. ^米国環境保護庁国立環境評価センター (2009年3月15日). 「抗不整脈作用および急性毒性を有する一連のアポルフィン誘導体の合成および構造活性相関」 . hero.epa.gov . 2022年3月17日閲覧。
  19. ^「Dyadic Internationalに広範な米国特許が付与」『Focus on Catalysts』2012年11月7日号、doi : 10.1016/s1351-4180(12)70458-0。
  20. ^ Chawra HS, Gupta G, Singh SK, Pathak S, Rawat S, Mishra A, Gilhotra RM (2021-11-30). 「Litsea glutinosa (Lour.) CB Robinson (Lauraceae) の植物化学成分、民族医学的特性、および用途」. Research Journal of Pharmacy and Technology : 6113– 6118. doi : 10.52711/0974-360x.2021.01062 .
  21. ^ Hedberg MH, Linnanen T, Jansen JM, Nordvall G, Hjorth S, Unelius L, Johansson AM (1996年8月). 「11-置換(R)-アポルフィン：合成、薬理学、およびD2Aおよび5-HT1A受容体相互作用のモデリング」. Journal of Medicinal Chemistry . 39 (18): 3503– 3513. doi : 10.1021/jm960189i . PMID 8784448 . 
  22. ^ Linnanen T, Brisander M, Unelius L, Rosqvist S, Nordvall G, Hacksell U, Johansson AM (2001年4月). 「2',6'-二置換(R)-11-フェニルアポルフィンのアトロプ異性体誘導体：選択的セロトニン5-HT(7)受容体拮抗薬」. Journal of Medicinal Chemistry . 44 (9): 1337– 1340. doi : 10.1021/jm0108505 . PMID 11311055 . 
  23. ^ Zetler G (1988). 「アポルフィンアルカロイドの神経遮断薬様作用、抗けいれん作用、抗鎮痛作用：バルボカプニン、コリツベリン、ボルジン、グラウシン」Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie . 296 : 255– 281. OCLC 116025867. PMID 2907279 .  
  24. ^ Baldessarini RJ, Campbell A, Ben-Jonathan N, Ellingboe J, Zong R, Neumeyer JL (1994年8月). 「アポルフィン異性体のラットプロラクチンへの影響」Neuroscience Letters . 176 (2): 269– 271. doi : 10.1016/0304-3940(94)90098-1 . PMID 7830962 . 
  25. ^ Bertol E, Fineschi V, Karch SB, Mari F, Riezzo I (2004年2月). 「古代エジプトと新世界におけるスイレン崇拝：経験的薬理学の教訓」 . Journal of the Royal Society of Medicine . 97 (2): 84– 85. doi : 10.1177/014107680409700214 . PMC 1079300. PMID 14749409 .  
  26. ^ Seligman S (2023年1月13日). 「Blue Lotus Flower: Smoking, Tea & More」 . DoubleBlind Mag . 2023年1月19日閲覧。
  27. ^ Schimpf M, Ulmer T, Hiller H, Barbuto AF (2021年8月). 「摂取または吸入後のブルーロータス（Nymphaea caerulea）の毒性：症例シリーズ」 .軍事医学. 188 ( 7–8 ): e2689– e2692. doi : 10.1093/milmed/usab328 . PMID 34345890 . 
  28. ^ Liu CM, Kao CL, Wu HM, Li WJ, Huang CT, Li HT, Chen CY (2014年11月). 「Nelumbo nucifera Gaertn. Stamen Extractの抗酸化作用と抗増殖作用」 . Molecules . 19 (11): 17829– 17852. doi : 10.3390 / molecules191117829 . PMC 6271390. PMID 25372397 .  
  29. ^ Ren X, Chen H, Wang H, Wang Y, Huang C, Pan H (2024年9月15日). 「Nelumbo nucifera由来のヌシフェリンの神経薬理学的効果：包括的レビュー」 . Journal of Ethnopharmacology . 331. doi : 10.1016 / j.jep.2024.118262 .
  30. ^ Grünblatt E, Mandel S, Berkuzki T, Youdim MB (1999年7月). 「アポモルフィンはマウスにおけるMPTP誘発性神経毒性から保護する」. Movement Disorders . 14 (4): 612– 618. doi : 10.1002/1531-8257(199907)14:4<612::aid-mds1010>3.0.co;2-6 . PMID 10435498 . 
  31. ^ Scott KA, Qureshi MH, Cox PB, Marshall CM, Bellaire BC, Wilcox M, 他 (2020年12月). 「FDAグリーンブック承認動物用医薬品の構造解析とヒト医療における役割」. Journal of Medicinal Chemistry . 63 (24): 15449– 15482. doi : 10.1021/acs.jmedchem.0c01502 . PMID 33125236 . 
  32. ^ Picada JN, Flores DG, Zettler CG, Marroni NP, Roesler R, Henriques JA (2003年5月). 「酸化型アポモルヒネを投与されたマウスの脳細胞におけるDNA損傷」.脳研究. 分子脳研究. 114 (1): 80– 85. doi : 10.1016/s0169-328x(03)00127-x . PMID 12782396 . 
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