エスリカルバゼピン酢酸塩

エスリカルバゼピン酢酸塩
臨床データ
商号アプティオム、ゼビニクス、エクサリーフ
AHFS / Drugs.comモノグラフ
ライセンスデータ
妊娠カテゴリー
投与経路経口摂取
ATCコード
法的地位
法的地位
薬物動態データ
タンパク質結合約30% [ 5 ]
代謝UGT（？）
代謝物エスリカルバゼピン（有効成分）、グルクロン酸抱合体（不活性成分）など
消失半減期10～20時間
排泄約90％腎臓
識別子
  • ( S )-10-アセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-5-カルボキサミド
CAS番号
PubChem CID
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェビ
チェムブル
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA 情報カード100.164.398
化学および物理データ
式C 17 H 16 N 2 O 3
モル質量296.326  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • CC(=O)O[C@H]1Cc2ccccc2N(C(N)=O)c2ccccc21
  • InChI=1S/C17H16N2O3/c1-11(20)22-16-10-12-6-2-4-8-14(12)19(17(18)21)15-9-5-3-7-13(15)16/h2-9,16H,10H2,1H3,(H2,18,21)/t16-/m0/s1
  • キー:QIALRBLEEWJACW-INIZCTEOSA-N

エスリカルバゼピン酢酸塩（ESL ）は、アプティオムやゼビニックスなどのブランド名で販売されており、欧米では部分発作てんかんの単剤療法または追加療法として使用することが承認されている抗てんかん薬です。[ 6 ] [ 4 ] [ 3 ]

オキシカルバゼピンと同様に、ESLは（S）-（+）-リカルバゼピンのプロドラッグとして作用する。[ 7 ]そのため、それらの作用機序は同一である。[ 8 ]

禁忌

オーストリア・コーデックスでは、酢酸エスリカルバゼピンは、心ブロックの一種である第2度または第3度の房室ブロックの患者には禁忌とされています。しかし、米国FDAでは心ブロックは禁忌として記載されていません。[ 9 ]エスリカルバゼピン、オキシカルバゼピン、またはカルバマゼピンに過敏症のある人には禁忌です。[ 10 ]

副作用

副作用はオキシカルバゼピンと同様です。最も多くみられる副作用（患者の10%以上）は、疲労感とめまいです。その他の比較的よくみられる副作用（1～10%）としては、協調運動障害、下痢、吐き気、嘔吐などの胃腸障害、発疹（1.1%）、低ナトリウム血症（血中ナトリウム濃度の低下、1.2%）などがあります。[ 3 ] [ 10 ]また、自殺念慮のリスクが高まる可能性があります。[ 11 ]

過剰摂取

過剰摂取の症状は標準用量の副作用と同様であり、重度の低ナトリウム血症、傾眠、歩行障害、片麻痺（体の片側の筋力低下）、視覚障害、胃腸障害などがみられます。特異的な解毒剤はありません。エスリカルバゼピンおよびその代謝物は透析可能です。[ 3 ] [ 10 ]

相互作用

オキシカルバゼピンと同様に、エスリカルバゼピンは、肝臓酵素CYP3A4 （シンバスタチンおよび経口避妊薬レボノルゲストレル/エチニルエストラジオールの研究で検証されている）およびUDP-グルクロン酸転移酵素によって代謝される薬物の血漿濃度を低下させ、CYP2C19によって代謝される薬物の血漿濃度を上昇させる可能性がある。[ 3 ] [ 10 ]

一般的な抗てんかん薬との相互作用研究が数多く実施されている。カルバマゼピンはエスリカルバゼピンの血漿濃度を低下させるが、これはおそらくグルクロン酸抱合を誘導するためである。この薬剤の併用は臨床試験において複視、協調運動障害、めまいのリスクも増加させた。フェニトインもエスリカルバゼピンの血漿濃度を低下させるが、これはエスリカルバゼピンのグルクロン酸抱合の増加によるものと考えられる。また、併用するとフェニトインの血清濃度が上昇するが、これはおそらくCYP2C19の阻害によるものと考えられる。[ 11 ]ラモトリギン、トピラマート、バルプロ酸、またはレベチラセタムとの併用は研究で有意な相互作用は示されなかったが、エスリカルバゼピンはラモトリギン濃度をわずかに低下させることが示されている。[ 10 ] [ 11 ]

薬理学

作用機序

有効成分であるエスリカルバゼピンは、オキシカルバゼピン（エスリカルバゼピンのラセミ体であるリカルバゼピンのプロドラッグ）およびおそらく近縁のカルバマゼピンと同じ作用機序を有する。電位依存性ナトリウムチャネルの不活性状態を安定化させることで、神経細胞へのナトリウム流入を抑制し、神経細胞の興奮性を抑制する。[ 12 ]一部の情報源によると、これが実際の作用機序であるとは明確に示されていない。[ 3 ] [ 10 ]

薬物動態学

酢酸エスリカルバゼピンは、食事摂取の有無にかかわらず、少なくとも90%が腸管から吸収されます。速やかにエスリカルバゼピンに代謝されるため、元の物質は血流中では検出されません。エスリカルバゼピンの血漿中濃度は2～3時間（1～4時間）後にピークに達し、血漿タンパク質結合率は40%弱です。生物学的半減期は10～20時間で、投与開始後4～5日で定常濃度に達します。[ 3 ] [ 10 ]比較として、オキシカルバゼピンもほぼ完全に腸管から吸収され、オキシカルバゼピン摂取後平均4.5時間後にリカルバゼピンの血漿中濃度はピークに達します。血漿タンパク質結合率と半減期は当然同じです。[ 13 ]

ESLの他の代謝物には、活性の低い( R )-(-)-リカルバゼピン（5%；エスリカルバゼピンの立体異性体）、薬理学的に活性なオキシカルバゼピン（1%）、およびこれらの物質の不活性なグルクロン酸抱合体がある。この薬剤は主に尿中に排泄され、その3分の2はエスリカルバゼピンの形で、3分の1はエスリカルバゼピングルクロン酸抱合体の形で排泄される。その他の代謝物は排泄される薬剤のわずか数%を占めるに過ぎない。[ 3 ] [ 10 ]

薬理ゲノミクス

ヒト白血球抗原（HLA）に特定の遺伝子変異を持つ人は、カルバマゼピンや関連化学構造を持つ薬剤による治療を受けている場合、急性汎発性発疹性膿疱症（AGEP）などの皮膚反応だけでなく、スティーブンス・ジョンソン症候群やDRESS症候群などの重篤な皮膚反応を発症するリスクが高くなります。これは、ヨーロッパ人の2～5%、日本人の10%に見られるHLA-A *3101アレル、および主にアジア系の人々に見られるHLA-B *1502アレルに当てはまります。理論的には、ESLにも当てはまる可能性があります。[ 10 ]

化学

名称が示すように、エスリカルバゼピン酢酸塩はエスリカルバゼピンの酢酸エステルプロドラッグです。エスリカルバゼピン自体は、リカルバゼピンの2つの立体異性体のうち、薬理学的に活性が高い方です。[ 3 ]より具体的には、( S )-(+)-リカルバゼピン です。

比較対象となる関連薬剤および活性代謝物

歴史

酢酸エスリカルバゼピンは、ポルトガルの製薬会社Bial社によって開発されました。2009年初頭、Bial社はヨーロッパでの販売権を日本のエーザイ社に売却しました。[ 14 ]この薬は2009年4月に欧州連合でZebinixおよびExaliefという商品名で承認されましたが、最初の商品名でのみ販売されていました。[ 15 ] [ 16 ]米国では、サノビオン社（旧Sepracor社）によって販売されており、2013年11月に承認されました。[ 6 ]

2025年5月、この薬の米国における主要特許が失効し、ジェネリック医薬品としてこの薬のジェネリック版が販売されるようになりました。[ 17 ]これにより、消費者にとっての小売価格はすべて割引後、数千ドルからわずか67.25ドルにまで下がりました。これは、バイアル/サノビオンがFDAに追加治療の承認を提出していないため、三叉神経痛などの代替研究治療が米国のほとんどの保険適用から除外されていることを考えると、さらに重要です。[ 18 ]

研究

2016年現在、ESLを小児の抗てんかん薬として使用する研究が進行中である。[ 19 ]

オキシカルバゼピンと同様に、ESLは三叉神経痛[ 20 ]および双極性障害の治療に潜在的な用途がある。2015年の評価では、後者の障害においてプラセボとの統計的有意差は認められなかった。[ 21 ]

参考文献

  1. ^ a b「Zebinix」 .医薬品・医療品管理局 (TGA) . 2021年6月9日. 2021年9月6日閲覧。
  2. ^ 「AptiomのSummary Basis of Decision (SBD)」カナダ保健省、2014年10月23日。 2022年5月29日閲覧。
  3. ^ a b c d e f g h i 「 Aptiom- eslicarbazepine acetate錠、Aptiom- eslicarbazepine acetateキット」 DailyMed . 2021年1月21日閲覧。
  4. ^ a b "Zebinix EPAR"。欧州医薬品庁(EMA)。 2018 年 5 月 17 日。2021 年1 月 21 日に取得。
  5. ^ Dinnendahl V、Fricke U、編。 （2011年）。Arzneistoff-プロフィール(ドイツ語)。 Vol. 4（25版）。ドイツ、エシュボルン: Govi Pharmazeutischer Verlag。ISBN 978-3-7741-9846-3。
  6. ^ a b「FDA、成人の発作治療薬としてAptiomを承認」米国FDA 、2013年11月8日。 2017年1月11日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2019年12月16日閲覧。
  7. ^ Rogawski MA (2006年6月). 「開発パイプラインにおける抗てんかん薬の多様なメカニズム」 .てんかん研究. 69 (3): 273– 294. doi : 10.1016/j.eplepsyres.2006.02.004 . PMC 1562526. PMID 16621450 .  
  8. ^ Rogawski MA, Löscher W (2004年7月). 「抗てんかん薬の神経生物学」 . Nature Reviews. Neuroscience . 5 (7): 553– 564. doi : 10.1038/nrn1430 . PMID 15208697. S2CID 2201038 .  
  9. ^ 「投薬ガイド、セクション4 禁忌およびセクション5 警告と注意事項」(PDF) 。 2020年10月18日時点のオリジナル(PDF)からアーカイブ。 2025年3月11日閲覧。
  10. ^ a b c d e f g h iオーストリアコーデックス(ドイツ語)。ウィーン: Österreichischer Apothekerverlag。 2015年。ゼビニクス。
  11. ^ a b c「Zebinix 800mg錠」 . Electronic Medicines Compendium (eMC) . 2017年4月12日閲覧。
  12. ^アルメイダ L、ソアレス・ダ・シルバ P (2007 年 1 月)。「酢酸エスリカルバゼピン（BIA 2-093）」。神経治療。4 (1): 88–96。土井: 10.1016/j.nurt.2006.10.005。PMC 7479690。PMID 17199020。  
  13. ^ Jasek W、編。 (2007)。オーストリアコーデックス(ドイツ語) (第 62 版)。ウィーン: Österreichischer Apothekerverlag。 p. 8384.ISBN​ 978-3-85200-181-4。
  14. ^ 「エーザイとBial、1日1回投与の新規抗てんかん薬Zebinixの欧州での販売に関する提携契約を発表」 PR Newswire、2009年2月19日。
  15. ^ 「Zebinixの製品特性概要」（PDF） .欧州医薬品庁. p. 14. 2018年9月20日時点のオリジナル（PDF）からアーカイブ。 2016年5月22日閲覧。
  16. ^ 「Exalief（酢酸エスリカルバゼピン）：欧州連合における販売承認の失効」（PDF）。欧州医薬品庁。2012年7月30日。 2018年9月20日時点のオリジナル（PDF）からアーカイブ。 2016年5月22日閲覧。
  17. ^ 「ジェネリック医薬品の入手可能性」 Drugs.com 2025年8月16日閲覧。
  18. ^ 「Eslicarbazepine の価格、クーポン、節約のヒント - GoodRx」www.goodrx.com。2025年6月19日時点のオリジナルよりアーカイブ。2025年8月16日閲覧。
  19. ^ ClinicalTrials.govにおける「小児の難治性部分発作に対する治療薬としての酢酸エスリカルバゼピン（BIA 2 093）」の臨床試験番号NCT00988156
  20. ^ Sanchez-Larsen A, Sopelana D, Diaz-Maroto I, Perona-Moratalla AB, Gracia-Gil J, García-Muñozguren S, et al. (2018年7月). 「三叉神経痛治療における酢酸エスリカルバゼピンの有効性と安全性の評価」. European Journal of Pain . 22 (6): 1080– 1087. doi : 10.1002/ejp.1192 . PMID 29369456 . 
  21. ^ Grunze H, Kotlik E, Costa R, Nunes T, Falcão A, Almeida L, 他 (2015年3月). 「急性躁病および再発予防におけるエスリカルバゼピン酢酸塩の有効性と安全性の評価：双極性障害I型患者を対象とした多施設共同二重盲検ランダム化第II相臨床試験の経験」Journal of Affective Disorders . 174 : 70–82 . doi : 10.1016/j.jad.2014.11.013 . PMID 25484179 . 
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