メラノコルチン1受容体

MC1R
識別子
エイリアスMC1R、CMM5、MSH-R、SHEP2、メラノコルチン1受容体
外部IDオミム: 155555 ; MGI : 99456 ;ホモロジーン: 1789 ;ジーンカード：MC1R ; OMA : MC1R - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

4157

17199

アンサンブル

ENSG00000258839

ENSMUSG00000074037

ユニプロット

Q01726

Q01727

RefSeq (mRNA)

NM_002386

NM_008559

RefSeq（タンパク質）

NP_002377

NP_032585

場所（UCSC）16章: 89.91 – 89.92 Mb8章: 124.13 – 124.14 Mb
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ウィキデータ
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メラノコルチン1受容体（MC1R）は、メラノサイト刺激ホルモン受容体（MSHR）、メラニン活性化ペプチド受容体、またはメラノトロピン受容体としても知られ、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）やさまざまな形態のメラノサイト刺激ホルモン（MSH）を含むメラノコルチンと呼ばれる下垂体ペプチドホルモンの一種に結合するGタンパク質共役受容体です。MC1RはGαsと共役し、この受容体を発現する細胞内でアデニル酸シクラーゼ[ 5 ]を活性化することでcAMP濃度を上昇させます。通常、皮膚とメラノサイトで発現していますが、中脳水道周囲灰白質、アストロサイト、白血球にもわずかに発現しています。[ 6 ]皮膚がんにおいて、MC1Rは黒色腫で高発現していますが、癌腫では高発現していません。[ 7 ]

MC1Rは、哺乳類の皮膚と毛髪の色を制御する重要なタンパク質の一つです。メラノサイトと呼ばれる特殊な細胞の細胞膜上に存在し、メラニン生成過程を通じてメラニン色素を生成します。MC1Rは生成されるメラニンの種類を制御し、活性化されるとメラノサイトはデフォルトで生成する黄赤色のフェオメラニンから、茶黒色のユーメラニンへと切り替えます。

ヒトでは、MC1Rの機能喪失変異が数多く報告されており、赤毛の人は複数の個別の機能喪失変異を持つことが多いが、2001年時点では、ユーメラニン合成を増加させる活性化変異は報告されていない。[ 8 ]

MC1Rは、がん（皮膚の色とは無関係）、発達過程、感染症や痛みに対する感受性にも関与していることが報告されている。[ 9 ]

機能

哺乳類の色彩

MC1Rタンパク質は細胞膜内に存在し、下垂体から放出されるメラノサイト刺激ホルモン（MSH）によってシグナル伝達されます。[ 10 ] MSHの変異体（典型的にはα-MSH）によって活性化されると、MC1Rは複雑なシグナル伝達カスケードを開始し、ユーメラニンの産生につながります。一方、この受容体はアグーチシグナル伝達ペプチド（ASIP）によって拮抗され、細胞は黄色または赤色のフェオメラニンの産生に戻ります。

ほとんどの哺乳類の毛に見られる黄​​色と黒のアグーチ縞模様は、MC1Rを介したASIPシグナル伝達の脈動性によって引き起こされます。例外として、赤みがかった体と黒い脚、たてがみ、尾を持つ鹿毛の馬（パーチカラー）が挙げられますが、これらの馬ではASIPシグナル伝達は脈動性ではなく、特定の領域に限定されています。ヒトの毛は縞模様でもパーチカラーでもなく、MC1Rを介したα-MSHシグナル伝達によってのみ制御されていると考えられています。

人間の赤毛の有病率は世界中でかなり異なります。米国では、人口の約25％が赤毛の原因となる変異したメラノコルチン1受容体を持っています。4人に1人がキャリアであるため、2人の間で赤毛の子供が生まれる可能性は約2％（64人に1人）です。[ 11 ]そばかすがあり赤毛のない人は、赤毛に関連するMC1R遺伝子を持っている確率が85％です。そばかすがなく赤毛もない人は、赤毛に関連するMC1R遺伝子を持っている確率が18％です。[ 12 ]人間では、MC1R遺伝子がオンになって赤毛になるかどうかを制御する8つの遺伝子が特定されています。[ 13 ]

鳥類の色彩

MC1Rは、少なくとも3つの無関係な種、バナナクイット、ハクガン、およびキョクトウゾクカモメにおいてメラニン多型の原因となっている。[ 14 ]

哺乳類の痛み

機能しないMC1Rを持つ変異型黄橙色マウスと赤毛のヒトでは、どちらの遺伝子型でも有害刺激に対する感受性が低下し、モルヒネ代謝物鎮痛剤に対する鎮痛反応が増加している。[ 15 ]これらの観察結果は、哺乳類のMC1Rが色素細胞以外でも役割を果たしていることを示唆しているが、このタンパク質が痛みの感覚を調節できる正確なメカニズムはわかっていない。

マウスの特定の遺伝的背景では、MC1Rを欠損した動物はTRPV1受容体を介して作用するカプサイシンに対する耐性が高まり、化学的に誘発された炎症性疼痛に対する反応が低下することが報告されている。[ 16 ]

MC1R変異を持つヒトは、対照群よりも約20％多くの吸入麻酔薬を必要とすることが報告されている。[ 17 ] MC1R変異を持つヒトを対象とした別の研究では、リドカインは痛みを軽減する効果がはるかに低いことが報告されている[ 18 ]。

メラノコルチン受容体と赤血球生成のモデル

開発におけるいくつかの役割

Gタンパク質共役受容体は細胞内のシグナル伝達を活性化することが知られているため、MC1Rが発生に関与していることは驚くべきことではありません。細胞レベルでの一例として、MC1Rによるシグナル伝達を阻害すると、赤血球生成が多染性細胞段階（図中のポリE）からオルソクロマチン細胞段階（図中のオルソE）へ進行するのを阻止できました。[ 19 ]同じ報告では、MC1Rに対する中和抗体がエリスロポエチンによるSTAT5のリン酸化を阻害し、モデルに示されているようにMC2RとMC5Rも関与していることが示されています。

MC1R欠損と変形性関節症

組織レベルでの一例として、マウスの膝関節軟骨の正常および病的な発達におけるMC1Rの関与が示された[ 20 ]。この研究では、正常マウスとMC1Rを完全に欠損したマウスを比較した。実験的に変形性関節症を誘発していない場合であっても、MC1Rを欠損したマウスは関節軟骨が少なかった（画像中の赤色の染色で示されている）。実験的に変形性関節症を誘発すると、MC1Rによる障害はより顕著になった。

MC1Rと感染/炎症

カンジダアルビカンス膣炎のラットモデルにおけるMC1Rの関与が調査された。[ 21 ]著者らは、MC1RのsiRNAノックダウンが反応をほぼ完全に防いだ ことから、MC1Rが抗真菌および抗炎症プロセスに重要であると示唆している。

院内感染の重要性は様々です。最も重要なものの一つは複雑性敗血症であり、これは臓器機能不全を伴う敗血症と定義されています。MC1Rの変異体の一つ（MC1RR163Q, rs885479）は、外傷後の入院中に複雑性敗血症を発症するリスクを低下させることが報告されています。[ 22 ]したがって、この関連性が確認されれば、MC1Rを標的とした治療は重症敗血症を予防するための治療選択肢となる可能性があります。

皮膚の色とは無関係にがんに関与する

MC1Rシグナル伝達は、レビューされているように、抗酸化物質とDNA修復経路を刺激します。[ 23 ] [ 24 ] MC1Rには、非黒色腫皮膚がんの素因と関連する一塩基多型があります。 [ 25 ] MC1Rの変異体は、ヘテロ接合体であっても、色素沈着への影響とは無関係に、基底細胞がんと扁平上皮がんの危険因子であることが報告されています。[ 26 ]あるレビューでは、色素産生とは無関係に、黒色腫、基底細胞がん、扁平上皮がんにおける一部のMC1R変異体の役割について議論されています。[ 24 ]

腎臓病理における役割

膜性糸球体腎炎は、 MC1Rの既知の作動薬であるACTHで治療可能な重篤なヒト疾患です。ラットの腎炎モデルでは、MC1Rの別の作動薬による治療により、腎臓の形態学的変化が改善し、タンパク尿が減少することが示されており[ 27 ] [ 28 ]、これはヒトにおけるACTHの有効性を説明する一助となる可能性があります。

他の生物では

ゼブラフィッシュのMC1R は、明るい環境 (下) と比較して暗い環境 (上) にさらされたときの魚の色素胞の反応を媒介します。

MC1Rは、魚類、両生類、爬虫類などの冷血動物では若干異なる機能を果たす。この場合、α-MSHによるMC1Rの活性化により、ユーメラニンで満たされたメラノソームが色素細胞（メラノフォアと呼ばれる）の内部全体に分散する。これにより動物の皮膚はより暗い色調となり、気分や環境の変化に反応してしばしば起こる。このような生理的な色の変化は、MC1Rが適応的な隠蔽色化の重要な媒介因子であることを示唆している。この適応の調節においてASIPがMC1Rに結合する役割は不明であるが、少なくとも硬骨魚類では、メラニン凝集ホルモンが機能的な拮抗作用を提供する。このホルモンは受容体を介してメラノソームをメラノフォアの中心にある小さな領域に凝集させる信号を送り、その結果、動物の全体的な外観が明るくなる。[ 29 ]頭足動物は、筋肉を使って色素胞を急速に伸縮させることで、より劇的ではあるが同様の色素効果を生み出す。MC1Rは、これらの無脊椎動物で観察される急速で劇的な色の変化には関与していないようである。

リガンド

アゴニスト

敵対者

色素遺伝学

MC1R遺伝子の発現は、小眼球症関連転写因子（MITF）によって制御されている。[ 30 ] [ 31 ] MC1R遺伝子の変異は、刺激がないときでも常に信号を送る受容体を作り出すか、受容体の活性を低下させる可能性がある。恒常的に活性なMC1Rの対立遺伝子は優性遺伝し、毛色は黒色となるが、機能不全のMC1Rの対立遺伝子は劣性遺伝し、毛色は淡色となる。[ 32 ]多数の動物種において、黒、赤/黄色、白/クリーム色の毛色に関連するMC1Rの変異体が報告されており、以下を含む：

血縁関係のない英国人とアイルランド人を対象とした研究では、日焼けしにくい赤毛および／または色白の人の80%以上がMC1R遺伝子の機能不全型変異を有していることが示されました。一方、茶髪または黒髪の人では20%未満、日焼けしにくい人では4%未満でした。[ 12 ]

Asp294His（rs1805009）はMC1R遺伝子の一塩基多型（SNP）であり、赤毛や明るい肌色と関連している。 [ 12 ] [ 46 ] [ 26 ] この遺伝子の他のSNPであるArg151CysとArg160Trpも赤毛と関連している。

出アフリカモデルは、現代人類がアフリカで生まれ、北に移動してヨーロッパとアジアに定住したと提唱している。これらの移住者は、おそらく機能的なMC1R変異体を有しており、したがって、今日のアフリカ先住民が示すような黒い髪と肌を持っていた。人類が北に移住するにつれて、北ヨーロッパとアジアでは太陽放射レベルが高くなかったため、活性MC1Rに対する選択圧が緩み、遺伝子が生殖ペナルティなしで機能不全の変異体に変異し、遺伝的浮動によって伝播することができた。[ 47 ]研究によると、MC1R Arg163Gln対立遺伝子は東アジアで高頻度に見られ、東アジア集団の白い肌の進化の一部である可能性がある。[ 48 ]ヨーロッパでMC1R対立遺伝子の正の選択に関する証拠は知られておらず[ 49 ] 、 MC1Rの機能不全変異体の出現とヨーロッパ集団の白い肌の進化との関連性を示す証拠はない。ヨーロッパ人と東アジア人の肌の色が明るくなるのは収斂進化の一例である。[ 50 ]

進化

パラログ

出典: [ 51 ]

参照

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