BACE1
利用可能な構造 PDB オーソログ検索: PDBe RCSB PDB IDコードのリスト 1FKN、1M4H、1PY1、1SGZ、1TQF、1UJJ、1UJK、1W50、1W51、1XN2、1XN3、1XS7、1YM2、1YM4、2B8L、2B8V、2F3E、2F3F 、2FDP、2G94、2HIZ、2HM1、2IQG、2IRZ 、2IS0、2NTR、2OAH、2OF0、2OHK、2OHL、2OHM、2OHN、2OHP、2OHQ、2OHR、2OHS 、2OHT、​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​ 2OHU、2P4J、2P83、2P8H、2PH6、2PH8、2Q11、2Q15、2QK5、2QMD 、 2QMF 、2QMG、2QP8、2QU2、2QU3、2QZK、2QZL、2VA5、2VA6、2VA7、2VIE 、 2VIJ 、 2VIY 、 2VIZ 、2VJ6、2VJ7、2VJ9、2VKM、2VNM、2VNN、2WEZ、2WF0、2WF1、2WF2、2WF3、2WF4、2WJO、2XFI 、​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​2XFJ、2XFK、2ZDZ、2ZE1、2ZHR、2ZHS、2ZHT、2ZHU、2ZHV、2ZJH、2ZJI、2ZJJ、2ZJK、2ZJL、2ZJM、2ZJN、3BRA、3BUF、​​ 3バグ、3BUH、3CIB、3CIC、3CID、3CKP、3CKR、3DM6、3DUY、3DV1、3DV5、3EXO、3FKT、3H0B、3HVG、3HW1、3I25、3IGB、3IN3、​​​​​​​​​​ 3IN4、3IND、3INE、3INF、3INH、3IVH、3IVI、3IXJ、3IXK、3KYR、3L38、3L3A、3LHG、3LNK、3MSJ、3MSK、3MSL、3N4L、3NSH、​​​​ 3OOZ、3QI1、3R1G、3RSV、3RTM、3RVI、3S2O、3S7L、3S7M、3TPJ、3TPL、3TPP、3TPR、3UDH、3UDJ、3UDK、3UDM、3UDN、3UDP、3UDQ、3UDR、3UDY、3UFL、3UQP、3UQR、3UQU、3UQW、3UQX、3VEU、3VF3、3VG1、3VV6、3VV7、3ZMG、3ZOV、4ACU、4ACX、4AZY、​​​​​​​​4B00、4B05、​​ 4B0Q、4B1C、4B1D、4B1E、4B70、4B72、4B77、4B78、4BEK、4BFD、4D83、4D85、4D88、4D89、4D8C、4DH6 、​​​​​​​​​​​​​​​​4DI2、4DJU、4DJV、4DJW、4DJX、4DJY、4DPF、4DPI、4DUS、4DV9、4DVF、4EWO、4EXG、4FCO、4FGX、4FM7、4FM8、4FRI、4FRJ、4FRK、4FRS、4FS4、4FSE、4FSL、4GMI、4H1E、4H3F、4H3G、4H3I、4H3J、4HA5、4HZT、4I0E、4I0F、4I0G、4I0H、4I0J、​​​​​​​​​​​​ 4I0Z、4I10、4I11、4I12、4I1C、4J0T、4J0V、4J0Y、4J0Z、4J17、4J1C、4J1E、4J1F、4J1H、4J1I、4J1K、4JOO、4JP9、4JPC 、4JPE、4K8S、4K9H、4KE0、4KE1、3K5C、3K5D、3K5F、3K5G、3KMX、3KMY、3KN0、3L58、3L59、3L5B、3L5C、3L5D 、​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​3L5E、3L5F、3LPI、3LPJ、3LPK、3OHF、3OHH、3PI5、3QBH、3R2F、3RSX、3RTH、3RTN、3RU1、3SKF、3SKG、3U6A、4GID 、​​​​ 4LXA、4LXK、4LXM、3WB4、3WB5、4I0D、4I0I、4IVS、4IVT、4J0P、4L7G、4L7H、4L7J、4LC7、4N00、4PZW、4PZX、4R5N、4R8Y、4R91、4R92、4R93、4R95、4RCD 、4RCE、4RCF、4RRN、4RRO、4RRS、4WY1、4WY6、4X2L、4X7I、4XKX、4XXS、4YBI、4TRW、4TRZ、4ZSM 、​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​ 4ZSP、4ZSQ、4ZSR、4TRY、4ZPF、4ZPG、5CLM、5F01、5EZZ、5DQC、5F00、5EZX、5HE7、5HD0、5HDX、5HDV、5HE5、5HE4、5HDU、5HDZ、5I3X、5I3W、5I3V、5IE1、5I3Y、5ENK​​​​​​​​​​​​​​
識別子
エイリアス	BACE1、ASP2、BACE、HSPC104、βセクレターゼ1
外部ID	オミム: 604252 ; MGI : 1346542 ;ホモロジーン: 8014 ;ジーンカード: BACE1 ; OMA : BACE1 - オルソログ
EC番号	3.4.23.46
遺伝子の位置（ヒト） キリスト 11番染色体（ヒト）[ 1 ] バンド 11q23.3 始める 117,285,232 bp [ 1 ] 終わり 117,316,259 bp [ 1 ]
遺伝子の位置（マウス） キリスト 9番染色体（マウス）[ 2 ] バンド 9|9 A5.2 始める 45,749,878 bp [ 2 ] 終わり 45,775,697 bp [ 2 ]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） 上位の表現 迷走神経下神経節 膵臓の体 C1セグメント 脳梁 子宮内膜間質細胞 視床下核 延髄 腹側被蓋野 下オリーブ核 上前庭神経核 上位の表現 外頸動脈 内頸動脈 吻側回遊流 髄質集合管 水晶体上皮 顔面運動核 精管 毛様体 脊髄前角 腎小体 より多くの参照表現データ バイオGPS より多くの参照表現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 エンドペプチダーゼ活性 アミロイドβ結合 β-アスパルチルペプチダーゼ活性 タンパク質結合 酵素結合 加水分解酵素活性 ペプチダーゼ活性 アスパラギン酸型エンドペプチダーゼ活性 細胞成分 多小胞体 後期エンドソーム 小胞体腔 膜 細胞膜 細胞表面 軸索 小胞体 ゴルジ体小胞腔 エンドソーム膜 細胞質小胞膜 細胞質小胞 細胞膜の不可欠な構成要素 膜ラフト ゴルジ体 膜の不可欠な構成要素 エンドソーム トランスゴルジネットワーク リソソーム 初期エンドソーム シナプス小胞 樹状突起 ソーマ リサイクルエンドソーム 海馬苔状線維からCA3シナプスへ シナプス前部 生物学的プロセス タンパク質分解プロセス タンパク質分解 アミロイドβ代謝プロセス 膜タンパク質細胞外ドメインのタンパク質分解 化学シナプス伝達の調節 放射線への反応 鉛イオンへの反応 ニューロンのアポトーシス過程の正の調節 痛みの感覚知覚に関わる機械的刺激の検出 プレパルス抑制 銅イオンに対する細胞反応 マンガンイオンに対する細胞反応 アミロイドβに対する細胞応答 シナプス小胞の放出の調節 出典：Amigo / QuickGO
オーソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 23621 23821 アンサンブル ENSG00000186318 ENSMUSG00000032086 ユニプロット P56817 P56818 RefSeq (mRNA) NM_138973 NM_001207048 NM_001207049 NM_012104 NM_138971 NM_138972 NM_001145947 NM_011792 RefSeq（タンパク質） NP_001193977 NP_001193978 NP_036236 NP_620427 NP_620428 NP_620429 NP_036236.1 NP_001139419 NP_035922 場所（UCSC） 11章: 117.29 – 117.32 MB 9章: 45.75 – 45.78 Mb PubMed検索 [ 3 ] [ 4 ]
ウィキデータ
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βセクレターゼ1は、 βサイトアミロイド前駆体タンパク質切断酵素1、βサイトAPP切断酵素1（BACE1）、膜結合アスパラギン酸プロテアーゼ2、メマプシン2、アスパルチルプロテアーゼ2、ASP2とも呼ばれ、ヒトではBACE1遺伝子によってコードされる酵素です。^{[ 5 ]} BACE1の発現は主にニューロンとオリゴデンドロサイトで観察されます。^{[ 6 ]}

BACE1は、末梢神経細胞のミエリン鞘形成に重要なアスパラギン酸プロテアーゼです。マウスでは、髄鞘形成が起こる出生後の段階でBACE1の発現が高くなります。^{[ 7 ]}膜貫通タンパク質は、細胞外タンパク質ドメインに2つの活性部位アスパラギン酸残基を含み、二量体として機能する可能性があります。その細胞質尾部は、正しい成熟と効率的な細胞内輸送に必要ですが、活性には影響しません。これはプロ酵素として生成され、BACEが小胞体を離れた後、ゴルジ体でエンドプロテオリットの除去が行われます。さらに、プロペプチドは分子量を増加させるために追加の糖を受け取ります。^{[ 8 ]}そして尾部はパルミトイル化されました。^[要出典]

BACE1の発現は炎症状態の影響を受けます。ADでは、サイトカインがBACE1 mRNAの阻害剤であるPPAR1を減少させます。^[要出典]

BACE1はニューロンにおけるアミロイドβ ペプチドの生成に関わる主要なβセクレターゼである。^{[ 9 ]}

アルツハイマー病患者の脳内で凝集する40または42アミノ酸長のアミロイドβ ペプチドの生成には、アミロイド前駆体タンパク質（APP）の2回の連続した切断が必要です。BACE1によるAPPの細胞外切断により、可溶性の細胞外フラグメントとC99と呼ばれる細胞膜結合フラグメントが生成されます。γセクレターゼによるC99の膜貫通ドメイン内での切断により、APPの細胞内ドメインが放出され、アミロイドβが生成されます。γセクレターゼはBACE1よりも細胞膜に近い場所でAPPを切断するため、アミロイドβペプチドのフラグメントを除去します。BACE1ではなくαセクレターゼによる最初のAPP切断により、最終的なアミロイドβの生成が防止され、P3が形成されます。これは、BACE1とαセクレターゼがAPPの処理で競合していることを示しています。

APPやγセクレターゼに重要なプレセニリンタンパク質とは異なり、BACE1をコードする遺伝子の変異は、稀な形態である早発性家族性アルツハイマー病を引き起こすことは知られていない。しかしながら、この酵素のレベルは、はるかに一般的な遅発性孤発性アルツハイマー病において上昇することが示唆されている。BACE2はBACE1の近縁相同遺伝子であり、生体内でのAPPの切断は報告されていない。

BACEによるAPPやその他の膜貫通タンパク質の切断の生理学的目的は不明である。いくつかの研究では、BACE1が髄鞘形成に関与していることが観察されている（III型ニューレグリン1と共発現している）。APPのプロセシングと同様に、VGSCサブユニットβはBACE1の基質となる。^{[ 10 ]}

しかし、APPの単一残基変異は、BACE1がAPPを切断してアミロイドβを生成する能力を低下させ、アルツハイマー病やその他の認知機能低下のリスクを低下させます。^{[ 11 ] [ 12 ]}

この酵素を阻害する薬剤（BACE阻害剤）は、理論的にはβアミロイドの蓄積を防ぎ、（アミロイド仮説によれば）アルツハイマー病の進行を遅らせたり止めたりするのに役立つ可能性がある。^{[ 13 ]}

いくつかの企業が、この潜在的な治療法の開発と試験の初期段階にあります。^{[ 14 ] [ 15 ]} 2008年3月にCoMentis Incの候補薬CTS-21166の第I相試験の結果が報告されました。^{[ 16 ]}

2012年4月、メルク社は候補薬ベルベセスタット（MK-8931）の第I相試験の結果を発表しました。^{[ 17 ]}メルク社は2012年12月にMK-8931の第II/III相試験を開始し、2019年7月に完了する予定です。^{[ 18 ]} 2017年2月、メルク社は軽度から中等度のアルツハイマー病を対象としたベルベセスタットの後期試験を中止しました。これは、独立した専門家委員会によってベルベセスタットが「効果を発揮する可能性は事実上ない」と報告されたためです。これは、イーライリリー社がソラネズマブでの挫折を発表してからわずか3か月後のことでした。

2014年9月、アストラゼネカ社とイーライリリー社はラナベセスタット（AZD3293）の共同開発契約を締結したと発表した。 ^{[ 19 ]}ラナベセスタットの重要な第II/III相臨床試験は2014年後半に開始されたが、^{[ 20 ]}結果が不良であったため、予定終了前の2018年に中止された。^{[ 21 ]}

すでに第II相試験まで進んでいるもう一つのBACE1阻害剤は、イーライリリー社の阻害剤LY2886721です。第I相試験のデータは、2012年に開催されたアルツハイマー病協会国際会議で初めて発表されました。2週間にわたる連日投与により、BACE1活性は50～75%、脳脊髄液中のAβ42は72%減少しました（Willis et al., 2012; Bowman Rogers and Strobel, 2013）。最近、リリー社は、LY2886721の第II相試験が45人の患者のうち4人に肝異常が認められたため中止されたと報告しました（Rogers, 2013）。しかし、この毒性は阻害剤の作用機序とは必ずしも関連がなく、BACE1ノックアウトマウスの肝臓は正常であることから、オフターゲット効果である可能性があります。

マウスを用いた試験では、BACEプロテアーゼ、特にBACE1が筋紡錘の正常な機能に必要であることが示唆されている。^{[ 22 ]}これらの結果から、現在アルツハイマー病の治療薬として研究されているBACE阻害薬が、運動協調運動障害に関連する重大な副作用を有する可能性があることが示唆されている。^{[ 23 ]}ただし、BACE1ノックアウトマウスは健康である。^{[ 24 ]}

BACE1は、将来の抗マラリア薬の潜在的な標的である病原性アスパラギン酸プロテアーゼプラスメプシンと遠縁である。 ^{[ 25 ]}

• ペプチダーゼとその阻害剤に関するMEROPSオンラインデータベース：A01.004
• β-セクレターゼ：今月の分子 2012年11月21日アーカイブ、 David Goodsell、RCSBタンパク質データバンク
• UCSC ゲノム ブラウザのヒトBACE1ゲノムの位置とBACE1遺伝子の詳細ページ。
• PDBe-KBのUniProt : P56817 (ヒトベータセクレターゼ 1)のPDBで利用可能なすべての構造情報の概要。