ベンズニダゾール

ベンズニダゾール
臨床データ
商号ロチャガン、ラダニル[ 1 ]
AHFS / Drugs.comモノグラフ
ライセンスデータ
投与経路経口摂取
ATCコード
法的地位
法的地位
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ高い
代謝肝臓
消失半減期12時間
排泄腎臓と糞便
識別子
  • N-ベンジル-2-(2-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)アセトアミド
CAS番号
PubChem CID
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェビ
チェムブル
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA 情報カード100.153.448
化学および物理データ
式C 12 H 12 N 4 O 3
モル質量260.253  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
融点188.5～190℃（371.3～374.0°F）
  • O=[N+]([O-])c1nccn1CC(=O)NCc2ccccc2
  • InChI=1S/C12H12N4O3/c17-11(14-8-10-4-2-1-3-5-10)9-15-7-6-13-12(15)16(18)19/h1-7H,8-9H2,(H,14,17) チェックはい
  • キー:CULUWZNBISUWAS-UHFFFAOYSA-N チェックはい
  （確認する）

ベンズニダゾールはシャーガス病の治療に用いられる抗寄生虫薬です。[ 2 ]初期症状には非常に効果的ですが、長期感染者では効果が低下します。[ 3 ]ニフルチモックスに比べて副作用が中程度であることから、第一選択薬となっています。[ 1 ]経口投与されます。[ 2 ]

副作用はかなり一般的です。[ 4 ]発疹、しびれ、発熱、筋肉痛、食欲不振、睡眠障害などが含まれます。[ 4 ] [ 5 ]まれな副作用には骨髄抑制があり、血球数の低下につながる可能性があります。[ 1 ] [ 5 ]妊娠中や重度の肝臓病や腎臓病の人には推奨されません。 [ 4 ] [ 3 ]ベンズニダゾールはニトロイミダゾール系の薬で、フリーラジカルを生成することで作用します。[ 5 ] [ 6 ]

ベンズニダゾールは1971年に医療用に使用されました。[ 2 ]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[ 7 ] 2012年現在、ブラジルの国営製薬会社であるペルナンブコ州製薬研究所が唯一の製造業者でした。[ 8 ]

医療用途

ベンズニダゾールはシャーガス病の急性期に顕著な効果を示し、その成功率は最大80%に達します。しかし、慢性期における治癒効果は限定的です。一部の研究では、慢性期早期の小児において寄生虫学的治癒（体内からT. cruziが完全に排除されること）が認められていますが、慢性感染者における全体的な治療失敗率は通常80%を超えています。[ 6 ]

いくつかの研究では、慢性期にベンズニダゾールで治療すると、たとえ寄生虫学的治癒が得られなくても、心電図変化を軽減し、患者の臨床状態の悪化を遅らせる効果があることが示唆されている。[ 6 ]

ベンズニダゾールは、エイズ患者や臓器移植に関連した免疫抑制療法を受けている患者など、免疫抑制 によって引き起こされる再活性化したT.cruzi感染症の治療に効果があることが証明されてい ます。[ 6 ]

子供たち

ベンズニダゾールは小児にも使用でき、成人の感染症治療に使用されるのと同じ、体重に基づいた1日5～7 mg/kgの投与計画で投与される。[ 9 ] 2歳までの小児用の製剤が利用可能である。[ 10 ] 2013年にWHOの小児向け必須医薬品リストに加えられた。[ 11 ]小児では、薬剤の肝クリアランスが上昇するため、成人に比べて有害事象のリスクが低いことが分かっている。小児に最も多くみられる有害事象は、消化器系、皮膚系、神経系のものであることが分かった。しかし、重篤な皮膚系および神経系の有害事象の発生率は、小児では成人に比べて低い。[ 12 ]小児のシャガス病に対する使用は、2017年に米国FDAによって承認された。[ 13 ]

妊婦

動物実験では、ベンズニダゾールが胎盤を通過する可能性があることが示されている。[ 14 ]催奇形性の可能性があるため、妊娠中のベンズニダゾールの使用は推奨されない。[ 9 ]

副作用

ベンズニダゾールに対する反応[ 15 ]

副作用は一般的であり、加齢とともに発生頻度が高くなる傾向があります。[ 4 ]ベンズニダゾールに関連する最も一般的な副作用は、アレルギー性皮膚炎と末梢神経障害です。[ 1 ]治療開始時に最大30％の人が皮膚炎を経験すると報告されています。[ 14 ] [ 16 ]ベンズニダゾールは皮膚の光感作を引き起こし、発疹を引き起こす可能性があります。[ 1 ]発疹は通常、治療開始から2週間以内に現れ、時間の経過とともに解消されます。[ 16 ]まれに、皮膚過敏症により、剥脱性皮膚発疹、浮腫、発熱が発生することがあります。[ 16 ]末梢神経障害は治療コースの後半に発生する可能性があり、用量に依存します。[ 1 ]永続的ではありませんが、解消するには時間がかかります。[ 16 ]

その他の副作用としては、食欲不振、体重減少、吐き気、嘔吐、不眠症、味覚障害、骨髄抑制などがあります。[ 1 ]胃腸症状は通常、治療の初期段階で現れ、時間の経過とともに解消されます。[ 16 ]骨髄抑制は累積線量曝露と関連しています。[ 16 ]

禁忌

ベンズニダゾールは重度の肝疾患や腎疾患のある人には使用してはならない。[ 4 ]ベンズニダゾールは胎盤を通過して催奇形性を引き起こす可能性があるため、妊婦は使用してはならない。[ 14 ]

薬理学

作用機序

ベンズニダゾールは、ニトロイミダゾール系抗寄生虫薬であり、一般的にシャーガス病と呼ばれるクルーズトリパノソーマによる急性感染症に優れた効果を発揮します。[ 14 ]他のニトロイミダゾールと同様に、ベンズニダゾールの主な作用機序は、寄生虫のDNAまたは細胞機構を損傷するラジカル種を生成することです。[ 17 ]ニトロイミダゾールがこれを行うメカニズムは、酸素の存在の有無に依存しているようです。[ 18 ]これは、通性嫌気性菌であると考えられているトリパノソーマ属の場合に特に当てはまります。[ 19 ]

嫌気条件下では、ニトロイミダゾールのニトロ基はピルビン酸:フェレドキシン酸化還元酵素複合体により還元され、反応性の高いニトロラジカル種を生成すると考えられている。 [ 17 ]次に、ニトロラジカルは直接他の酸化還元反応に関与するか、代わりに自発的に亜硝酸イオンとイミダゾールラジカルを生成する。[ 18 ]ニトロイミダゾールは天然の基質よりもフェレドキシンの電子受容体として優れているため、最初の還元が起こる。[ 17 ]哺乳類では、電子伝達の主要なメディエーターはNAD + / NADHとNADP + / NADPHであり、これらはより正の還元電位を持っているため、ニトロイミダゾールをラジカル形態に還元しない。[ 17 ]これによりニトロイミダゾールの活性スペクトルが制限され、宿主細胞とDNAも損傷されない。このメカニズムはメトロニダゾールなどの5-ニトロイミダゾールでは確立されているが、同じメカニズムが2-ニトロイミダゾール（ベンズニダゾールを含む）に拡張できるかどうかは不明である。[ 18 ]

対照的に、酸素が存在すると、生成されたラジカルニトロ化合物は分子状酸素によって急速に酸化され、「無益循環」として知られるプロセスで、元のニトロイミダゾール化合物とスーパーオキシドアニオンを生成します。[ 17 ]このような場合、スーパーオキシドの生成は他の活性酸素種を生じると考えられています。[ 18 ]これらの酸素ラジカルによって生成される毒性または変異原性の程度は、細胞がスーパーオキシドラジカルやその他の活性酸素種を解毒する能力に依存します。 [ 18 ]哺乳類では、これらのラジカルは安全に過酸化水素に変換できるため、ベンズニダゾールはヒト細胞に対する直接的な毒性は非常に限られています。[ 18 ]しかし、トリパノソーマ属ではこれらのラジカルを解毒する能力が低下しており、寄生虫の細胞機構に損傷を与えます。[ 18 ]

薬物動態学

経口ベンズニダゾールの生物学的利用能は92％で、投与後3～4時間で最高濃度に達する。 [ 20 ]親薬物の5％が尿中に未変化体として排泄されるため、ベンズニダゾールのクリアランスは主に肝臓による代謝によって行われると考えられる。[ 21 ]消失半減期は10.5～13.6時間である。[ 20 ]

相互作用

ベンズニダゾールおよび他のニトロイミダゾールは、5-フルオロウラシル（その前駆体であるカペシタビン、ドキシフルリジン、テガフールから生成される5-フルオロウラシルを含む）のクリアランス率を低下させることが示されている。 [ 22 ]これらの薬剤とベンズニダゾールの併用は禁忌ではないが、併用する場合は5-フルオロウラシルの毒性のモニタリングが推奨される。 [ 23 ]

GLP -1受容体作動薬リキシセナチドは、おそらく胃内容排出の遅延により、ベンズニダゾールの吸収と活性を遅らせる可能性がある。[ 24 ]

ニトロイミダゾールはコレラ菌の細胞を殺すことができるため、生コレラワクチン接種後14日以内の使用は推奨されません。[ 25 ]

アルコール摂取はベンズニダゾールとジスルフィラム様反応を引き起こす可能性がある。[ 1 ]

参考文献

  1. ^ a b c d e f g h Bern C, Montgomery SP, Herwaldt BL, Rassi A, Marin-Neto JA, Dantas RO, et al. (2007年11月). 「米国におけるシャーガス病の評価と治療：系統的レビュー」 . JAMA . 298 (18): 2171– 2181. doi : 10.1001/jama.298.18.2171 . PMID  18000201 .
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  7. ^世界保健機関(2019).世界保健機関必須医薬品モデルリスト：2019年第21版. ジュネーブ: 世界保健機関. hdl : 10665/325771 . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. ライセンス: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
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