バイドメインモデル

バイドメインモデルは、心臓の電気的活動を定義するための数学モデルです。これは連続体（体積平均）アプローチであり、心臓の微細構造をシート状にグループ化された筋線維で定義し、異方性を持つ複雑な三次元構造を形成します。次に、電気的活動を定義するために、細胞内領域と細胞外領域という、互いに浸透し合う二つの領域を考慮します。これらの領域は、それぞれ細胞内の空間と細胞間の領域を表します。[ 1 ]

二領域モデルは1969年にシュミットによって初めて提案され[ 2 ]、1970年代後半に数学的に定式化されました。[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]

これは連続体モデルであるため、個々の細胞を個別に記述するのではなく、複雑な構造に組織化された細胞群の平均的な特性と挙動を表す。したがって、このモデルは複雑なものとなり、ケーブル理論を高次元に一般化したものと考えることができ、いわゆる双領域方程式を定義することになる。[ 11 ] [ 12 ]

二領域モデルの興味深い特性の多くは、異方性比が不等であるという条件から生じます。異方性組織における電気伝導率は全方向で一意ではなく、繊維方向に対して平行方向と垂直方向で異なります。さらに、異方性比が不等な組織では、細胞内空間と細胞外空間で繊維に平行な方向と垂直な方向の伝導率の比が異なります。例えば、心臓組織では、細胞内空間の異方性比は約10:1ですが、細胞外空間では約5:2です。[ 13 ] 数学的には、異方性比が不等であるということは、一方向の距離スケールの変化によって異方性の影響を除去することができないことを意味します。[ 14 ] むしろ、異方性は電気的挙動により大きな影響を与えます。[ 15 ]

不等方性比の影​​響を示す3つの例は以下のとおりです。

処方

バイドメインドメイン

細胞内領域と細胞外領域を心臓を表す固有の物理領域と見なし、心筋外領域を胴体または体液槽として扱う、バイドメイン モデル ドメイン。

二領域ドメインは主に2つの主要な領域、すなわち細胞内ドメインと呼ばれる心臓細胞と、それらを取り囲む細胞外ドメインと呼ばれる空間によって表される。さらに、通常は心筋外領域と呼ばれる別の領域も考慮される。細胞膜によって隔てられた細胞内ドメインと細胞外ドメインは、心臓を表す固有の物理空間 ( ) であると考えられており、心筋外ドメインはそれらに隣接する固有の物理空間 ( ) である。心筋外領域は、特に実験条件をシミュレートしたい場合には流体浴槽、あるいは生理学的条件をシミュレートする場合には人間の胴体と見なすことができる[ 12 ] 。 定義された2つの主要な物理領域の境界は、二領域モデルを解く上で重要である。ここで、心臓境界は と表され、胴体ドメイン境界は[ 12 ]H{\displaystyle \mathbb {H} }T{\displaystyle \mathbb {T} }∂H{\displaystyle \partial \mathbb {H} }∂T。{\displaystyle \partial \mathbb {T} .}

未知数とパラメータ

二領域モデルにおける未知数は、細胞内電位、細胞外電位、そして細胞膜を挟んだ電位差として定義される膜電位の3つである。[ 12 ]v私{\displaystyle v_{i}}ve{\displaystyle v_{e}}v{\displaystyle v}v＝v私−ve{\displaystyle v=v_{i}-v_{e}}

さらに、いくつかの重要なパラメータ、特に細胞内伝導テンソル行列と細胞外伝導テンソル行列を考慮する必要がある。膜貫通電流は細胞内領域と細胞外領域の間を流れ、膜上の単位面積あたりのイオン電流によって部分的に記述される。さらに、単位面積あたりの膜容量と細胞膜の表面積と体積の比は、次の節で説明するバイドメインモデルの定式化を導くために考慮する必要がある。[ 12 ]Σ私{\displaystyle \mathbf {\Sigma } _{i}}Σe{\displaystyle \mathbf {\シグマ } _{e}}私イオン{\displaystyle I_{\text{イオン}}}Cメートル{\displaystyle C_{m}}χ{\displaystyle \chi }

標準処方

バイドメインモデルは2つの偏微分方程式（PDE）によって定義され、最初の方程式は膜電位に関する反応拡散方程式であり、2番目の方程式は与えられた膜電位分布から細胞外電位を計算する。[ 12 ]

したがって、バイドメインモデルは次のように定式化できる。 ここで、およびは印加外部刺激電流として定義できる。[ 12 ]∇⋅（Σ私∇v）+∇⋅（Σ私∇ve）＝χ（Cメートル∂v∂t+私私on）−私s1∇⋅（（Σ私+Σe）∇ve）＝−∇⋅（Σ私∇v）+私s2{\displaystyle {\begin{alignedat}{2}&\nabla \cdot \left(\mathbf {\Sigma } _{i}\nabla v\right)+\nabla \cdot \left(\mathbf {\Sigma } _{i}\nabla v_{e}\right)=\chi \left(C_{m}{\frac {\partial v}{\partial t}}+I_{\mathrm {ion} }\right)-I_{s_{1}}\\[1ex]&\nabla \cdot \left(\left(\mathbf {\Sigma } _{i}+\mathbf {\Sigma } _{e}\right)\nabla v_{e}\right)=-\nabla \cdot \left(\mathbf {\シグマ } _{i}\nabla v\right)+I_{s_{2}}\end{alignedat}}}私s1{\displaystyle I_{s_{1}}}私s2{\displaystyle I_{s_{2}}}

イオン電流方程式

イオン電流は通常、常微分方程式（ODE）の連立方程式を介したイオンモデルによって表される。数学的には、 と書くことができ、はイオン変数と呼ばれる。そして一般に、すべての に対して、 は[ 19 ]と表される。私イオン＝私イオン（v、わ）{\displaystyle I_{\text{ion}}=I_{\text{ion}}(v,\mathbf {w} )}わ{\displaystyle \mathbf {w} }t>0{\displaystyle t>0}{∂わ∂t＝F（v、わ）で Hわ（t＝0）＝わ0で H{\displaystyle {\begin{cases}{\dfrac {\partial \mathbf {w} }{\partial t}}=\mathbf {F} (v,\mathbf {w} )&{\text{in }}\mathbb {H} \\\mathbf {w} (t=0)=\mathbf {w} _{0}&{\text{in }}\mathbb {H} \end{cases}}}

様々なイオンモデルが提案されている：[ 19 ]

  • 現象論的モデルは最も単純なモデルであり、細胞のマクロ的な動作を再現するために使用されます。
  • マクロ的な動作と細胞生理学の両方を考慮し、最も重要なイオン電流を非常に詳細に記述した生理学的モデル。

心筋外領域のモデル

場合によっては心筋外領域が考慮される。これは、心筋外領域内の電位伝播を記述する方程式をバイドメインモデルに追加する必要があることを意味する。[ 12 ]

通常、この方程式は[ 12 ]型の単純な一般化ラプラス方程式であり、 ここでは心筋外領域の電位、は対応する導電率テンソルである。 −∇⋅（Σ0∇v0）＝0×∈T{\displaystyle -\nabla \cdot (\mathbf {\Sigma } _{0}\nabla v_{0})=0\quad \mathbf {x} \in \mathbb {T} }v0{\displaystyle v_{0}}Σ0{\displaystyle \mathbf {\Sigma } _{0}}

さらに、孤立領域仮定が考慮され、これは心筋外領域の外側に向けられた単位法線として以下の境界条件が追加されることを意味する 。 [ 12 ]（Σ0∇v0）⋅n0＝0×∈∂T、{\displaystyle (\mathbf {\Sigma } _{0}\nabla v_{0})\cdot \mathbf {n} _{0}=0\quad \mathbf {x} \in \partial \mathbb {T} ,}n0{\displaystyle \mathbf {n} _{0}}

心筋外領域が人間の胴体である場合、このモデルは心電図学の前進問題を引き起こす。[ 12 ]

導出

双領域方程式は、いくつかの単純化を考慮して、電磁気学のマクスウェル方程式から導出される。 [ 12 ]

最初の仮定は、細胞内電流は細胞内と細胞外領域の間でのみ流れ、細胞内と心筋外領域は相互に連絡できるため、電流は心筋外領域に出入りできるが、細胞外空間でのみ流れるというものである。[ 12 ]

オームの法則と準静的仮定を用いると、スカラー電位場の勾配は電場を記述することができ、これは[ 12 ]を意味する。φ{\displaystyle \varphi }E{\displaystyle \mathbf {E} }E＝−∇φ。{\displaystyle \mathbf {E} =-\nabla \varphi .}

そして、電界の電流密度を表すと、2つの式が得られます[ 12 ]。 ここで、下付き文字のとがそれぞれ細胞内と細胞外の量を表します。[ 12 ]J{\displaystyle J}E{\displaystyle \mathbf {E} }J私＝−Σ私∇v私Je＝−Σe∇ve。{\displaystyle {\begin{alignedat}{2}J_{i}&=-\mathbf {\Sigma } _{i}\nabla v_{i}\\J_{e}&=-\mathbf {\Sigma } _{e}\nabla v_{e}.\end{alignedat}}}私{\displaystyle i}e{\displaystyle e}

2つ目の仮定は、心臓が隔離されているため、一方の領域から出た電流はもう一方の領域に流れ込む必要があるというものです。この場合、細胞内領域と細胞外領域のそれぞれの電流密度は大きさが等しく、符号が反対でなければなりません。これは、細胞膜の表面積と体積の比と単位面積あたりの膜貫通イオン電流密度の積として定義され、これは[ 12 ]を意味します。私メートル{\displaystyle I_{m}}−∇⋅Ji=∇⋅Je=χIm.{\displaystyle -\nabla \cdot J_{i}=\nabla \cdot J_{e}=\chi I_{m}.}

これまでの仮定を組み合わせると、電流密度の保存則が得られる。すなわち[ 12 ]

そこから2つの式を足し合わせると[ 12 ]

∇⋅(Σi∇vi)=−∇⋅(Σe∇ve).{\displaystyle \nabla \cdot (\mathbf {\Sigma } _{i}\nabla v_{i})=-\nabla \cdot (\mathbf {\Sigma } _{e}\nabla v_{e}).}

この式は、一方の領域から出た電流はすべてもう一方の領域に入らなければならないことを正確に述べています。[ 12 ]

ここから、両辺から を引くことで、バイドメインモデルの第二式を簡単に見つけることができます。実際、[ 12 ] であり、膜電位は[ 12 ]と定義されていることが分かっています 。そして、膜電位が分かれば、細胞外電位を復元することができます。 ∇⋅(Σi∇ve){\displaystyle \nabla \cdot (\mathbf {\Sigma } _{i}\nabla v_{e})}∇⋅(Σi∇vi)−∇⋅(Σi∇ve)=−∇⋅(Σe∇ve)−∇⋅(Σi∇ve){\displaystyle \nabla \cdot (\mathbf {\Sigma } _{i}\nabla v_{i})-\nabla \cdot (\mathbf {\Sigma } _{i}\nabla v_{e})=-\nabla \cdot (\mathbf {\Sigma } _{e}\nabla v_{e})-\nabla \cdot (\mathbf {\Sigma } _{i}\nabla v_{e})}v=vi−ve{\displaystyle v=v_{i}-v_{e}}∇⋅(Σi∇v)=−∇⋅((Σi+Σe)∇ve).{\displaystyle \nabla \cdot (\mathbf {\Sigma } _{i}\nabla v)=-\nabla \cdot ((\mathbf {\Sigma } _{i}+\mathbf {\Sigma } _{e})\nabla v_{e}).}

そして、細胞膜を流れる電流はケーブル方程式でモデル化することができる。[ 12 ]

式（1）と式（2）を組み合わせると[ 12 ] が得られます 。最後に、左側を加算および減算して並べ替えると、 膜電位の時間的変化を記述する バイドメインモデルの最初の式[ 12 ]が得られます。∇⋅(Σi∇vi)=χ(Cm∂v∂t+Iion).{\displaystyle \nabla \cdot \left(\mathbf {\Sigma } _{i}\nabla v_{i}\right)=\chi \left(C_{m}{\frac {\partial v}{\partial t}}+I_{ion}\right).}∇⋅(Σi∇ve){\displaystyle \nabla \cdot (\mathbf {\Sigma } _{i}\nabla v_{e})}v=vi−ve{\displaystyle v=v_{i}-v_{e}}∇⋅(Σi∇v)+∇⋅(Σi∇ve)=χ(Cm∂v∂t+Iion),{\displaystyle \nabla \cdot \left(\mathbf {\Sigma } _{i}\nabla v\right)+\nabla \cdot \left(\mathbf {\Sigma } _{i}\nabla v_{e}\right)=\chi \left(C_{m}{\frac {\partial v}{\partial t}}+I_{\mathrm {ion} }\right),}

標準定式化のセクションで説明した最終的な定式化は、外部印加電流およびを通じて与えられる可能性のある外部刺激を考慮した一般化によって得られる。[ 12 ]Is1{\displaystyle I_{s_{1}}}Is2{\displaystyle I_{s_{2}}}

境界条件

モデルを解くには境界条件が必要である。より古典的な境界条件は、Tungによって定式化された以下のものである。[ 6 ]

まず、導出の節で述べたように、細胞内領域と心筋外領域の間には電流は流れない。これは数学的に[ 12 ] と記述できる。 ここで、は心臓の心筋表面に対して外向きの単位法線を表すベクトルである。細胞内電位は二領域定式化では明示的に示されていないため、この状態は通常、膜電位と細胞外電位によって記述される。つまり[ 12 ](Σi∇vi)⋅n=0x∈∂H{\displaystyle (\mathbf {\Sigma } _{i}\nabla v_{i})\cdot \mathbf {n} =0\quad \mathbf {x} \in \partial \mathbb {H} }n{\displaystyle \mathbf {n} }v=vi−ve{\displaystyle v=v_{i}-v_{e}}(Σi∇v)⋅n=−(Σi∇ve)⋅nx∈∂H.{\displaystyle (\mathbf {\Sigma } _{i}\nabla v)\cdot \mathbf {n} =-(\mathbf {\Sigma } _{i}\nabla v_{e})\cdot \mathbf {n} \quad \mathbf {x} \in \partial \mathbb {H} .}

細胞外電位については、心筋領域が考慮される場合、細胞外領域と心筋外領域との間の流れのバランスが考慮される[ 12 ]。 ここでは、両領域からの法線ベクトルを考慮するため、負の符号が必要となる。さらに、心臓境界における電位の完全な伝達が必要であり、これは[ 12 ]となる。(Σe∇ve)⋅ne=−(Σ0∇v0)⋅n0x∈∂H.{\displaystyle \left(\mathbf {\Sigma } _{e}\nabla v_{e}\right)\cdot \mathbf {n} _{e}=-\left(\mathbf {\Sigma } _{0}\nabla v_{0}\right)\cdot \mathbf {n} _{0}\quad \mathbf {x} \in \partial \mathbb {H} .}ve=v0x∈∂H.{\displaystyle v_{e}=v_{0}\quad \mathbf {x} \in \partial \mathbb {H} .}

代わりに、心臓が孤立していると考えられる場合、つまり心筋領域が存在しない場合には、細胞外問題の境界条件は[ 12 ]となる。(Σi∇v)⋅n=−((Σi+Σe)∇ve)⋅nx∈∂H.{\displaystyle \left(\mathbf {\Sigma } _{i}\nabla v\right)\cdot \mathbf {n} =-\left((\mathbf {\Sigma } _{i}+\mathbf {\Sigma } _{e})\nabla v_{e}\right)\cdot \mathbf {n} \quad \mathbf {x} \in \partial \mathbb {H} .}

モノドメインモデルへの縮小

細胞内ドメインと細胞外ドメインの異方性比が等しいと仮定すると、つまり、あるスカラーに対して、モデルはモノドメイン方程式と呼ばれる1つの方程式に簡約される。この方程式 では、唯一の変数は膜電位となり、導電率テンソルはとの組み合わせとなる[ 12 ]。Σi=λΣe{\displaystyle \mathbf {\Sigma } _{i}=\lambda \mathbf {\Sigma } _{e}}λ{\displaystyle \lambda }∇⋅(Σ∇v)=χ(Cm∂v∂t+Iion)−Is{\displaystyle \nabla \cdot (\mathbf {\Sigma } \nabla v)=\chi \left(C_{m}{\frac {\partial v}{\partial t}}+I_{\mathrm {ion} }\right)-I_{s}}Σ{\displaystyle \mathbf {\Sigma } }Σi{\displaystyle \mathbf {\Sigma } _{i}}Σe.{\displaystyle \mathbf {\Sigma } _{e}.}

孤立領域における境界条件を用いた定式化

心臓を孤立した組織とみなすと、つまり心臓の外側に電流が流れないと考えると、境界条件付きの最終的な定式は次のようになる[ 12 ]。{∇⋅(Σi∇v)+∇⋅(Σi∇ve)=χ(Cm∂v∂t+Iion)−Is1x∈H∇⋅((Σi+Σe)∇ve)=−∇⋅(Σi∇v)+Is2x∈HΣi(∇v+∇ve)⋅n=0x∈∂H[Σi(∇v+∇ve)+Σe∇ve]⋅n=0x∈∂H{\displaystyle {\begin{cases}\nabla \cdot \left(\mathbf {\Sigma } _{i}\nabla v\right)+\nabla \cdot \left(\mathbf {\Sigma } _{i}\nabla v_{e}\right)=\chi \left(C_{m}{\dfrac {\partial v}{\partial t}}+I_{\mathrm {ion} }\right)-I_{s_{1}}&\mathbf {x} \in \mathbb {H} \\[1ex]\nabla \cdot \left(\left(\mathbf {\Sigma } _{i}+\mathbf {\Sigma } _{e}\right)\nabla v_{e}\right)=-\nabla \cdot \left(\mathbf {\Sigma } _{i}\nabla v\right)+I_{s_{2}}&\mathbf {x} \in \mathbb {H} \\[1ex]\mathbf {\Sigma } _{i}(\nabla v+\nabla v_{e})\cdot \mathbf {n} =0&\mathbf {x} \in \partial \mathbb {H} \\[1ex]\left[\mathbf {\Sigma } _{i}(\nabla v+\nabla v_{e})+\mathbf {\Sigma } _{e}\nabla v_{e}\right]\cdot \mathbf {n} =0&\mathbf {x} \in \partial \mathbb {H} \end{cases}}}

数値解

二領域方程式を解くには様々な手法があり、その中には有限差分法、有限要素法、有限体積法などがある。これらの方程式の数値解法は、数値収束に必要な高い時間分解能と空間分解能のため、特別な配慮が必要となる。[ 20 ] [ 21 ]

参照

参考文献

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