メラトニンは医薬品およびサプリメントとして

メラトニンは脳内で生成される天然ホルモンで、栄養補助食品や医薬品としても利用されています。[ 12 ] [ 15 ]ホルモンとして、メラトニンは松果体から分泌され、睡眠覚醒サイクルに関与しています。[ 12 ] [ 15 ]栄養補助食品や医薬品として、時差ぼけや交代勤務などによる睡眠パターンの乱れの短期治療によく使用され、通常は経口摂取されます。[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]

メラトニン
臨床データ
発音/ ˌ m ɛ l ə ˈ t oʊ n ɪ n /ⓘ
商号サーカディン、スレニト、その他[ 1 ]
その他の名前N-アセチル-5-メトキシトリプタミン; [ 2 ] 5-メトキシ-N-アセチルトリプタミン; 5-MeO-NAcT
AHFS / Drugs.com
ライセンスデータ
妊娠カテゴリー
依存責任身体的：低い[ 4 ] 心理的：なし[ 4 ]
中毒責任なし[ 4 ]
投与経路経口、舌下[ 5 ]
薬物クラスメラトニン受容体作動薬
ATCコード
生理学的データ
ソース組織松果体
標的組織脳、網膜、循環器系を含む広範囲に及ぶ
受容体メラトニン受容体
前駆N-アセチルセロトニン
代謝肝臓はCYP1A2を介した6-ヒドロキシ化を介して
法的地位
法的地位
  • AU : S4（処方箋のみ） [ 3 ] [ 6 ]
  • CA： OTC / 処方箋のみ[ 7 ]
  • 英国：POM（処方箋のみ）
  • 米国：OTC
  • EU：処方薬、OTC
  • 一般的に：℞（処方箋のみ）
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ約15％（範囲2.5～50％）[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]
タンパク質結合60% [ 11 ]
代謝肝臓はCYP1A2を介した6-ヒドロキシ化を介して
代謝物6-ヒドロキシメラトニン、N-アセチル-5-ヒドロキシトリプタミン、5-メトキシトリプタミン
消失半減期IR：20～60 分[ 10 ] [ 12 ] [ 13 ] PR：3.5～4 時間[ 14 ] [ 11 ]
作用持続時間数時間[ 5 ]
排泄腎臓
識別子
  • N- [2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]アセトアミド
CAS番号
PubChem CID
IUPHAR/BPS
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェビ
チェムブル
NIAID ChemDB
化学および物理データ
式C 13 H 16 N 2 O 2
モル質量232.283  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
融点117℃（243℉）
  • COC1=CC2=C(NC=C2CCNC(C)=O)C=C1
  • InChI=1S/C13H16N2O2/c1-9(16)14-6-5-10-8-15-13-4-3-11(17-2)7-12(10)13/h3-4,7-8,15H,5-6H2,1-2H3,(H,14,16) チェックはい
  • キー:DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N チェックはい
  （確認する）

メラトニンサプリメントの副作用は、短期間に少量を摂取した場合、最小限に抑えられます（研究では、副作用の発生頻度はメラトニンとプラセボでほぼ同程度であると報告されています）。[ 12 ] [ 19 ]メラトニンの副作用はまれですが、1,000人中1～10人に発生する可能性があります。[ 19 ] [ 11 ]眠気、頭痛、吐き気、下痢、異常な夢、神経過敏、落ち着きのなさ、不眠、不安、片頭痛、無気力、多動、めまい、高血圧、腹痛、胸やけ、口内炎、口渇、高ビリルビン血症、皮膚炎、寝汗、掻痒、発疹、乾燥肌、四肢痛、更年期障害の症状、胸痛、糖尿（尿中への糖の混入）、タンパク尿（尿中へのタンパク質の混入）、肝機能検査値の異常、体重増加、気分変動、攻撃性、起床後の眠気などが含まれる。[ 11 ] [ 20 ] [ 19 ] [ 21 ] [ 22 ]妊娠中や授乳中、あるいは肝疾患のある人への使用は推奨されません。[ 18 ] [ 22 ]

メラトニンは、内因性メラトニンの生物学的標的であるメラトニンMT1およびMT2受容体の作動薬として作用する。 [ 23 ]脳の視床下部の視交叉上核にあるこれらの受容体を活性化して、概日時計と睡眠覚醒周期を調節すると考えられている。 [ 23 ]即放性メラトニンの半減期は約20～50分と短い。[ 24 ] [ 12 ] [ 13 ]医薬品として使用される徐放性メラトニンの半減期は3.5～4時間である。[ 14 ] [ 11 ]  

メラトニンは1958年に発見されました。[ 12 ]カナダとアメリカ合衆国では市販されていますが、 [ 19 ] [ 21 ]イギリスでは処方箋がないと使用できません。[ 18 ]オーストラリアと欧州連合では、54歳以上の人の睡眠障害に適応があります。[ 25 ] [ 11 ]スレニトは、EUで自閉症スペクトラム障害、神経遺伝性疾患、またはADHDの子供や若者の不眠症の治療に使用されている徐放性メラトニン薬です。[ 20 ]米国食品医薬品局（FDA）はメラトニンを栄養補助食品として扱っており、医療用途には承認していません。[ 19 ]欧州連合では2007年に医療用として承認されました。[ 11 ]メラトニン以外にも、ラメルテオン、タシメルテオン、アゴメラチンなどの合成メラトニン受容体作動薬も医療に使用されています。[ 26 ] [ 27 ] 2023年には、米国で300万回以上の処方があり、164番目に処方されている薬でした。[ 28 ] [ 29 ] 

医療用途

不眠症

メラトニンの徐放性製剤は、 55歳以上の人など、特定の状況での不眠症の治療薬として、サーカディンというブランド名で承認されています。 [ 14 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]欧州連合、イスラエル、オーストラリア、アジア諸国、その他の地域では承認されていますが、米国では承認されていません（米国では第3相試験まで進みましたが、承認されませんでした）。[ 31 ] [ 32 ]この薬は2007年から認可されています。[ 31 ] [ 32 ]スレニトは、自閉スペクトラム症、神経遺伝性疾患、またはADHDの子供や若者の不眠症の治療にEUで使用されている徐放性メラトニン薬です。[ 33 ] 

2023年の欧州不眠症ガイドラインでは、55歳以上の人の不眠症の治療に最大3か 月間、徐放性メラトニンを使用することを推奨しました。[ 34 ]また、不眠症の治療に速放性メラトニンや市販のメラトニンを使用することは推奨しませんでした。 [ 34 ]これらの推奨事項は、2022年と2023年に発表されたいくつかのメタアナリシスに基づいています。[ 34 ]

アメリカ睡眠医学会の2017年臨床診療ガイドラインでは、効果が低く、エビデンスの質が非常に低いため、不眠症の治療にメラトニンを使用しないことを推奨しています。[ 35 ] [ 36 ]

概日リズム睡眠障害

メラトニンは睡眠相後退症候群の治療に有効である可能性がある。[ 12 ]

メラトニンは時差ぼけを軽減することが知られており、特に東方面への旅行ではその効果が顕著です。しかし、適切なタイミングで摂取しないと、むしろ適応を遅らせる可能性があります。[ 37 ]

メラトニンは交代勤務者の睡眠障害に対する効果が限定的であるようだ。[ 38 ]暫定的な証拠によると、メラトニンは睡眠時間を延長させるという。[ 38 ]

2005年から2017年に発表されたメタ分析では、概日リズム睡眠障害にメラトニンが効果的かどうかについて異なる結果が示されているようです。[ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]効果的であると結論付けたものもあれば、[ 39 ] [ 40 ] [ 42 ]有効性の証拠が見つからなかったものもありました。[ 41 ]睡眠相後退症候群に対するメラトニンの有効性を示したメタ分析では、入眠までの時間が約40 分（0.67 時間）改善され、内因性メラトニン分泌の開始が約1.2 時間（72 分）早まると報告されています。[ 40 ] [ 42 ]あるメタアナリシスでは、メラトニンは不眠症患者よりも睡眠相後退症候群の患者の入眠潜時を改善するのに顕著に効果的であることが判明した（それぞれ39 分の改善と7 分の改善）。[ 42 ]あるメタアナリシスでは、メラトニンは時差ぼけ症候群におそらく効果的であると判明した。[ 43 ]

睡眠周期障害の治療においては、メラトニンの低用量の方が高用量よりも有利である可能性がある。[ 44 ]

レム睡眠行動障害

メラトニンは、パーキンソン病やレビー小体型認知症などのシヌクレイン病に関連する症状であるレム睡眠行動障害の治療において、クロナゼパムよりも安全な代替薬です。[ 45 ] [ 46 ] [ 47 ]しかし、クロナゼパムの方が効果的である可能性があります。[ 48 ]いずれにせよ、両方の治療法の証拠の質は非常に低く、どちらかが確実に効果的であるかどうかは不明です。[ 48 ]

痴呆

2020年のコクランレビューでは、メラトニンがアルツハイマー病による中度から重度の認知症の人の睡眠障害に効果があるという証拠は見つかりませんでした。[ 49 ] 2019年のレビューでは、メラトニンは認知機能障害が軽度の場合は睡眠を改善する可能性があるものの、アルツハイマー病の発症後にはほとんど効果がないか全く効果がないことが分かりました。[ 50 ]しかし、メラトニンは認知症の人のサンダウニング（夜間の混乱や落ち着きのなさの増加）に効果があるかもしれません。[ 51 ]

利用可能なフォーム

 
メラトニン錠剤のボトル。メラトニンは、徐放性タイプと液体タイプでも入手可能です。

サーカディンというブランド名で販売されているメラトニンの徐放性2mg経口製剤は、欧州連合において55歳以上の 人々の不眠症の短期治療薬として承認されている。 [ 14 ] [ 30 ] [ 11 ]

メラトニンは多くの国で市販の栄養補助食品としても入手可能です。即放性タイプと、それほど一般的ではありませんが徐放性タイプの両方があります。この化合物は、0.3  mgから10  mg以上の用量のサプリメントで入手できます。生のメラトニン粉末を量り売りで購入することも可能です。[ 52 ]即放性メラトニン製剤は、メラトニンの血中濃度が約1時間でピークに達します。このホルモンは、カプセル、グミ、錠剤、経口フィルム、または液体として経口投与できます。[ 53 ]舌下投与や経皮パッチとしても使用できます。[ 54 ]幅広い用量の吸入式メラトニン製品がいくつか入手可能ですが、その安全性はまだ評価されていません。[ 53 ]

アメリカ睡眠医学会（AASM）は、規制されていない（USP認証マークのない）サプリメント中のメラトニン含有量は、表示量と大きく異なる可能性があると述べています。ある研究では、メラトニン含有量は記載されている用量の半分から4倍の範囲であることがわかりました。[ 55 ]

禁忌

メラトニンの使用禁忌には、過敏症反応などがある。[ 11 ]自己免疫疾患のある人にはデータが不足しているため推奨されない。 [ 11 ]徐放性医薬品メラトニン（サーカディン）には乳糖が含まれているため、ラクターゼ欠乏症やグルコース・ガラクトース吸収不良症の人には使用してはならない。[ 11 ]妊娠中または授乳中の女性、あるいは肝疾患のある人にもメラトニンの使用は推奨されない。[ 18 ] [ 22 ]

副作用

メラトニンは、最長3か月の短期試験で低用量で副作用がほとんどないようです。2件のシステマティックレビューでは、複数の臨床試験で外因性メラトニンの有害な影響は認められず、比較試験では、頭痛、めまい、吐き気、眠気などの有害な影響がメラトニンとプラセボでほぼ同程度に報告されました。[ 56 ] [ 57 ]徐放性メラトニンは、最長12か月の長期使用でも安全です。[ 14 ]これを超える長期使用は推奨されていませんが、[ 58 ]低用量メラトニンは、一般的に安全で、睡眠薬を長期間使用しなければならない場合、多くの処方薬や市販の睡眠補助薬よりも優れた代替手段となります。ほとんどの人は、低用量のメラトニンで通常催眠効果が得られます。高用量では効果が強くなるわけではないようですが、代わりにより長い時間眠気を引き起こすようです。[ 59 ]

外因性メラトニンの摂取タイミングと食事との関係も重要な要素であるという新たなエビデンスが出てきている。[ 60 ]特に、食後すぐに外因性メラトニンを摂取すると、耐糖能障害と相関関係にあることが示唆されている。そのため、ルビオ・サストレらは、メラトニンサプリメントを摂取する前に、最後の食事から少なくとも2時間待つことを推奨している。[ 61 ]

メラトニンは吐き気、翌日の眠気、イライラを引き起こす可能性がある。[ 62 ]自己免疫疾患では、メラトニンの補給が免疫調節により症状を改善するのか悪化させるのかについては矛盾した証拠がある。[ 63 ] [ 64 ]

メラトニンは卵胞刺激ホルモンのレベルを低下させる可能性がある。[ 65 ]メラトニンがヒトの生殖に与える影響は不明である。[ 66 ]

メラトニンサプリメントを服用している人の中には、鮮明な夢を見るようになったという報告もあります。メラトニンを極めて高用量で摂取すると、ナルコレプシーの有無にかかわらず、レム睡眠時間と夢の活動が増加しました。[ 67 ]

21世紀におけるメラトニンの使用増加により、メラトニンの過剰摂取に関する報告、中毒情報センターへの通報、そして関連する小児救急外来の受診が大幅に増加しました。米国では、メラトニンサプリメントを誤って摂取した小児の数は、2012年から2021年の間に530%増加しました。報告された摂取例は4,000件を超え、入院が必要となり、287人の小児が集中治療を必要としました。米国睡眠医学会は、健康な小児の不眠症治療にメラトニンサプリメントが有効であるという証拠はほとんどないとしています。[ 55 ]

過剰摂取

メラトニンは過剰摂取しても比較的安全であると思われる。[ 11 ] 文献では、1日300 mgまでのメラトニンを投与しても臨床的に有意な副作用は報告されていない。 [ 11 ]しかし、1日200～1,200  mgの投与では睡眠障害や情緒障害を引き起こすことが報告されている。[ 68 ] [ 69 ]メラトニン過剰摂取で最もよく報告されている副作用は傾眠である。[ 11 ]メラトニンを過剰摂取すると眠気が起こることが予想されるが、12時間以内に消失するはずである 。[ 11 ]メラトニン過剰摂取に対して特別な治療は必要ない。[ 11 ]

相互作用

メラトニンは主にCYP1A酵素によって代謝されます。そのため、 CYP1A酵素の阻害剤や誘導剤（例えばCYP1A2）は、メラトニンの代謝や曝露量を変化させる可能性があります。[ 11 ]例えば、CYP1A2およびCYP2C19阻害剤であるフルボキサミンは、メラトニンのピークレベルを12倍、総曝露量を17倍に増加させるため、この併用は避けるべきです。[ 11 ]喫煙、カルバマゼピン、リファンピシンなどのCYP1A2誘導剤は、CYP1A2の誘導によりメラトニンの曝露量を減少させる可能性があります。[ 11 ]

ワルファリンを服用している人では、ワルファリンの抗凝固作用と出血リスクを増強する相互作用が存在する可能性があることを示唆する証拠がある。 [ 70 ]

薬理学

薬力学

メラトニンは、内因性メラトニンの生物学的標的であるメラトニンMT1およびMT2受容体の作動薬として作用する。 [ 23 ]内因性メラトニンは通常、脳の松果体から分泌される。[ 23 ]メラトニンは、視床下部の視交叉上核にあるメラトニン受容体を活性化して、概日時計と睡眠覚醒周期を調節すると考えられている。 [ 23 ]ヒトのメラトニンの位相反応曲線に従って就寝の数時間前に使用すると、少量（0.3 mg [ 71 ]）のメラトニンが概日時計を早め、その結果、より早い睡眠の開始と朝の目覚めを促進する。[ 72 ] 

通常のメラトニン産生は、昼夜ともに約 30μg（0.03mg ）である。 [ 73 ]温帯地域の成人では、メラトニン分泌の開始は21:00～22:00頃、ピークは2:00～4:00頃、終了は7:00～9:00頃である。[ 44 ]メラトニン分泌量と濃度には個人差があり（例えば、10倍）、[ 74 ] [ 73 ]メラトニン濃度は加齢とともに低下する可能性がある。[ 44 ] [ 75 ] 300μg （ 0.3mg）を超えるメラトニン投与量でも、生理学的レベルを超えるメラトニン濃度になることが分かっている。[ 76 ]外因性メラトニンの通常の投与量である1～12 mgでは、循環血中のメラトニン濃度が内因性ピーク濃度の10～100倍となり、4～8時間高い状態が維持されます。[ 9 ] [ 10 ]承認されている4 mg徐放性医薬品であるサーカディンによるメラトニン濃度も生理学的レベルを超えています。[ 77 ]臨床研究では、メラトニンは0.3 mgを1晩1回投与すると最大の効果が得られ、副作用が最も少ないことが分かっています。[ 76 ] [ 78 ] [ 79 ]高齢者では、この投与量で、健康な若者で起こるのと同様のメラトニンスパイクの大きさと持続時間が見られました。[ 76 ]          

薬物動態学

吸収

メラトニンの経口バイオ アベイラビリティは2.5%から50%の範囲です。[ 9 ] [ 10 ]ある研究では、メラトニンのバイオアベイラビリティは個人によって10%から56%の範囲で変化し、平均は33%でした。[ 9 ]あるシステマティックレビューでは、メラトニンのバイオアベイラビリティは約15%で、研究間で9%から33%の範囲であることがわかりました。[ 8 ]

メラトニンは速やかに吸収・分布し、投与後60分で最高血漿濃度 に達し、その後排出されます。[ 9 ] メラトニン0.5mgを1回投与すると、個人差はありますが、2～395nmol/Lの範囲の最高メラトニン濃度に達しました。 [ 9 ] 

分布

メラトニンの血漿タンパク質結合率は約60%である。[ 11 ] [ 10 ]主にアルブミン、α1-酸性糖タンパク質、高密度リポタンパク質に結合している。[ 11 ]

膜を越えてメラトニンを輸送する膜輸送タンパク質には、 GLUT1を含むグルコーストランスポーターや、プロトン駆動型オリゴペプチドトランスポーターPEPT1およびPEPT2などが含まれるが、これらに限定されない。[ 80 ] [ 81 ]

代謝

メラトニンは肝臓でシトクロムP450酵素CYP1A2によって6-ヒドロキシメラトニンへと代謝される。代謝物は硫酸またはグルクロン酸と抱合され、尿中に排泄される。メラトニンとフリーラジカルの反応によって生成される代謝物には、環状3-ヒドロキシメラトニン、N1-アセチル-N2-ホルミル-5-メトキシキヌラミン（AFMK）、N1-アセチル-5-メトキシキヌラミン（AMK）などがある。[ 80 ] [ 81 ]

排除

ヒトでは、経口投与された外因性メラトニンの90％は肝臓を1回通過するだけで排出され、少量は尿中に排泄され、少量は唾液中に検出されます。[ 16 ]メラトニンは、未変化体として2～5％が尿中に排泄されます。[ 9 ] [ 11 ]

メラトニンの半減期は約20～60分です。[ 24 ] [ 10 ] [ 12 ] [ 13 ]徐放性メラトニン（サーカディン）の半減期は3.5～4 時間です。[ 14 ] [ 11 ]

化学

メラトニンは、 N-アセチル-5-メトキシトリプタミンとも呼ばれ、置換トリプタミンであり、セロトニン（5-ヒドロキシトリプタミン）の誘導体です。メラトニンは、体内でセロトニンとメラトニンの中間体であるN-アセチルセロトニン（ノルメラトニン；N-アセチル-5-ヒドロキシトリプタミン）と構造的に類似しています。ラメルテオン、タシメルテオン、アゴメラチン、ピロメラチン（現在臨床試験中）などの医薬品として使用されている合成メラトニン受容体作動薬は、メラトニンの類似体です。

合成

メラトニンの化学合成については既に報告されている。[ 5 ]

歴史

概日リズム障害へのメラトニンの使用に関する最初の特許は、1987年にモナシュ大学のロジャー・V・ショートとスチュアート・アームストロングに付与されました。[ 82 ]また、低用量睡眠補助剤としての使用に関する最初の特許は、1995年にMITのリチャード・ワートマンに付与されました。 [ 83 ]同じ頃、このホルモンは多くの病気の治療薬として期待され、大きな注目を集めました。[ 84 ]ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシンは2000年の論説で、「最近の盲人に対する慎重かつ正確な観察により、メラトニンの真の可能性が明らかになりつつあり、治療のタイミングの重要性が明らかになっている」と述べています。[ 85 ]

2007年に欧州連合で医療用として承認されました。[ 11 ]

社会と文化

メラトニンは米国食品医薬品局（FDA）によって栄養補助食品に分類されており、米国とカナダの両方で店頭販売されています。[ 16 ]医薬品に適用される FDA 規制はメラトニンには適用されませんが[ 86 ]、FDA はメラトニンが癌を治すという誤った主張を発見しています。[ 87 ]メラトニンは特定の医薬品と併用した場合、または特定の疾患の場合に害を及ぼす可能性があるため、メラトニンを服用するかどうかを決める前に医師または薬剤師に相談してください。[ 37 ]多くの国では、メラトニンは神経ホルモンとして認識されており、店頭販売することはできません。[ 88 ]ハリエット・ホールによると、品質管理、特にラベルに記載されている用量と実際の用量に関しては、文書化された問題であるため、注意が賢明です。[ 89 ] : 30 さらに悪いことに、31製品のうち8製品が神経伝達物質セロトニンに汚染されていました。[ 90 ] [ 91 ]

かつてメラトニンは牛などの動物の松果体組織から抽出されていました。現在は合成されているため、汚染や感染物質の伝播のリスクが軽減されています。[ 86 ] [ 92 ]

メラトニンは米国で最も人気のある市販の睡眠薬であり、2017年には4億ドルを超える売上高を記録しました。[ 93 ] 2022年には、米国で217番目に処方される薬となり、100万回以上の 処方がありました。[ 94 ] [ 29 ]

2011年5月、メラトニンを含む飲料やスナック菓子が食料品店、コンビニエンスストア、クラブで販売されていました。[ 95 ] FDAは、これらの食品を「栄養補助食品」というラベルを付けて販売し続けることができるかどうかを検討しました。2010年1月13日、FDAは飲料として販売されている複数の飲料を製造するInnovative Beverage社に対し、メラトニンは栄養補助食品としては合法であるものの、食品添加物としては承認されていないという警告書を発行しました。[ 96 ] Bebida Beverage社は2015年にメラトニン含有飲料を販売したとして警告書を受け取りました。[ 97 ]

研究

いくつかの研究ではメラトニンの抗うつ作用と抗不安作用が裏付けられています。[ 98 ] [ 99 ]また、双極性障害の躁病エピソードの治療にも使用されていますが、その有効性に関する証拠はまだ一貫していません。[ 100 ]

他の研究では、メラトニンが頭痛、心窩部痛、胸焼けの一部を軽減する可能性があることが示されています。[ 101 ] [ 102 ] [ 103 ]また、てんかん、月経困難症、せん妄、耳鳴りに対するメラトニンの有効性を証明しようとする研究もありましたが、有益な役割はほとんど、あるいは全く見つかりませんでした。[ 104 ] [ 105 ] [ 106 ] [ 107 ]メラトニンは癌の治療薬としても試験されましたが、国立癌研究所は十分な証拠がないと判断しました。しかし、さらなる研究で、患者の生存率をわずかに改善し、化学療法に関連する副作用を軽減することがわかりました。[ 108 ] [ 109 ] [ 54 ] [ 110 ]

メラトニンには抗炎症作用があることがわかっています。[ 111 ]臨床研究では、メラトニンがいくつかの炎症誘発性サイトカインのレベルを低下させることがわかっており、その効果は大きいです。[ 111 ]メラトニンは炎症性疾患の治療に有効である可能性があります。[ 111 ]

参考文献

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