ジョンソン・コーリー・チャイコフスキー反応

ジョンソン・コーリー・チャイコフスキー反応
名前の由来	A. ウィリアム・ジョンソン、 エリアス・ジェームズ・コーリー 、マイケル・チャイコフスキー
反応タイプ	環形成反応
識別子
有機化学ポータル	コーリー・チャイコフスキー反応

ジョンソン・コーリー・チャイコフスキー反応（コーリー・チャイコフスキー反応またはCCRと呼ばれることもある）は、有機化学でエポキシド、アジリジン、シクロプロパンを合成するために使用される化学反応です。1961年に A・ウィリアム・ジョンソンによって発見され、E・J・コーリーとマイケル・チャイコフスキーによって大きく発展しました。この反応では、ケトン、アルデヒド、イミン、またはエノンに硫黄イリドを付加して、対応する3員環を生成します。この反応はジアステレオ選択的であり、最初の立体化学に関わらず、生成物のトランス置換が優先されます。この方法によるエポキシドの合成は、従来のオレフィンのエポキシ化反応に代わる重要な逆合成法として機能します。

ジョンソン・コーリー・チャイコフスキー反応

この反応はメチレン転移を介したエポキシ化に最もよく用いられ、この目的のためにいくつかの著名な全合成に利用されてきた（下記エポキシドの合成を参照）。さらに、この反応の歴史、反応機構、適用範囲、そしてエナンチオ選択的変種についても以下に詳述する。いくつかのレビューが発表されている。^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]}

歴史

ジョンソンによる最初の論文は、9-ジメチルスルホニウムフルオレニリドと置換ベンズアルデヒド誘導体との反応に関するものでした。ウィッティヒ反応に似た反応を試みたものの失敗し、代わりにベンザルフルオレンオキシドが得られました。ジョンソンは、「硫黄イリドとベンズアルデヒドとの反応では、リンイリドやヒ素イリドとは異なり、ベンザルフルオレンが得られなかった」と述べています。^{[ 7 ]}

ジョンソン・コーリー・チャイコフスキー反応の最初の例

その後、コーリーとチャイコフスキーは、効率的なメチレン移動試薬として、ジメチルオキソスルファニウミルメタニド（CH ₃）₂ SOCH ₂とジメチルスルファニウミルメタニド（CH ₃）₂ SCH ₂（コーリー・チャイコフスキー試薬として知られる）を開発し、この反応を有機化学の正典の一部として確立しました。^{[ 8 ]}

コーリー・チャイコフスキー試薬

機構

ジョンソン・コーリー・チャイコフスキー反応の反応機構は、イリドがカルボニル基またはイミン基に求核付加するというものである。負電荷がヘテロ原子に移動し、スルホニウムカチオンが脱離基として働くため、脱離して環を形成する。関連するウィッティヒ反応では、より強いリン-酸素二重結合が形成されるためオキシランの生成が抑制され、代わりに4員環中間体を経てオレフィン化が進行する。 ^{[ 4 ] [ 9 ]}

ジョンソン・コーリー・チャイコフスキー反応の機構

観察されたトランスジアステレオ選択性は、最初の付加反応の可逆性に起因し、シンベタインよりも好ましいアンチベタインへの平衡化を可能にする。イリドの最初の付加反応は、隣接電荷を持つベタインを生成する。密度汎関数理論による計算では、律速段階はスルホニウムへのバックサイドアタックに必要な中心結合のコンフォーマーへの回転であることが示されている。 ^{[ 1 ]}

ジョンソン・コーリー・チャイコフスキー反応における選択性

初期段階における可逆性の程度（したがってジアステレオ選択性）は4つの要因に依存し、可逆性が高いほど選択性も高くなります。^{[ 1 ]}

1. 基質の安定性が高くなり、ベタインよりも出発物質を優先することで可逆性が向上します。
2. 同様に、イリドの安定性が高まり、可逆性も高まります。
3. ベタインの立体障害は、中間体の形成を阻害し、中心結合の律速回転を遅くすることで、障害が大きくなることで可逆性が大きくなります。
4. ベタイン中の電荷がリチウムなどの対イオンによって溶媒和され、溶媒和が大きくなるとベタイン中間体の回転が容易になり、可逆性が低下します。

範囲

ジョンソン・コーリー・チャイコフスキー反応の有機合成における応用は多岐にわたります。この反応は、当初の発表をはるかに超えて、様々な硫黄イリドと求電子剤との反応を網羅するようになりました。以下に詳述するように、多くの注目を集める全合成に利用されており、有機合成分野における強力な変革をもたらすツールとして広く認識されています。

イリドの種類

使用されるイリド試薬の一般形

陰イオン性炭素中心と硫黄原子の両方に様々な官能基を持つイリドは、多種多様です。置換基のパターンは、試薬（典型的にはスルホニウムハライド、例えばトリメチルスルホニウムヨウ化物）の調製の容易さや全体的な反応速度に様々な影響を与えます。試薬の一般的な形式は右図の通りです。^{[ 1 ]}

スルホキシドから誘導されるスルホキソニウムイリドは、スルホニウムイリドよりも安定である。そのため、試薬の調製が容易になる。オニウム塩はより弱い塩基で脱プロトン化でき、イリドはより長く保存できる。^{[ 10 ]} スルホキシド副産物の試薬は、スルホニウム試薬から生じる、はるかに毒性が高く、揮発性が高く、臭いの強い硫化物副産物よりもはるかに好ましい。^{[ 1 ]} 対照的に、スルホキソニウムイリドはJCC反応をよりゆっくりと進行させる（または、同じ反応により高い温度を必要とする）。スルフィンアミドニウムイリド（スルフィンアミドから誘導される）はさらに安定しており、主に不斉合成に用いられる。^{[ 10 ]}

試薬の大部分はイリド炭素（R ₁またはR ₂のいずれかが水素原子）において一置換されている。二置換試薬は非常に稀であるが、報告されている：^{[ 1 ]}

1. イリド炭素が電子吸引基（EWG）で置換されている場合、その試薬は安定化イリドと呼ばれます。これらはスルホキソニウム試薬と同様に反応速度がはるかに遅く、通常は調製が容易です。反応が極端に遅くなる可能性があるため、用途は限られています。アミドの例は広く知られていますが、エステルの例ははるかに少なく、その他のEWGの例はほとんどありません。このような場合、関連するダルゼン反応の方が一般的に適切です。
2. イリド炭素がアリール基またはアリル基で置換されている場合、試薬は半安定化イリドと呼ばれます。これらは、古典的なメチレン試薬（R ₁ =R ₂ =H）に次いで広く開発されてきました。アリール試薬の置換パターンは、上記の基準に従って反応の選択性に大きな影響を与える可能性があります。
3. イリド炭素がアルキル基で置換されている場合、試薬は不安定イリドと呼ばれます。これらの試薬の選択性は、アルキル基の大きさによって大きく左右されます。

硫黄原子上のR基は、典型的にはメチル基であるが、反応のエナンチオ選択的な変種（下記の「変種」を参照）を合成する試薬の合成に用いられてきた。また、基の大きさも脂環式基質におけるジアステレオ選択性に影響を与える可能性がある。^{[ 1 ]}

エポキシドの合成

硫黄イリドとケトンおよびアルデヒドとの反応によるエポキシドの生成は、ジョンソン・コーリー・チャイコフスキー反応の最も一般的な応用例である。以下に示すように、複雑な基質や「エキゾチック」なイリドを用いた例も報告されている。^{[ 11 ] [ 12 ]}

CCRによるエポキシ化の例1

CCRによるエポキシ化の例1

この反応は、化学療法薬タキソールを製造するダニシェフスキーのタキソール全合成や、殺虫剤ストリキニーネを製造するキューネのストリキニーネ全合成など、数多くの著名な全合成に利用されてきた。^{[ 13 ] [ 14 ]}

タキソール合成CCRステップ

ストリキニーネ合成CCRステップ

アジリジンの合成

イミンからのアジリジンの合成は、ジョンソン・コーリー・チャイコフスキー反応のもう一つの重要な応用であり、オキサジリジンからのアミン転移の代替手段となる。この反応はオキサジリジンほど広くは適用されていないものの、カルボニル等価体と同様の基質適用範囲と官能基許容性を有する。以下に示す例は代表的な例であり、後者では、アジリジンがその場で生成し、求核攻撃によって開環して対応するアミンを形成する。^{[ 3 ] [ 11 ]}

ジョンソン・コーリー・チャイコフスキー反応によるアジリジン化

シクロプロパンの合成

硫黄イリドのエノンへの付加反応では、スルホニウム試薬よりもスルホキソニウム試薬を用いた方が一般的に1,4-選択性が高い。HSAB理論に基づく一つの説明では、スルホキソニウム試薬は炭素原子上の負電荷の濃度が低い（柔らかい）ため、より柔らかい求核部位への1,4-攻撃が優先されるという。密度汎関数理論（DFT）研究によって裏付けられた別の説明では、シクロプロパンにつながる不可逆的な1,4-攻撃が、エポキシドにつながる可逆的な1,2-攻撃よりもエネルギー的に有利であることが示唆されている。^{[ 15 ]}拡張共役系では、1,6-付加が1,4-付加よりも優勢になる傾向がある。^{[ 3 ] [ 11 ]}ケトン、エステル、アミド（以下の例ではワインレブアミド）、スルホン、ニトロ基、ホスホネート、イソシアニド、さらには電子不足の複素環を含む多くの電子吸引基がシクロプロパン化を促進することが示されている。^{[ 16 ]}

ジョンソン・コーリー・チャイコフスキー反応によるシクロプロパン化

その他の反応

ジョンソン、コーリー、チャイコフスキーによって最初に報告された反応に加えて、硫黄イリドは、同じ名前でグループ化される傾向がある 多くの関連する同族体化反応に使用されています。

• エポキシドやアジリジンの場合、この反応は環拡大反応として働き、対応するオキセタンまたはアゼチジンを生成します。これらの反応には長い反応時間が必要であるため、エポキシドやアジリジンの合成時にこれらの反応が重大な副反応として発生することを防ぎます。 ^{[ 11 ]}

ジョンソン・コーリー・チャイコフスキー反応によるオキセタンおよびアジチジンの合成

• イリドが「求核カルベノイド等価体」として機能するいくつかの環化付加が報告されている。^{[ 11 ]}

コーリー・チャイコフスキー試薬による[4+1]環化付加

• トリアルキルボランを触媒とし、（ジメチルオキソスルファニウミル）メタニドをモノマーとして用いたリビング重合は、様々な複合ポリマーの合成に報告されている。^{[ 17 ]}

ジョンソン・コーリー・チャイコフスキー反応によるリビング重合

エナンチオ選択的変異

ジョンソン・コーリー・チャイコフスキー反応のエナンチオ選択的（すなわち、エナンチオマー過剰率（ee）を示す）変種の開発は、依然として学術研究の活発な分野である。キラル硫化物を化学量論的に用いることは、対応する触媒変種よりも成功率が高いことが証明されているが、いずれの場合も基質の範囲は依然として限られている。触媒変種は、ほぼ専らエナンチオ選択的目的のために開発されてきた。一般的な有機硫化物試薬はそれほど高価ではなく、ラセミ反応は等モル量のイリドを用いて、コストを大幅に上昇させることなく行うことができる。一方、キラル硫化物は製造コストが高いため、触媒によるエナンチオ選択的反応の進歩が促進されている。^{[ 2 ]}

化学量論的試薬

化学量論的方法で使用される最も成功した試薬を以下に示す。最初のものは、βアドレナリン化合物であるジクロロイソプロテレノール（DCI）の合成に用いられてきた二環式オキサチアンであるが、この試薬のエナンチオマーが1つしか存在しないという制約がある。軸性ジアステレオマーの合成は、エクアトリアル孤立電子対の求核性を低下させる1,3-アノマー効果によって合理化される。イリドの配座はトランスアニュラーひずみによって制限され、アルデヒドの接近はメチル置換基との立体的相互作用によってイリドの片面に限定される。^{[ 5 ] [ 2 ]}

ジョンソン・コーリー・チャイコフスキー反応のためのキラルオキサチアン試薬

もう一つの主要な試薬は、ブリストル大学のヴァリンダー・アガーワルが開発した樟脳由来の試薬である。どちらのエナンチオマーも容易に合成できるが、収率はオキサチアン試薬よりも低い。イリドの配座は橋頭水素との相互作用によって決定され、アルデヒドの接近は樟脳部位によって阻害される。この反応では、イリドの形成を促進するためにホスファゼン塩基が用いられる。 ^{[ 5 ] [ 2 ]}

ジョンソン・コーリー・チャイコフスキー反応のためのキラル樟脳由来試薬

触媒試薬

触媒試薬はあまり成功しておらず、多くの種類は収率、エナンチオ選択性、またはその両方が低いという問題を抱えています。また、基質適用範囲にも問題があり、メチレン転移反応や脂肪族アルデヒドへの適用に制限があるケースがほとんどです。問題は、エポキシドを形成するための優れた脱離基としても機能するイリドを効率的に生成する求核性硫化物が必要であることに起因します。これらの要件の根底にある要因は相反するため、触媒特性の調整は困難です。以下に、(E)-スチルベンオキシドの合成に使用された最も成功した触媒のいくつかと、収率およびエナンチオマー過剰率を示します。^{[ 5 ] [ 2 ]}

ジョンソン・コーリー・チャイコフスキー反応のためのキラル触媒

アガーワルは、上記と同じ硫化物と、その場で生成したロジウムカルベノイドを用いた新規アルキル化反応を用いた代替法を開発した。この方法も基質の適用範囲が限られており、カルベノイドの競合的消費により、塩基性置換基を有する求電子剤では反応が進行しない。 ^{[ 2 ]}

ジョンソン・コーリー・チャイコフスキー反応のためのカルベノイドアルキル化を伴うキラル触媒

参照

• ダーゼンの反応
• ウィッティヒ反応
• エポキシ化
• イライド
• EJ コーリー
• タキソールの全合成
• ストリキニーネ全合成
• DHEAに対するCCRはBNN-27を与えた。^{[ 18 ]}
• クレメプロールの合成には二重CCRが使用された。

参考文献

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外部リンク

• メカニズムのアニメーション