パクリタキセルの全合成
パクリタキセルの分子構造。
パクリタキセルの結晶構造。

有機化学におけるパクリタキセル全合成は、パクリタキセル（タキソール）の全合成における主要な研究分野です。 [ 1 ]このジテルペノイドは癌治療において重要な薬剤ですが、希少資源である太平洋イチイ（Taxus brevifolia）から採取されるため、高価です。この化合物自体の合成再現は、商業的にも科学的にも非常に重要であるだけでなく、天然には存在しないが、より大きな可能性を秘めたパクリタキセル誘導体への道を開くものでもあります。

パクリタキセル分子は、バッカチンIIIと呼ばれる四環式コアとアミド末端から構成されています。コア環は便宜上、左からA環（シクロヘキセン）、B環（シクロオクタン）、C環（シクロヘキサン）、D環（オキセタン）と呼ばれます。

パクリタキセル医薬品の開発プロセスは40年以上を要した。太平洋イチイ樹皮抽出物の抗腫瘍活性は、その20年前から実施されていた米国政府の植物スクリーニングプログラムの追跡調査の一環として、1963年に発見された。抗腫瘍活性の原因となる活性物質は1969年に発見され、構造解明は1971年に完了した。フロリダ州立大学のロバート・A・ホルトンは、1982年に開始したプロジェクトを1994年にパクリタキセルの全合成に成功した。1988年には、ジャン＝ノエル・デニスも10-デアセチルバカチンIIIから出発してパクリタキセルの半合成経路を開発している[ 2 ]。この化合物は生合成の前駆体であり、 Taxus baccata（ヨーロッパイチイ）にパクリタキセル自体よりも多く含まれている。 1990年に ブリストル・マイヤーズ スクイブ社がこのプロセスの特許ライセンスを購入し、その後数年間でフロリダ州立大学とホルトン（40%の取得）は2億ドル以上の利益を得ました。

全合成

タキソールの番号体系
タキソールの番号体系
タキソールの合成経路。それぞれで使用される前駆体を示しています。

タキソールの全合成は、1990年代で最も激しい争いがあった分野の1つと言われており[ 3 ]、1992年までに約30の研究グループが競合しました。現在、実際に全合成を報告した研究グループの数は11で、ホルトングループ（最初に論文が出版承認された）とニコラウグループ（最初に論文が出版された）が、いわゆる写真判定で1位と2位になりました。

いくつかの取り組みは完全に合成的ですが、他の取り組みには天然に存在する前駆体分子が含まれています。主要なデータは以下にまとめられています。すべての戦略に共通するのは、バッカチン分子を合成し、最終段階で末端を付加することです。このプロセスは（1つを除いて）オジマラクタムに基づいています。

  1. ホルトンタキソール全合成- 年: 1994年 - 前駆体:パチュロール 合成戦略:線形合成AB、C、D - 参考文献: 関連記事[ 4 ] [ 5 ]
  2. ニコラウ タキソール全合成- 年: 1994年 - 前駆体:粘液酸戦略:収束合成AとCがABCに合体し、その後Dになる - 参考文献: 関連記事を参照[ 6 ]
  3. ダニシェフスキー法タキソール全合成- 年: 1996年 - 前駆体:ヴィーランド・ミーシャーケトン法 戦略:収束合成CはDと合体し、その後Aと合体してABCDとなる - 参考文献: 関連記事を参照
  4. ウェンダータキソール全合成- 年: 1997年 - 前駆体:ピネン戦略:線形合成AB、C、D - 参考文献: [ 7 ] [ 8 ]
  5. 桑島タキソール全合成I. 桑島、 - 年: 1998 - 前駆体: 合成ビルディングブロック 戦略:線形合成A、B、C、D [ 9 ] [ 10 ]
  6. 向山タキソール全合成- 年：1998年[ 11 ] - 前駆体：L-セリン戦略：線形合成B、次にC、次にA、次にD。参考文献：関連記事を参照。
  7. 高橋タキソール全合成- 年：2006 [ 12 ] - 前駆体：ゲラニオール戦略：収束合成AとCがABCに合体し、次にDになる
  8. 佐藤-千田タキソール全合成 - 年：2015年、高橋中間体への形式合成[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]
  9. 中田タキソール全合成 - 年：2015年、高橋中間体への形式合成[ 16 ]
  10. バランタキソール全合成 - 年：2020年、二相分岐合成アプローチによる全合成。 [ 17 ]
  11. Liタキソール全合成 - 年：2021年、C1-C2結合を形成することによるB環閉環による全合成。[ 18 ]

タキサジエンおよびタキサジエノン中間体の合成に関する研究が進行中である。関連タキサンであるデシナモイルタキシンEおよびタキサバカチンIIIの合成が報告されている[ 19 ]。

半合成

10-デアセチルバカチンIII（ヨーロッパイチイから単離）から出発するパクリタキセルの商業的な半合成（ブリストル・マイヤーズ スクイブによる）は、いわゆるオジマラクタムの遊離ヒドロキシル基への末端付加に基づいています。

10-デアセチルバカチンと（3 R ,4 S）-3-トリエチルシラニルオキシ-4-フェニル-N -Boc-2-アゼチジノンからのタキソールの半合成

もう一つの商業的半合成法（ Natural Pharmaceuticals社による）は、装飾用タキサンから単離されたパクリタキセル誘導体群の単離に基づいています。これらの誘導体は、末端アミド基の有機残基Rがフェニル基、プロピル基、ペンチル基などである点を除けば、パクリタキセルと同じ骨格を有しています。パクリタキセルではRはフェニル基です。この半合成法は、シュワルツ試薬を用いてアミド基をイミン化、続いて酸性処理、ベンゾイル化を経てアミンに変換する工程で構成されてい ます。

タキソール半合成タキサン

製造工程では、ミシガン州産のイチイ（成熟まで8年）を定期的に摘芯し、乾燥させます。この原料はメキシコに輸送され、最初の抽出工程（パクリタキセル含有量10%）を経て、その後カナダに送られ、純度95%まで精製されます。半合成から最終製品への製造は中国で行われます。[ 20 ]

生合成

スキーム1. パクリタキセルの生合成。OPPはピロリン酸の略。

パクリタキセルの生合成経路は調査されており、約 20 の酵素ステップからなる。完全なスキームはまだ入手できない。知られているセグメントは、これまで試みられた合成経路 (スキーム 1 ) とは大きく異なる。出発化合物はゲラニルゲラニル二リン酸2 [ 21 ]で、ゲラニオール1の二量体である。この化合物は、パクリタキセル骨格に必要な 20 個の炭素原子をすべて既に含んでいる。中間体3 (タキサジエン) を経てさらに環を閉じると、タクシン4が得られる。このタイプの合成が研究室で実行不可能な主な 2 つの理由は、自然は立体化学をより適切に制御し、シトクロム P450が酸素化の一部を担う酸素置換基で炭化水素骨格を活性化する方がはるかに優れているためである。中間体5は、10-デアセチルバッカチン III と呼ばれる。

2011年には遺伝子組み換え大腸菌を用いたキログラム規模のタキサジエンの生化学的生産が報告された。[ 22 ]

参考文献と注釈

  1. ^全合成に関するオリジナルの出版物では「タキソール」という名称が使用されていることに注意してください。これは 1992 年に商標として認められる前の一般名でした。
  2. ^ドゥニ、ジャン・ノエル。グリーン、アンドリュー E.ゲナール、ダニエル。ゲリット・ヴォーゲライン、フランソワーズ。マンガタル、リディー。ポティエ、ピエール。 （1988年）。「天然タキソールへの高効率かつ実用的なアプローチ」。アメリカ化学会誌。110 (17): 5917–5919 .土井: 10.1021/ja00225a063。ISSN  0002-7863。
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  5. ^ Robert A. Holton ; Hyeong-Baik Kim ; Carmen Somoza ; Feng Liang ; Ronald J. Biediger ; P. Douglas Boatman ; Mitsuru Shindo ; Chase C. Smith ; Soekchan Kim ; Hossain Nadizadeh ; Yukio Suzuki ; Chunlin Tao ; Phong Vu ; Suhan Tang ; Pingsheng Zhang ; Krishna K. Murthi ; Lisa N. Gentile ; Jyanwei H. Liu (1994). "タキソールの初の全合成. 2. C環とD環の完成". J. Am. Chem. Soc . 116 (4): 1599– 1600. doi : 10.1021/ja00083a067 .
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