クルーゾン症候群
クルーゾン症候群
その他の名前鰓弓症候群
クルーゾン症候群の赤ちゃん
専門医学遺伝学

クルーゾン症候群は、 10番染色体上の遺伝子の変異によって引き起こされる常染色体優性遺伝疾患で、線維芽細胞増殖因子受容体2（FGFR2 ）の産生を制御します。クルーゾン症候群は、この疾患を初めて報告したフランス人医師オクターブ・クルーゾン[ 1 ] [ 2 ]にちなんで名付けられました。当初は「頭蓋顔面骨形成不全症」（「頭蓋顔面」は頭蓋骨と顔面、「骨形成不全症」は骨の奇形）と呼ばれていたこの疾患は、以​​前の名称の基本的な意味によって説明できる多くの臨床的特徴を特徴としていました。胎児の発育中の頭蓋骨と顔面骨は、早期に癒合するか、拡張できなくなります。そのため、正常な骨の成長が起こりません。異なる縫合部の癒合は、頭蓋骨の成長の異常なパターンにつながります。

兆候と症状

特徴的な顔つきを示すクルーゾン症候群の子供。
2歳
8歳
クルーゾン症候群の症状がある2歳（左）と8歳（右）の男の子
頭蓋縫合

クルーゾン症候群の特徴は頭蓋縫合早期癒合症であり、これにより頭部の形状が異常になります。この症状は、前頭隆起、三角頭症（前頭縫合の癒合）、短頭症（冠状縫合の癒合）、長頭症（矢状縫合の癒合）、斜頭症（ラムダ縫合と冠状縫合の片側早期閉鎖）、奇頭症（冠状縫合とラムダ縫合の癒合）、複雑頭蓋縫合早期癒合症（一部または全ての縫合の早期閉鎖）などの複数の症状が組み合わさって現れます。

眼球突出（周囲の骨が早期に癒合し、眼窩が浅くなることで眼球が突出する）、眼間開離（両眼間の距離が通常よりも長い）、オウム鼻症（くちばしのような鼻）も非常によく見られる特徴です。多くの症例にみられるその他の顔貌の特徴としては、外斜視や上顎低形成（顔面中央部の成長不足）があり、相対的な下顎前突（顎が突き出ている状態）を引き起こし、患者が凹面顔に見えることがあります。[ 3 ]

ほとんどの症状は頭蓋骨の構造異常に起因するものです。クルーゾン症候群の患者の約30%は水頭症を発症します。感音難聴を伴う症例もあります。眼窩への眼球の嵌合様式の異常は視覚障害を引き起こす可能性があり、最も一般的なものは角膜の露出で、視力障害につながる可能性があります。[ 4 ]一部の患者では気道が狭くなり、重度の呼吸困難を呈することがあります。[ 5 ]

一般的な特徴は、狭口蓋・高口蓋、両側後歯交叉咬合、歯数不足（一部の歯が欠損している状態）、歯の重なりです。上顎低形成のため、クルーゾン症候群の患者は一般的にかなりの永久的下顎前突を呈します。[ 6 ]

原因

現在の研究では、線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）FGFR2とFGFR3が常染色体優性クルーゾン症候群を引き起こす主な要因であることが示唆されている。[ 7 ] [ 8 ]これらの2つの膜貫通タンパク質は、胚発生中の骨芽細胞分化に関与する4つの線維芽細胞増殖因子受容体のうちの2つであり、これらの受容体の変異はいくつかの遺伝性疾患に関与している。[ 7 ]

既知の変異は 40 種あり、そのほとんどはミスセンス変異によって引き起こされる。[ 9 ] FGFR2 は最も一般的に変異する遺伝子であり、エクソン9 のシステイン342のミスセンスにより機能獲得が生じる。[ 9 ] FGFR2 遺伝子のエクソン 3 の選択的スプライシングによって生成されるFGFR2llcアイソフォームはエクソン 9 を使用し、間葉系幹細胞で骨化を制御するために用いられる。しかし、この変異は、システイン 342 の喪失により誤って形成されたジスルフィド結合を介して、膜貫通タンパク質を恒常的に活性化する。 [ 9 ] FGFR3 は、胚発生中に前頭骨でより多く発現し、頭蓋骨の発達を導く。点突然変異は、タンパク質の細胞質領域に位置する活性化ループ内のチロシンの恒常的活性化を引き起こし、前頭骨芽細胞の分化を加速させ、[ 10 ]前頭頭蓋骨の早期癒合をもたらす。[ 10 ]

診断

クルーゾン症候群の診断は、通常、出生時に乳児の身体的特徴を評価することで行われます。レントゲン写真、磁気共鳴画像（MRI）、遺伝子検査、CTスキャンなどのさらなる検査によって、クルーゾン症候群の診断を確定することができます。

処理

頭蓋骨の異常な癒合は、クルーゾン症候群の特徴です。

頭蓋骨の縫合部が閉じることで脳の発達が損なわれるのを防ぐため、手術が一般的に行われます。手術を行わない場合、失明や知的障害が典型的な結果となります。治療を行わない場合、クルーゾン症候群は聴覚障害や視力低下、露出性角膜炎または結膜炎、角膜の乾燥、水頭症、睡眠時無呼吸、呼吸障害を引き起こす可能性があります。眼窩を前方に移動させるには、頭蓋骨と眼窩を露出させ、骨の形状を整えます。中顔面欠損を治療するには、眼窩下部と中顔面の骨を前方に移動させます。さらに、頭蓋内圧の軽減、口唇裂や口蓋裂の矯正、顎の奇形の矯正、歯並びの矯正、目の問題の矯正などのために手術が行われることもあります。

クルーゾン症候群の患者は、複数の縫合部が侵される傾向があり、特に両側冠状縫合癒合症が顕著です。開頭手術またはストリップ頭蓋切除術（生後6ヶ月未満の場合）のいずれかが行われます。後者の場合、術後数ヶ月間はヘルメットを着用します。

頭蓋骨異常の治療を受ければ、クルーゾン病の患者は通常、通常の寿命を全うします。

疫学

クルーゾン症候群の発症率は現在10万人中1.6人と推定されている。[ 11 ]これは頭蓋骨狭窄症候群の中で最も一般的なものである。[ 8 ]

歴史

クルーゾン症候群は1912年にオクターブ・クルーゾンによって初めて報告されました。[ 12 ]彼は罹患患者が母親と娘であったことを指摘し、遺伝的根拠を示唆しました。

参照

参考文献

  1. ^ synd/1383 ( Whonamedit?)
  2. ^レオ・クルーゾン。頭蓋顔面骨変形症。 『パリ医師会報』、1912 年、33: 545-555。
  3. ^ 「クルーゾン症候群」 . rarediseases.info.nih.gov . 米国：遺伝性・希少疾患情報センター（GARD）、国立衛生研究所. 2018年11月21日閲覧。
  4. ^ Gray, Thomas L.; Casey, Theresa; Selva, Dinesh; Anderson, Peter J.; David, David J. (2005年5月9日). 「クルーゾン症候群の眼科的後遺症」 .眼科学. 112 (6): 1129– 1134. doi : 10.1016/j.ophtha.2004.12.037 . PMID 15885794 . 
  5. ^ 「クルーゾン症候群」 . rarediseases.org .国立希少疾患機構（NORD） . 2018年11月21日閲覧。
  6. ^フリント、ポール (2015).カミングス耳鼻咽喉科（第6版）. エルゼビア. pp.  2891– 2914.
  7. ^ a b Snyder-Warwick AK, Perlyn CA, Pan J, Yu K, Zhang L, Ornitz DM (2010年2月). 「機能獲得型FGFR2 Crouzon変異の解析は、口蓋裂の病因における機能喪失活性の証拠を提供する」 . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 107 (6 ) : 2515–20 . Bibcode : 2010PNAS..107.2515S . doi : 10.1073/pnas.0913985107 . PMC 2823872. PMID 20133659 .  
  8. ^ a b「クルーゾン症候群」 . Genetics Home Reference . 米国国立医学図書館、国立衛生研究所. 2018年11月21日閲覧– ghr.nlm.nih.gov経由。
  9. ^ a b c Fenwick AL, Goos JA, Rankin J, Lord H, Lester T, Hoogeboom AJ, van den Ouweland AM, Wall SA, Mathijssen IM, Wilkie AO (2014年8月). 「FGFR2における一見同義な置換がスプライシングに影響を及ぼし、軽度のクルーゾン症候群を引き起こす」 . BMC Med. Genet . 15:95 . doi : 10.1186 / s12881-014-0095-4 . PMC 4236556. PMID 25174698 .  
  10. ^ a bディ・ロッコ F、ビオッセ・デュプラン M、ヘウゼ Y、カシ N、コムラ＝エブリ D、ミュンヘン A、ミュニュリー E、ブノワ＝ラセラン C、レジェアイ＝マレット L (2014 年 6 月)。「FGFR3 変異は軟骨無形成症における異常な膜性骨化を引き起こす」。ハム。モル。ジュネット。23 (11): 2914–25 .土井: 10.1093/hmg/ddu004。PMID 24419316。 
  11. ^ Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LH, Stephens K, Amemiya A, Robin NH, Falk MJ, Haldeman-Englert CR (1998年10月20日). 「FGFR関連頭蓋縫合早期癒合症候群」. GeneReviews . PMID 20301628 . 
  12. ^ロドリゲス、エドゥアルド (2018).形成外科：第3巻：頭蓋顔面・頭頸部外科・小児形成外科（第4版）. エルゼビア.
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