CREB

CREB（上）は、DNA（下）に結合し、遺伝子発現を調節する能力を持つ転写因子です。

CREB-TF（CREB、cAMP応答配列結合タンパク質）[ 1 ]は細胞転写因子である。cAMP応答配列（CRE）と呼ばれる特定のDNA配列に結合し、遺伝子の転写を増加または減少させる。[ 2 ] CREBは、ソマトスタチン遺伝子を制御するcAMP応答性転写因子として1987年に初めて報告された。[ 3 ]

CREBによって転写が制御される遺伝子には、c-fos、BDNF、チロシン水酸化酵素、多数の神経ペプチド（ソマトスタチン、エンケファリン、VGF、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモンなど）[ 2 ] 、哺乳類の概日時計に関与する遺伝子（PER1、PER2）などがあります。[ 4 ]

CREBは、構造と機能においてCREM（cAMP応答配列モジュレーター）およびATF-1（活性化転写因子1）タンパク質と密接に関連しています。CREBタンパク質は、ヒトを含む多くの動物で発現しています。

CREBは脳の神経可塑性と長期記憶形成においてよく知られた役割を果たしており、空間記憶の形成に不可欠であることが示されています。[ 5 ] CREBのダウンレギュレーションはアルツハイマー病の病理に関係しており、CREBの発現を増加させることはアルツハイマー病の治療標的になる可能性があると考えられています。[ 6 ] CREBは哺乳類の光同調にも役割を果たしています。

サブタイプ

以下の遺伝子は CREB ​​または CREB ​​様タンパク質をコードします。

構造

CREBタンパク質の一般構造

CREBタンパク質は、PKAやCa 2+ /カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼなど、様々なキナーゼによるセリン133残基のリン酸化によって活性化される。[ 7 ]活性化されると、CREBタンパク質は他の転写共役因子をリクルートし、CREプロモーター5'上流領域に結合する。疎水性ロイシンアミノ酸は、αヘリックスの内縁に沿って位置している。これらのロイシン残基は、別のCREBタンパク質のロイシン残基と強固に結合して二量体を形成する。このロイシン残基の鎖は、ロイシンジッパーモチーフを形成する。このタンパク質は、DNAへの結合を促進するマグネシウムイオンも有する。

cAMP応答要素

cAMP応答エレメント（CRE）は、高度に保存されたヌクレオチド配列5'-TGACGTCA-3'を含むCREBの応答エレメントです。CRE部位は通常、遺伝子の上流、プロモーター領域またはエンハンサー領域に存在します。[ 8 ]ヒトゲノムには約75万個の回文構造およびハーフサイトCREが存在します。しかし、これらの部位の大部分は、タンパク質結合を物理的に阻害するシトシンメチル化のために未結合のままです。[ 9 ]

作用機序

一般的な一連のイベントは次のようにまとめられます。シグナルが細胞表面に到達し、対応する受容体を活性化します。これにより、 cAMPやCa 2+などのセカンドメッセンジャーが生成され、タンパク質キナーゼが活性化されます。このタンパク質キナーゼは細胞核に移行し、そこでCREBタンパク質を活性化します。活性化されたCREBタンパク質はCRE領域に結合し、さらにCBP（CREB結合タンパク質）が結合して共活性化し、特定の遺伝子のオン/オフを切り替えます。CREBのDNA結合は、図に示すように、その基本ロイシンジッパードメイン（ bZIPドメイン）を介して行われます。βアドレナリン受容体（ Gタンパク質共役受容体）がCREBシグナル伝達を刺激することが示唆されています。[ 10 ]

脳の機能

CREBは多くの異なる臓器で多くの機能を果たしており、その機能のいくつかは脳との関連で研究されている。[ 11 ]ニューロンのCREBタンパク質は長期記憶の形成に関与していると考えられている。[ 12 ]このことは、海の巻貝アメフラシ、ショウジョウバエキイロショウジョウバエ、ラットおよびマウスで示されている（ 「分子細胞認知」のCREBを参照）。[ 1 ] CREBは長期増強の後期に必要である。 CREBは薬物中毒の発症にも重要な役割を果たしており、心理的依存においてはさらにその役割が強い。[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] CREBには活性化型と抑制型がある。遺伝子操作されて不活性型のCREBを過剰発現するハエは、長期記憶を保持する能力を失う。 CREBはニューロンの生存にも重要であり、遺伝子改変マウスの脳内でCREBとCREMを欠損させた実験でその重要性が示されています。マウスの胚発生全体からCREBが欠損すると、マウスは出生直後に死亡します。このことからも、CREBがニューロンの生存を促進する上で重要な役割を果たしていることが改めて浮き彫りになります。

疾患の関連性

脳内のCREB機能の障害はハンチントン病の発症および進行に寄与する可能性があります。

CREB ​​の KID ドメインと相互作用するタンパク質、CREB ​​結合タンパク質(CBP)の異常は、ルビンスタイン・テイビ症候群と関連しています。

CREBの機能不全が大うつ病性障害と関連していることを示唆する証拠がいくつかある。[ 16 ]歯状回でCREBが過剰発現しているうつ病ラットは、抗うつ薬を投与されたラットと同様の行動を示した。[ 17 ]死後検査では、未治療の大うつ病性障害患者の皮質では、健康な対照群と抗うつ薬を投与された患者と比較して、CREBの濃度が低下していることも示されている。[ 17 ] CREBの機能は、セロトニンとノルアドレナリンがシナプス後Gタンパク質共役受容体に 結合することで生じるシグナル伝達経路を介して調節される。これらの神経伝達物質の機能不全も大うつ病性障害に関与している。[ 16 ]

CREB ​​は、いくつかの種類の癌の増殖にも関与していると考えられています。

概日リズムへの関与

哺乳類の概日時計の同調は、 PERの光誘導によって確立される。光はメラノプシンを含む光感受性網膜神経節細胞を刺激し、網膜視床下部路（ RHT）を介して視交叉上核（SCN）に信号を送る。RHTの刺激はグルタミン酸の放出を促し、これがSCN上のNMDA受容体に受容され、SCNへのカルシウム流入をもたらす。カルシウムはCa 2+ /カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼの活性を誘導し、 PKA、PKC、CK2を活性化する。[ 18 ]これらのキナーゼはその後、CREBを概日リズムに合わせてリン酸化することで、下流の遺伝子発現をさらに制御する。[ 19 ]リン酸化CREBはcAMP応答配列を認識し、哺乳類の概日時計を制御する2つの遺伝子、 Per1およびPer2の転写因子として機能します。このPERタンパク質の誘導は、概日時計を明暗サイクルに同調させ、転写-翻訳フィードバックループを介して自身の転写を阻害することで概日時計を早めたり遅らせたりすることができます。しかし、PER1およびPER2タンパク質の誘導に対する応答性は、主観的な夜の間にのみ顕著です。[ 4 ]

CREBの概日リズムへの関与の発見

マイケル・グリーンバーグは1993年、位相特異的な光パルスとCREBのリン酸化を相関させる一連の実験を通して、哺乳類の概日時計におけるCREBの役割を初めて実証した。試験管内実験では、主観的夜間における光は、CREBタンパク質レベルではなく、CREBのリン酸化を増加させた。生体内では、主観的夜間における位相シフトを誘導する光パルスが、SCNにおけるCREBのリン酸化と相関していた。[ 20 ] 2002年のグンター・シュッツの実験では、Ser142リン酸化部位を欠損した変異マウスは、光パルスに反応して時計制御遺伝子mPer1を誘導できないことが示された。さらに、これらの変異マウスは明暗周期への同調が困難であった。[ 21 ]

参照

参考文献

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