シムセリン

シムセリン

識別子
IUPAC名 ((3a S ,8a R )-1,3a,8-トリメチル-1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[2,3-b]インドール-5-イル)-4-イソプロピルフェニルカルバメート
CAS番号	145209-39-8^はい
PubChem CID	9907847
ケムスパイダー	26000641^はい
ユニイ	EOI96371PZ
CompToxダッシュボード（EPA）	DTXSID10432696
化学および物理データ
式	C 23 H 29 N 3 O 2
モル質量	379.504  g·mol ^−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像
笑顔 C[C@@]12[C@@](N(C)CC2)([H])N(C)C3=CC=C(O​​C(NC4=CC=C(C(C)C)C=C4)=O)C=C31
InChI InChI=1S/C22H27N3O2/c1-14(2)15-5-7-16(8-6-15)23-22(26)27-17-9-10-20-19(13-17)18-1 1-12-24(3)21(18)25(20)4/h5-10,13-14,18,21H,11-12H2,1-4H3,(H,23,26)/t18-,21+/m0/s1^はい キー:WHFRVERUBMJQSO-GHTZIAJQSA-N^はい
（確認する）

シムセリンはフィゾスチグミンに関連する薬剤で、可逆的なコリンエステラーゼ阻害剤として作用します。血漿コリンエステラーゼ酵素ブチリルコリンエステラーゼに対する選択性は中程度（15倍）ですが、よりよく知られているアセチルコリンエステラーゼ酵素に対する阻害作用は比較的弱いです。これにより、シムセリンは、ドネペジルなど、現在この用途に使用されている従来の非選択的コリンエステラーゼ阻害剤に見られる振戦、流涙、流涎などの副作用を起こさずに、アルツハイマー病の治療に有用となる可能性のある、より特異的な効果プロファイルを有しています。

デリバティブ

シムセリン誘導体

ブチリルコリンエステラーゼに対する選択性が大幅に向上したシムセリン誘導体が数多く開発されており、シムセリンとその類似体のいくつかは動物実験で、脳内のアセチルコリン濃度を上昇させて向知性作用をもたらすとともに、アルツハイマー病の発症のバイオマーカーとして一般的に用いられるアミロイド前駆体タンパク質とアミロイドβ濃度を低下させることが明らかになっています（これらの薬剤が、アルツハイマー病の進行を阻止し、さらには逆転させることさえ可能な初の薬剤候補となる可能性を示唆しています）。^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]}

代謝

アルツハイマー病患者へのシムセリン投与の可能性は、その毒性代謝物によって阻害されている。投与されたシムセリンの一部は体内でエセロリンへと代謝される。エセロリンは強力なμオピオイドアゴニストであり神経毒でもある。^{[ 7 ]}そのため、シムセリンと作用機序は共通しているものの、代謝経路が異なるシムセリン誘導体は、理論的には副作用がはるかに少なく、長期投与による神経毒性損傷のリスク（最終的にはアルツハイマー病自体よりも深刻な精神能力低下につながる可能性がある）も大幅に低減すると考えられる。エセロリンの プロドラッグとして機能しないシムセリン誘導体の探索が現在行われている。

参考文献

1. Greig NH, Utsuki T, Yu Q, Zhu X, Holloway HW, Perry T, et al. (2001). 「アルツハイマー病治療における新たな治療標的：ブチリルコリンエステラーゼへの注目」Current Medical Research and Opinion . 17 (3): 159–65 . doi : 10.1185 / 0300799039117057 . PMID  11900310. S2CID  21346884 .
2. Greig NH, Utsuki T, Ingram DK, Wang Y, Pepeu G, Scali C, 他 (2005年11月). 「選択的ブチリルコリンエステラーゼ阻害はげっ歯類における脳内アセチルコリン濃度を上昇させ、学習能力を増強し、アルツハイマー病βアミロイドペプチドを低下させる」 . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 102 (47 ) : 17213–8 . Bibcode : 2005PNAS..10217213G . doi : 10.1073/pnas.0508575102 . PMC 1288010. PMID 16275899 .  
3. カマル MA、アル・ジャファリ AA、ユウ QS、グレイグ NH (2006 年 2 月)。 「シムセリンによるヒトブチリルコリンエステラーゼ阻害の動態解析」。Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - 一般科目。1760 (2): 200–6 .土井: 10.1016/j.bbagen.2005.10.003。PMID 16309845。 
4. Kamal MA, Klein P, Yu QS, Tweedie D, Li Y, Holloway HW, Greig NH (2006年9月). 「ヒト血清ブチリルコリンエステラーゼの動態と、新規実験的アルツハイマー治療薬ビスノルシムセリンによる阻害」. Journal of Alzheimer's Disease . 10 (1): 43– 51. doi : 10.3233/jad-2006-10108 . PMID 16988481 . 
5. Kamal MA, Klein P, Luo W, Li Y, Holloway HW, Tweedie D, Greig NH (2008年5月). 「新規実験的アルツハイマー治療薬ジヒドロベンゾジオキセピンシムセリンによるヒト血清ブチリルコリンエステラーゼ阻害の速度論」 . Neurochemical Research . 33 (5): 745–53 . doi : 10.1007/s11064-007-9490-y . PMC 5201206. PMID 17985237 .  
6. Kamal MA, Qu X, Yu QS, Tweedie D, Holloway HW, Li Y, 他 (2008年6月). 「テトラヒドロフロベンゾフランシムセリン：強力なブチリルコリンエステラーゼ阻害剤であり、実験的アルツハイマー病治療薬候補、酵素速度論的解析」 . Journal of Neural Transmission . 115 (6): 889–98 . doi : 10.1007 / s00702-008-0022-y . PMC 5193500. PMID 18235987 .  
7. Somani SM, Kutty RK, Krishna G (1990年10月). 「フィゾスチグミンの代謝物であるエセロリンは神経細胞死を誘導する」 . Toxicology and Applied Pharmacology . 106 (1): 28– 37. Bibcode : 1990ToxAP.106...28S . doi : 10.1016/0041-008X(90)90102-Z . PMID 2251681 .