プロドラッグ

プロドラッグとは、摂取後に代謝（体内で変換）されて薬理学的に活性な薬物となる、薬理学的に不活性な薬剤または化合物である。[ 1 ] [ 2 ]薬物を直接投与する代わりに、対応するプロドラッグを使用することで、薬物の吸収、分布、代謝、排泄（ ADME ）を改善することができる。[ 3 ] [ 4 ]

プロドラッグは、薬物自体が消化管から吸収されにくい場合に、生物学的利用能を向上させるために設計されることが多い。[ 2 ]プロドラッグは、薬物が本来の標的ではない細胞やプロセスと選択的に相互作用する能力を向上させるために使用される場合がある。これにより、薬物の有害作用や意図しない作用が軽減され、特に化学療法のような、重篤な意図しない副作用を引き起こす可能性のある治療において重要である。

IUPACの定義

薬理効果を発揮する前に生体内変化を受ける化合物。

注1 ：文献[ 5 ]より改変

注2 ：プロドラッグは、親分子の望ましくない特性を変化させたり除去したりするために一時的に使用される、特殊な非毒性の保護基を含む薬剤と見なすことができます。 [ 6 ]

歴史

歴史的に医療に使用されてきた多くのハーブエキスには、活性物質の配糖体（糖誘導体）が含まれており、腸管で加水分解されて活性で生体利用率の高いアグリコンが放出されます。例えば、サリシンはβ-D-グルコピラノシドであり、エステラーゼによって分解されてサリチル酸が放出されます。 アスピリン（アセチルサリチル酸）は、1897年にバイエルのフェリックス・ホフマンによって初めて製造され、サリチル酸の合成プロドラッグです。[ 7 ] [ 8 ]しかし、コデインやモルヒネ など、投与された薬物は酵素活性化されて、親化合物よりも活性の高い糖誘導体（モルヒネグルクロン酸抱合体）を形成します。[ 2 ]

最初の合成抗菌薬であるアルスフェナミンは、1909年に秦佐八郎がパウル・エールリッヒの研究室で発見しましたが、体内で活性型に変換されるまでは細菌に対して毒性を示しません。同様に、最初のサルファ剤であるプロントシル（1932年にゲルハルト・ドーマクが発見）は、体内で分解されて初めて活性分子であるスルファニルアミドを放出します。それ以来、多くの例が特定されています。

最初の非鎮静性抗ヒスタミン薬であるテルフェナジンは、重篤な副作用のリスクがわずかであったため、市場から撤退せざるを得ませんでした。しかし、テルフェナジンは活性分子であるフェキソフェナジンのプロドラッグであり、親化合物と同様のリスクを伴わないことが発見されました。そのため、フェキソフェナジンは元の薬剤の安全な代替品として市場に投入されることができました。

ロラタジンは、鎮静作用のない抗ヒスタミン薬であり、デスロラタジンの前駆体です。デスロラタジンは、親化合物の抗ヒスタミン作用の大部分を担っています。しかし、ロラタジンの場合、親化合物にはテルフェナジンに関連する副作用がないため、現在、ロラタジンとその活性代謝物であるデスロラタジンの両方が市販されています。[ 9 ]

最近のプロドラッグ

世界中で市販されている医薬品の約10%はプロドラッグと考えられます。2008年以降、少なくとも30種類のプロドラッグがFDAに承認されています。 [ 1 ] 2015年には7種類、2017年には6種類のプロドラッグが承認されました。最近承認されたプロドラッグの例としては、ダビガトランエテキシレート（2010年承認）、ガバペンチンエナカルビル（2011年）、ソホスブビル（2013年）、テジゾリドリン酸塩（2014年）、イサブコナゾニウム（2015年）、アリピプラゾールラウロキシル（2015年）、セレキシパグ（2015年）、ラタノプロステンブノド（ 2017年）、ベンズヒドロコドン（2018年）、トジナメラン（2020年）、セルデクスメチルフェニデート（2021年）などがあります。

分類

プロドラッグは、体内でプロドラッグが最終的な活性薬剤形態に変換される方法に基づいて、 2つの主要なタイプに分類できます。[ 10 ]

両方の主要タイプは、(タイプ I) 細胞内の生体活性化場所が治療作用の場所でもあるかどうか、(タイプ 2) 生体活性化が胃腸液または循環系で起こるかどうかなどの要因に基づいて、さらにサブタイプに分類できます。

プロドラッグの分類[ 10 ] [ 11 ]
タイプ生体活性化部位サブタイプ生体活性化の組織部位例
タイプI細胞内タイプIA治療対象となる組織/細胞アシクロビル、フルオロウラシル、シクロホスファミド、ジエチルスチルベストロール二リン酸、L-ドーパ、メルカプトプリン、マイトマイシン、ジドブジン、低酸素活性化プロドラッグ
IB型代謝組織（肝臓、消化管粘膜細胞、肺など）カルバマゼピン、カプトプリル、カリソプロドール、ヘロイン、モルシドミン、レフルノミド、パリペリドン、フェナセチン、プリミドン、シロシビン、スリンダク、フルスルチアミン
タイプII細胞外IIA型消化管液ロペラミドオキシド、オキシフェニサチン、スルファサラジン
IIB型全身循環およびその他の細胞外液コンパートメントアセチルサリチル酸、バカンピシリン、バンブテロール、コハク酸クロラムフェニコール、ジピベフリン、ホスフェニトイン、リスデキサンフェタミン、プラリドキシム
IIC型治療対象となる組織/細胞ADEPT、GDEPT、VDEPT

サブタイプ

タイプIAのプロドラッグには、多くの抗菌薬や化学療法薬（例：5-フルオロウラシル）が含まれます。タイプIBの薬剤は、特に肝細胞中の代謝酵素を利用して、細胞内でプロドラッグを活性薬剤へと生体活性化します。タイプIIのプロドラッグは、エステラーゼやホスファターゼなどの一般的な酵素、あるいは標的指向性酵素を利用して、消化管液（タイプIIA）、全身循環やその他の細胞外液コンパートメント（タイプIIB）、あるいは治療標的組織／細胞近傍（タイプIIC）のいずれかで細胞外で生体活性化されます。

重要なのは、プロドラッグが複数のサブタイプ（すなわち、混合型）に属する可能性があることです。混合型プロドラッグとは、複数の部位で同時または連続的に生体活性化されるプロドラッグです。例えば、標的細胞と代謝組織の両方で同時に生体活性化されるプロドラッグは、「タイプIA/IB」プロドラッグと呼ばれます（例：HMG Co-A還元酵素阻害剤や一部の化学療法剤。ここでは「/」記号が使用されています）。プロドラッグが、例えば最初に消化管液中で、次に標的細胞内で全身的に生体活性化されるなど、連続的に生体活性化される場合は、「タイプIIA-IA」プロドラッグと呼ばれます（例：テノホビルジソプロキシル。ここでは「-」記号が使用されています）。多くの抗体・ウイルス・遺伝子標的酵素プロドラッグ療法（ADEPT、VDEPT、GDEPT）や、提案されているナノ粒子またはナノキャリアを結合させた薬剤は、当然のことながら、シーケンシャル・ミックスド・タイプのプロドラッグとなり得ます。これら2つのサブタイプを区別するために、ダッシュ記号「-」は、生体活性化のシーケンシャルなステップを示すために使用され、パラレル・ミックスド・タイプのプロドラッグに使用されるスラッシュ記号「/」と区別するために使用されます。[ 11 ] [ 12 ]

参照

参考文献

  1. ^ a b Rautio J, Meanwell NA, Di L, Hageman MJ (2018年8月). 「現代の医薬品設計・開発におけるプロドラッグの拡大する役割」. Nature Reviews. Drug Discovery . 17 (8): 559– 587. doi : 10.1038/nrd.2018.46 . PMID  29700501. S2CID  19489166 .
  2. ^ a b c Hacker M, Messer WS, Bachmann KA (2009). 「第10.5章 排泄（代謝と排泄）」 .薬理学：原理と実践. アカデミック・プレス. pp.  216– 217. ISBN 978-0080919225。
  3. ^ Malhotra B, Gandelman K, Sachse R, Wood N, Michel MC (2009). 「トルテロジンの活性代謝物である5-ヒドロキシメチルトルテロジン（5-HMT）のプロドラッグとしてのフェソテロジンの設計と開発」Current Medicinal Chemistry . 16 (33): 4481– 4489. doi : 10.2174/092986709789712835 . PMID 19835561 . 
  4. ^ Stella VJ, Charman WN, Naringrekar VH (1985年5月). 「プロドラッグ：臨床現場での利点はあるのか？」. Drugs . 29 (5): 455– 473. doi : 10.2165/00003495-198529050-00002 . PMID 3891303. S2CID 195692168 .  
  5. ^ Wermuth CG, Ganellin CR, Lindberg P, Mitscher LA (1998). 「医薬化学用語集（IUPAC勧告1998）」 . Pure and Applied Chemistry . 70 (5): 1129– 1143. doi : 10.1351/pac199870051129 .
  6. ^ Vert M, Doi Y, Hellwich KH, Hess M, Hodge P, Kubisa P, Rinaudo M, Schué F (2012). 「生体関連ポリマーとその応用に関する用語集（IUPAC勧告2012）」(PDF) . Pure and Applied Chemistry . 84 (2): 377– 410. doi : 10.1351/PAC-REC-10-12-04 . S2CID 98107080 . 2015年3月19日時点のオリジナル(PDF)からアーカイブ。 2013年7月29日閲覧。 
  7. ^ Sneader W (2000). 「アスピリンの発見：再評価」 . BMJ . 321 (7276): 1591–1594 . doi : 10.1136/bmj.321.7276.1591 . PMC 1119266. PMID 11124191 .  
  8. ^ Schrör K (2009).アセチルサリチル酸. Wiley. ISBN 978-3527321094。
  9. ^英国医薬品情報薬剤師グループ.新薬：デスロラタジン. 2001年6月、 Wayback Machineで2007年10月11日にアーカイブ。
  10. ^ a b Wu KM (2009年10月). 「プロドラッグの新しい分類：規制上の視点」 .医薬品. 2 (3): 77– 81. doi : 10.3390/ph2030077 . PMC 3978533. PMID 27713225 .  
  11. ^ a b Wu KM, Farrelly JG (2007年7月). 「タイプIIプロドラッグ開発と時間依存性毒性管理に関する規制上の視点：非臨床Pharm/Tox分析と比較毒性学の役割」 . Toxicology . 236 ( 1–2 ): 1–6 . Bibcode : 2007Toxgy.236....1W . doi : 10.1016/j.tox.2007.04.005 . PMID 17507137 . ; 表1
  12. ^ Wu KM (2009年10月). 「プロドラッグの新しい分類：規制上の視点」 .医薬品. 2 (3): 77– 81. doi : 10.3390/ph2030077 . PMC 3978533. PMID 27713225 .  ; 表1
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