ピリメタミン

ピリメタミン
上：ピリメタミンの分子構造 下：ピリメタミン分子の3D表現
臨床データ
発音/ ˌ p ɪr ɪ ˈ m ɛ θ ə m ɪ n /
商号ダラプリム、その他
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa601050
ライセンスデータ
妊娠カテゴリー
投与経路経口摂取
ATCコード
法的地位
法的地位
薬物動態データ
バイオアベイラビリティよく吸収される
タンパク質結合87%
代謝肝臓
消失半減期96時間
排泄腎臓
識別子
  • 5-(4-クロロフェニル)-6-エチルピリミジン-2,4-ジアミン
CAS番号
PubChem CID
IUPHAR/BPS
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェビ
チェムブル
PDBリガンド
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA 情報カード100.000.331
化学および物理データ
式C 12 H 13 Cl N 4
モル質量248.71  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
融点233～234℃（451～453℉）
  • Clc2ccc(c1c(nc(nc1CC)N)N)cc2
  • InChI=1S/C12H13ClN4/c1-2-9-10(11(14)17-12(15)16-9)7-3-5-8(13)6-4-7/h3-6H,2H2,1H3,(H4,14,15,16,17) チェックはい
  • キー:WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N チェックはい
  （確認する）

ピリメタミンは、ダラプリムなどのブランド名で販売されており、ロイコボリン（ロイコボリンはピリメタミンの副作用を軽減するために使用されるもので、それ自体に抗寄生虫活性はない）と併用して寄生虫疾患であるトキソプラズマ症およびシストイソスポラ症を治療する薬である。[ 3 ] [ 4 ]また、 HIV/AIDS 患者のニューモシスチス・イロベチ肺炎を予防するための第二選択薬として、ダプソンと併用されることもある。[ 3 ]以前はマラリア治療に使用されていたが、耐性のため現在は推奨されていない。[ 3 ]ピリメタミンは経口摂取する。[ 3 ]

一般的な副作用には、胃腸障害、重度のアレルギー反応、骨髄抑制などがあります。[ 3 ]葉酸欠乏症で貧血になっている人は使用しないでください。[ 3 ]癌のリスクを高める可能性があるという懸念があります。[ 3 ]ピリメタミンは妊娠中に使用されることもありますが、胎児にとって安全かどうかは不明です。[ 1 ]ピリメタミンは葉酸拮抗薬に分類されます。[ 3 ]葉酸代謝を阻害し、 DNAの生成を阻害することで作用します。[ 3 ]

ピリメタミンは1952年に発見され、1953年に医療用として使用されるようになりました。[ 3 ] [ 5 ]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[ 6 ] 2020年2月に米国でジェネリック医薬品として承認されました。[ 7 ]

医療用途

ピリメタミンは通常、スルホンアミドと葉酸と一緒に投与されます。[ 8 ]

トキソプラズマ症、放線菌症、イソスポラ症の治療、ニューモシスチス・イロベチイ肺炎の治療と予防に使用されます。[ 3 ]

トキソプラズマ症

ピリメタミンは、活動性トキソプラズマ症の治療にスルファジアジンとの併用でも使用されます。この2つの薬剤は、トリメトプリムやスルファメトキサゾールと同じ酵素標的、すなわちそれぞれジヒドロ葉酸還元酵素とジヒドロプテロイン酸合成酵素に結合します。

ピリメタミンは網脈絡膜炎の治療にもいくつかの試験で使用されている。[ 9 ]

妊娠に関する考慮

ピリメタミンは、米国では妊娠カテゴリーCに分類されています。[ 1 ] [ 10 ]現在までに、妊娠中のリスクや胎児への影響に関する十分な証拠は得られていません。[ 10 ] [ 11 ]

マラリア

ピリメタミンは主に熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）に対して有効ですが、三日熱マラリア原虫（ Plasmodium v​​ivax）にも有効です。[ 12 ]ピリメタミン耐性熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）株の出現により、現在ではピリメタミン単独の使用はほとんど行われていません。かつては、スルファジアジンなどの長時間作用型スルホンアミドとの併用が広く使用されていましたが、ファンシダール（Fansidare）のように、この併用に対する耐性が増加しています。[ 12 ]

禁忌

ピリメタミンは葉酸欠乏性貧血の人には禁忌である。[ 8 ]

副作用

トキソプラズマ症の治療のように高用量が使用されると、ピリメタミンは吐き気、嘔吐、舌炎、食欲不振、下痢などの胃腸症状を引き起こす可能性があります。[ 11 ] [ 13 ]また、特にスルホンアミドとの併用で、過敏症反応の兆候となる発疹も見られます。[ 11 ]中枢神経系への影響には、運動失調、震え、発作などがあります。[ 13 ]血小板減少症、白血球減少症、貧血などの血液学的副作用も発生する可能性があります。 [ 13 ]

相互作用

メトトレキサートやトリメトプリムなどの他の抗葉酸剤はピリメタミンの抗葉酸作用を増強し、葉酸欠乏症、貧血、その他の血液疾患を引き起こす可能性がある。[ 8 ]

作用機序

ピリメタミンは、ジヒドロ葉酸還元酵素を競合的に阻害することで、ジヒドロ葉酸からテトラヒドロ葉酸が再生されるのを阻害します。[ 14 ]テトラヒドロ葉酸は、原生動物を含む多くの種においてDNAとRNAの合成に不可欠です。[ 14 ]また、筋萎縮性側索硬化症に関与する重要なタンパク質であるSOD1の発現を低下させることもわかっています。[ 15 ] [ 16 ]

その他の薬

ピリメタミンは通常、葉酸およびスルファジアジンと併用して投与される。[ 10 ]

耐性のメカニズム

ピリメタミンに対する耐性は広く蔓延している。マラリア原虫のジヒドロ葉酸還元酵素遺伝子の変異は、その有効性を低下させる可能性がある。[ 17 ]これらの変異は、水素結合と立体的相互作用 の喪失を介して、ピリメタミンとジヒドロ葉酸還元酵素間の結合親和性を低下させる。[ 18 ]

歴史

ピリメタミンの合成は、通常、p-クロロフェニルアセトニトリルから始まり、エチルプロピオネートエステルとの縮合反応を起こします。この生成物は次にジアゾメタンと反応してエノールエーテルを形成し、これが2番目の縮合反応で遊離グアニジンと反応します。

ノーベル賞を受賞したアメリカの科学者ガートルード・エリオンは、バローズ・ウェルカム（現在はグラクソ・スミスクラインの傘下）でマラリア対策の薬を開発した。[ 19 ]ピリメタミンは1953年から販売されている。 [ 20 ] 2010年、グラクソ・スミスクラインはダラプリムの販売権をコアファーマに売却した。インパックス・ラボラトリーズは2014年にコアファーマの買収を目指し、2015年3月にダラプリムを含む買収を完了した。[ 21 ] 2015年8月、この権利はチューリング・ファーマシューティカルズに買収された。[ 22 ]チューリングはその後、米国市場でこの薬の1回分の価格を13.50ドルから750ドルに値上げ（5,500%増）したことで、価格高騰をめぐる論争で悪名を馳せた。[ 23 ]

社会と文化

経済

2015年に米国では、チューリング・ファーマシューティカルズが錠剤の価格を1錠あたり13.50ドルから750ドルへと50倍に値上げしたことで批判され、[ 24 ]ある病院では治療コースの費用が75,000ドルになったと報告されています。[ 25 ]

アメリカ合衆国

米国では、2015年にチューリング・ファーマシューティカルズがダラプリム錠の米国での販売権を取得したことにより[ 26 ]、ダラプリムは単一供給源の専門薬局品となり、価格が上昇した。[ 27 ]ある病院では、75mgを1ヶ月服用する人の費用は、1錠あたり以前は13.50ドルだったのが、1ヶ月あたり約75,000ドル、つまり750ドルにまで上昇した。[ 28 ]

外来患者はもはや地域の薬局から薬を入手することができず、単一の調剤薬局であるウォルグリーン専門薬局を通じてのみ入手することができ、機関はもはや一般的な卸売業者から注文することができず、ダラプリムダイレクトプログラムでアカウントを設定する必要があった。[ 27 ] [ 29 ]チューリングがダラプリムの権利を取得したチューリングのCEOであるマーティン・シュクレリが以前率いていた会社、レトロフィン のプレゼンテーションは、クローズドな流通システムによって、ジェネリック医薬品のFDA承認に必要な生物学的同等性試験のためにジェネリックの競合他社が合法的に薬を入手するのを防ぐことができると示唆した。[ 29 ]

シュクレリ氏は値上げを擁護し、「自転車の価格でアストンマーティンを販売している会社があり、その会社を買収してトヨタ価格を要求するとしても、それは犯罪ではないと思う」と述べた。[ 30 ] [ 31 ] 反発を受けて、シュクレリ氏は自身のファンドの行動を説明するために危機対応広報会社を雇った。[ 32 ]チューリング・ファーマシューティカルズは2015年11月24日、「結局、その薬の定価は下げない」としながらも、患者支援プログラムを提供すると発表した。[ 33 ]ニューヨーク・タイムズのジャーナリスト、アンドリュー・ポラック氏は、これらのプログラムは「非常に高額な薬を販売する企業にとって標準的なものだ。患者は薬を手に入れられる一方で、費用の大部分を保険会社と納税者に押し付けている」と指摘した。[ 33 ]

この値上げはHIV医学協会やアメリカ感染症学会などの医師団体から批判された。[ 34 ]

2016年、シドニー大学の支援を受けたシドニー・グラマー高校の高校生グループが、合成が比較的容易で価格高騰が不当であることを示す例として、ピリメタミンを合成した。彼のチームは3.7gを20ドルで合成したが、これは当時の米国では3万5000ドルから11万ドルの価値があった。 [ 35 ] シュクレリ氏は、この男子生徒は競合相手ではなかったと述べた。その理由は、必要な生物学的同等性試験には、チューリング社が直接提供する既存薬のサンプルが必要であり、薬局から購入するだけでは不十分で、チューリング社が提供を拒否する可能性があったためだと考えられる。[ 36 ] [ 37 ]それでも、学生たちの研究はガーディアン紙[ 36 ]やタイム誌[ 38 ]、ABCオーストラリア[ 35 ]、 [ BBC ]、[ 37 ]、CNN [ 39 ]で取り上げられた。

2015年10月22日、インプリミス・ファーマシューティカルズは、ピリメタミンとロイコボリンを配合したカスタマイズ可能な経口カプセル剤を、米国で100個入りボトルが99ドルという低価格で提供開始したと発表した。[ 40 ]ピリメタミンは2020年2月に米国でジェネリック医薬品として承認された。[ 7 ]

2020年1月、FTCはVyera社に対し、「救命薬であるダラプリムの独占を維持するための精巧な反競争的スキームを主張」して訴訟を起こした。[ 41 ] 2021年12月に和解が成立した。AP通信によると、和解では「Vyera社とPhoenixus社に対し、彼らの行為によって不当な扱いを受けたとされる消費者に対し、10年間で最大4000万ドルの救済措置を提供し、ダラプリムを潜在的なジェネリック医薬品の競合企業に製造コストで提供することを義務付ける」とされている。[ 42 ] Law360によると、同社幹部のケビン・マルレディ氏は「ほとんどの製薬会社で働いたり、8%を超える株式を保有したりすることを7年間禁止することに同意した」という。[ 43 ]

その他の国

インドでは、ジェネリックピリメタミンの複数の組み合わせが、1つあたり0.04ドルから​​0.10ドル（3～7ルピー）の価格で入手可能です。[ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ]

英国では、同じ薬がGSKから30錠（1錠あたり約0.66ドル）で20ドル（13ポンド）で販売されている。[ 48 ]

オーストラリアでは、この薬はほとんどの薬局で50錠（1錠あたり約0.18ドル）で9.35ドル（12.99オーストラリアドル）で購入できます。[ 49 ]

ブラジルでは、この薬は1錠あたり0.07レアル（約0.02米ドル）で入手可能である。[ 50 ]

スイスでは、この薬は30錠（1錠あたり約0.32ドル）で9.45ドル（9.05スイスフラン）で購入できます。[ 51 ]

研究

2011年、研究者らはピリメタミンがβ-ヘキソサミニダーゼの活性を高め、遅発性テイ・サックス病の進行を遅らせる可能性があることを発見した。[ 52 ]筋萎縮性側索硬化症の治療薬として臨床試験で評価されている。[ 53 ]

参照

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