ヘキソサミニダーゼ
| β- N-アセチルヘキソサミニダーゼ | |||||||||
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.jpg/1280px-Hexosaminidase_A_(heterodimer,_with_van_der_Waals_interactions).jpg) ヘキソサミニダーゼA（Hex A） | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 3.2.1.52 | ||||||||
| CAS番号 | 9012-33-3 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | ブレンダエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZymeビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイクル | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー/クイックゴー | ||||||||
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ヘキソサミニダーゼ（EC 3.2.1.52、β-アセチルアミノデオキシヘキソシダーゼ、N-アセチル-β- D -ヘキソサミニダーゼ、N-アセチル-β-ヘキソサミニダーゼ、N-アセチルヘキソサミニダーゼ、β-ヘキソサミニダーゼ、β-アセチルヘキソサミニダーゼ、β- D -N-アセチルヘキソサミニダーゼ、β-N-アセチル- D -ヘキソサミニダーゼ、 β-N-アセチルグルコサミニダーゼ、ヘキソサミニダーゼ A、N-アセチルヘキソサミニダーゼ、β- D -ヘキソサミニダーゼ）は、N -アセチル-β- D -ヘキソサミニドの末端N -アセチル- D -ヘキソサミン残基の加水分解に関与する酵素である。[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]
血液中および/または尿中のヘキソサミニダーゼ値の上昇は、アルコール依存症の治療における再発のバイオマーカーとして提案されている。[ 5 ]
機能的なヘキソサミニダーゼ酵素を形成できない遺伝的障害は、脂質蓄積疾患であるテイ・サックス病やサンドホフ病の原因となる。[ 6 ]
アイソザイムと遺伝子
リソソームA、B、Sアイソザイム
機能的なリソソームβ-ヘキソサミニダーゼ酵素は二量体構造をとる。αサブユニットとβサブユニットが結合して3つの活性二量体のいずれかを形成することで、3つのアイソザイムが生成される。[ 7 ]
| ヘキソサミニダーゼアイソザイム | サブユニット構成 | 関数 |
|---|---|---|
| あ | α/βヘテロダイマー | 生体内でG M2ガングリオシドを加水分解できる唯一のアイソザイム |
| B | β/βホモ二量体 | 組織中に存在するが、生理学的機能は知られていない |
| S | α/αホモ二量体 | 組織中に存在するが、生理学的機能は知られていない |
αサブユニットとβサブユニットは、それぞれHEXA遺伝子とHEXB遺伝子という別々の遺伝子によってコードされています。β-ヘキソサミニダーゼと補因子GM2活性化タンパク質は、GM2ガングリオシドや末端N-アセチルヘキソサミンを含む他の分子 の分解を触媒します。[ 8 ] HEXB遺伝子の変異はサンドホフ病を引き起こすことが多く、HEXA遺伝子の変異はGM2ガングリオシドの加水分解を減少させ、これがテイ・サックス病の主な原因となります。[ 9 ]
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関数
リソソームヘキソサミニダーゼのαサブユニットとβサブユニットはどちらもGalNAc残基を切断できますが、G M2ガングリオシドを加水分解できるのはαサブユニットのみです。これは、重要な残基であるArg -424と、αサブユニットのアミノ酸配列から形成されるループ構造によるものです。αサブユニットのループは、Gly -280、Ser -281、Glu -282、およびPro -283で構成されており、βサブユニットには存在しません。このループは、G M2活性化タンパク質（G M2 AP）の結合に理想的な構造であり、アルギニンはG M2ガングリオシドのN -アセチルノイラミン酸残基への結合に不可欠です。 GM2活性化タンパク質はGM2ガングリオシドを輸送し、脂質をヘキソサミニダーゼに提示するため、機能的なヘキソサミニダーゼ酵素はGM2ガングリオシドからN-アセチルガラクトサミン（GalNAc）残基を除去することでGM2ガングリオシドをGM3ガングリオシドに加水分解することができる。[ 10 ]
作用機序
グルタミン酸残基、G M2ガングリオシド上の GalNAc 残基、およびアスパラギン酸残基からなるミカエリス複合体により、オキサゾリニウム イオン中間体の形成が誘導される。グルタミン酸残基 (α Glu-323/β Glu-355) は、GalNAc 残基のグリコシド酸素原子に水素を供与することにより、酸として働く。アスパラギン酸残基 (α Asp-322/β Asp-354) は、C2-アセトアミド基を求核剤 (基質の炭素 1 上のN -アセトアミド酸素原子) による攻撃を受けやすい位置に配置する。アスパラギン酸残基は、オキサゾリニウム イオン中間体の窒素原子の正電荷を安定化させる。オキサゾリニウム イオン中間体の形成後、水が求電子性のアセタール炭素を攻撃する。グルタミン酸は水を脱プロトン化することにより塩基として働き、生成物複合体と G M3ガングリオシドの形成につながる。[ 10 ]
テイ・サックス病を引き起こす遺伝子変異
ヘキソサミニダーゼ欠損症を引き起こす変異は数多く存在し、遺伝子欠失、ナンセンス変異、ミスセンス変異などが含まれます。 テイ・サックス病は、ヘキソサミニダーゼAが機能不全に陥ることで発症します。テイ・サックス病患者は、G M2ガングリオシドからGalNAc残基を除去することができず、その結果、脳内に健常者よりも100～1000倍多くのG M2ガングリオシドが蓄積することになります。テイ・サックス病の乳児期症例だけでも、100種類以上の変異が発見されています。[ 11 ]
テイ・サックス病患者の80%以上にみられる最も一般的な変異は、Hex A遺伝子のエクソン11における4塩基対の付加（TATC）に起因する。この挿入により終止コドンが早期に出現し、Hex A欠損症を引き起こす。[ 12 ]
テイ・サックス病をもって生まれた子どもは、通常、2歳から4歳の間に誤嚥と肺炎で死亡します。テイ・サックス病は脳変性と失明を引き起こします。また、四肢の弛緩や発作も起こります。現在まで、テイ・サックス病を完治させる治療法や効果的な治療法は存在しません。[ 11 ]
NAG-チアゾリン（NGT）は、ヘキソサミニダーゼAのメカニズムに基づく阻害剤として作用する。テイ・サックス病（ヘキソサミニダーゼAのミスフォールド）の患者では、NGTはヘキソサミニダーゼAの活性部位に結合して分子シャペロンとして作用し、適切に折り畳まれたヘキソサミニダーゼAの生成を助ける。ヘキソサミニダーゼAの安定した二量体構造は、小胞体から出てリソソームへと送られ、そこでG M2ガングリオシドの分解を行う。 [ 10 ]ヘキソサミニダーゼAの2つのサブユニットを以下に示す。
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細胞質CおよびDアイソザイム
MGEA5遺伝子によってコードされる二機能性タンパク質NCOAT（核細胞質O -GlcNAcaseおよびセチルトランスフェラーゼ）は、ヘキソサミニダーゼ活性とヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性の両方を持っています。[ 13 ] NCOATはヘキソサミニダーゼCとしても知られており[ 14 ]、リソソームヘキソサミニダーゼAとは異なる基質特異性を持っています。[ 15 ]ヒトO-GlcNAcase遺伝子の一塩基多型は、2型糖尿病に関連しています。[ 16 ]
4番目の哺乳類ヘキソサミニダーゼポリペプチドであるヘキソサミニダーゼD（HEXDC）が最近同定されました。[ 17 ]
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参考文献
- ^ Cabezas JA (1989年8月). 「β- N -アセチルグルコサミニダーゼ、β- N -アセチルヘキソサミニダーゼ、およびβ- N -アセチルガラクトサミニダーゼの公式命名法（IUB）における型参照に関するコメント」 . Biochem . J. 261 ( 3): 1059– 60. doi : 10.1042/bj2611059b . PMC 1138940. PMID 2529847 .
- ^ Calvo P, Reglero A, Cabezas JA (1978年11月). 「軟体動物Helicella ericetorum Müller由来のβ- N-アセチルヘキソサミニダーゼの精製と特性」. Biochem. J. 175 ( 2): 743–50 . doi : 10.1042/bj1750743 . PMC 1186125. PMID 33660 .
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外部リンク
