大脳皮質の発達

大脳皮質の発達は皮質形成（corticogenesis）とも呼ばれ、ヒトを含む哺乳類の神経系の発達の一環として脳の大脳皮質が形成される過程である。皮質は脳の外層であり、最大6層から構成される。 脳室領域で形成されたニューロンは、皮質の6層のいずれかの最終的な位置へと移動する。[ 1 ]この過程は、マウスでは胎生10日から17日、ヒトでは妊娠7週から18週の間に起こる。[ 2 ]

大脳皮質は脳の最外層であり、主に灰白質、つまり神経細胞体で構成されています。脳の内部は髄鞘をもった軸索で構成され、白質として現れます。

皮質板

プレプレート

プレプレートは、皮質板の発達に先立つ皮質形成の第一段階です。プレプレートは軟膜と脳室帯の間に位置しています。現在の知見によると、プレプレートには最初に生まれた、あるいは先駆的なニューロンが含まれています。これらのニューロンは主に、細胞の移動と組織化を促すシグナルを送る一過性の細胞型であるカハール・レツィウス細胞であると考えられています。[ 3 ]

サブプレート

マウスにおける皮質形成の可視化。6つの皮質層は、脳室領域からサブプレートを通って皮質板（第2層から第6層）または辺縁領域（第1層）に移動します

前板には、サブプレートの前身となる部分も含まれており、これは層と呼ばれることもあります。皮質板が出現すると、前板は2つの構成要素に分離します。カハール・レツィウス細胞は皮質板の上にある辺縁帯に移動し、サブプレートは6つの皮質層よりも下に移動します。[ 1 ]

サブプレートの適切な機能と発達は、組織化と接続性に大きく依存しています。プレプレートから皮質板への移行過程における障害は、視床の機能、抑制性ニューロンの活動、そして皮質反応の成熟に重大な奇形や障害をもたらす可能性があります。ヒトの発達における第2トリメスターにおける損傷は、脳性麻痺やてんかんなどの障害と関連付けられています。[ 4 ]

皮質板は皮質形成において最後に形成される板であり、皮質第2層から第6層までを含む。[ 1 ]

サブプレートは皮質板の下に位置します。サブプレートは皮質板に対する位置と、形成される時期の両方にちなんで名付けられています。皮質板が成熟するにつれて、サブプレート内の細胞は皮質板内の目的の層にまだ移動していないニューロンと接続を確立します。

先駆細胞もサブプレートに存在し、プレート内で神経シナプスを形成する働きをします。 [ 1 ]発達初期には、シナプス接続と回路は指数関数的に増殖し続けます。

皮質領域

ヒトでは、中間領域は脳室領域と皮質板の間に位置しています。中間領域には双極細胞と多極細胞が含まれています。多極細胞は多極移動と呼ばれる特殊な移動様式を持ち、運動や細胞体転座による細胞の移動とは異なります。代わりに、これらの多極細胞は神経マーカーを発現し、放射状グリア線維とは独立して、様々な方向に複数の細い突起を伸ばします。[ 5 ] [ 1 ]この領域は皮質形成期にのみ存在し、最終的には成人の白質へと変化します

脳室帯と脳室下帯は中間帯の下層に存在し、細胞シグナル伝達を介して他の領域と情報伝達を行います。これらの領域ではさらに、皮質の他の領域へ移動するニューロンが生成されます。[ 1 ] [ 6 ]

辺縁帯は皮質帯とともに皮質を形成する6層を構成します。この帯は皮質第1層の前身です。アストロサイトは外境界膜を形成し、軟膜と相互作用します。ヒトでは、この領域に存在する細胞が軟膜下層も形成することが分かっています。[ 1 ]カハール・レツィウス細胞もこの帯に存在し、皮質形成期の神経細胞移動において重要なシグナル伝達分子であるリーリンを放射状軸に沿って放出します。[ 7 ]

層の形成

大脳皮質は層に分かれています。各層は脳室領域または脳室下領域に位置する放射状グリア細胞によって形成され、最終目的地へと移動します。[ 8 ]

大脳皮質の層。最も表面 (画像の上部) から最も深い (画像の下部) の順に並べています。

第1層

第1層、分子層は、マウスの胎生10.5日から12.5日（E10.5からE12.5）の神経新生中に形成される最初の皮質層です。[ 7 ]大脳新皮質にある6つの層のうち、第1層は最も表層にあり、カハール・レチウス細胞と錐体細胞で構成されています。[ 8 ]この層は、他の5層とは異なり、これらの細胞が皮質の外縁に移動するという点で独特です。第1層はまた、リーリン、転写因子T-box brain 1、および皮質移動性ニューロンマーカーの発現によって特徴付けられます。[ 1 ]

レイヤーIIとレイヤーIII

第2層と第3層、すなわち外顆粒層と外錐体層は、マウス胎生13.5日～16日（E13.5～E16）頃​​に形成されます。これらの層は皮質形成において最後に形成される層であり、錐体ニューロン、アストロサイト、星状細胞、放射状グリア細胞が含まれます。

ヒトでは、錐体ニューロンと星状ニューロンがSATB2とCUX1を発現している。SATB2とCUX1は、皮質細胞の運命決定に関与するDNA結合タンパク質である。[ 8 ]

層IV、V、VI

第4層、第5層、第6層、すなわち内顆粒層、内錐体層、多形層は、マウスのE11.5からE14.5の間に形成される。これらの層には、星状細胞、放射状グリア、錐体細胞が含まれる。第6層は脳室帯に隣接している。これらの層の形成過程において、転写因子TBR1とOTX1が、皮質ニューロンジンクフィンガータンパク質CTIP2とともに発現する。 [ 8 ]

神経細胞の移動

ニューロン移動は皮質形成において重要な役割を果たします。6つの皮質層を形成する過程を通して、すべてのニューロンと細胞は脳室帯からサブプレートを通り、皮質の適切な層に移動します。ニューロン移動は一般的に、放射状移動、接線方向移動、多極性移動に分類されます。[ 1 ]皮質下脳機能の皮質への移行は、皮質化として知られています。[ 9 ]

細胞シグナル伝達

大脳皮質の適切な形成は、複数のシグナル伝達経路と異なるシグナル伝達分子が密に絡み合ったネットワークに大きく依存しています。そのプロセスの大部分は未だ解明されていませんが、皮質形成を制御するメカニズムの完全な理解を目指し、いくつかのシグナルと経路が慎重に解明されてきました。

リーリン-DAB1経路

リーリン-DAB1経路は、皮質形成に関与する明確に定義された経路です。[ 10 ]辺縁帯に位置するカハール・レチウス細胞は、カスケードを開始するためにリーリンを分泌します。リーリンは皮質板の特定のニューロンと相互作用し、これらのニューロンを適切な場所に誘導することができます。このシグナル伝達の下流の結果は、細胞骨格に影響を与える可能性があると考えられています。リーリンは辺縁帯に位置するカハール・レチウス細胞によってのみ分泌され、その受容体は皮質板に限定されています。この分離は、リーリンの作用を理解するために利用できる可能性があります。[ 1 ]

DAB1は、リーリン受容体の下流に位置する調節タンパク質です。このタンパク質は脳室領域の細胞内に局在し、遊走する錐体細胞において最も高濃度を示します。マウスにおいてリーリンまたはDAB1のいずれかを不活性化した場合、結果として生じる表現型は同じです。この場合、ニューロンは皮質板を適切に移動できません。ニューロンの増殖には影響を与えず、野生型では記憶や学習に悪影響を及ぼさないようです。[ 1 ] [ 6 ]

ソニック・ヘッジホッグ

ソニック・ヘッジホッグ（Shh）のノックアウトは、遺伝子改変マウスの皮質形成に深刻な影響を与えることが示されています。Shhは皮質のパターン形成に重要なNkx2への転写因子を発現するため、大脳の腹側と背側が影響を受けます。Shhは細胞の増殖と分化に影響を与え、神経前駆細胞の運命決定を助けるため、皮質形成にも重要です。[ 11 ]

BMP-7

マウスにおいて、骨形成タンパク質7（BMP-7）は皮質形成において重要な調節因子ですが、神経新生を促進するか阻害するかは解明されていません。BMP-7は脳室領域で検出され、脳脊髄液（CSF）に分泌されます。CSFは神経新生を促進する領域であり、BMP-7と他の調節因子との相乗効果により、恒常性維持とともに細胞分裂が促進されると考えられています。[ 12 ]

マウスでは、他の骨形成タンパク質も皮質形成に影響を与えることが知られています。Bmp2、4、5、6は皮質形成過程において発現し、互いに補完し合います。例えば、Bmp-4が皮質形成に関与していない場合、他のBmpがBmp-4の機能を補助するため、皮質表現型の変化はほとんどありません。しかし、Bmp-7は放射状グリアの生存を促進する唯一のBmpであるため、より重要であると考えられています。[ 12 ]

Cdk5-p35経路

Cdk5は、リーリン-DAB1と平行した経路を持っています。この経路はニューロンの配置に影響を与え、リーリンやDAB1の奇形と同様の奇形を引き起こしますが、皮質板上での移動はより早い段階で影響を受けるという点が異なります。Cdk5/p35経路は、ニューロンの移動に関与するアクチンと微小管の動態にも関与しています。[ 1 ]

サイクリン依存性キナーゼ阻害剤1C（p57）も皮質形成に影響を及ぼす。p57は細胞周期から離脱し分化を開始することを誘導することが示されているが、これはCdkに依存する。p57は神経前駆細胞を誘導し、皮質において高度に分化したニューロンへの分化を開始させることができる。しかし、p57がこのような制御に影響を及ぼすメカニズムはまだ解明されていない。[ 13 ]

その他のシグナル

上記のほかにも、皮質形成に影響を与えるシグナルがいくつかあります。Cnr1はGタンパク質共役受容体であり、脳全体および介在ニューロンに広く発現しています。ノックアウトマウスでは、皮質の免疫反応性が低下していました。Nrp1 、Robo1、およびRobo2も介在ニューロンの発達に存在し、重要であることが示されています。Cdh8は中間層および脳室下層で発現することが知られていますが、その領域の特定のニューロンでは発現しておらず、線維の放出を調節することが示唆されています。[ 6 ]

皮質発達障害

滑脳症

滑脳症、または「滑らかな脳」は、神経細胞の移動と皮質の折り畳みの結果として、脳が脳回と脳溝を適切に形成しない疾患です。この疾患は、てんかんや認知障害を引き起こすこともあります。[ 14 ] 1型滑脳症は、移動のエラーが原因です。LIS1（PAFAH1Bとしても知られる）は、脳内の分裂細胞と移動細胞の両方で発現する遺伝子です。LIS1が欠失すると、滑脳症が発生します。[ 1 ]

LIS1は大脳皮質の形成においていくつかの重要な役割を果たすと考えられています。LIS1は核分配タンパク質F（nudF ）と類似しているため、同様の働きをすると考えられています。nudファミリーは、細胞分裂後に娘細胞の核を移動させる核転座の因子として知られています。[ 14 ]この関連で、LIS1は神経細胞の移動の因子であると考えられています。LIS1はまた、タンパク質の選別や細胞分裂の過程など、細胞間運動に影響を与えるモータータンパク質であるダイニンの制御因子であると考えられています。[ 1 ]

滑脳症に寄与するもう一つのタンパク質は、DCX（ダブルコルチン）です。DCXは微小管関連タンパク質であり、二重皮質奇形の原因となります。[ 1 ] DCXは皮質第2層に存在し、成人の皮質の未熟なニューロンにも依然として存在しています。[ 15 ] DCXは微小管の動態に影響を及ぼすことでニューロンの移動に影響を与えると考えられています。DCX奇形はLIS1奇形と同様の表現型を示すため、細胞レベルで相互作用していると考えられています。しかし、そのメカニズムはまだ解明されていません。[ 1 ]

TSC1ノックアウト

TSC（結節性硬化症）は、神経外胚葉由来組織に沿って腫瘍が形成される常染色体優性疾患です。TSC1またはTSC2の不活性化は、TSCおよび関連する脳腫瘍を引き起こす可能性があります。皮質形成中にTSC1の不活性化が存在すると、マウスでは皮質結節の奇形、または異常な良性組織の成長、そして白質リンパ節が形成されます。これは、TSCに罹患したヒトにおけるTSCの影響を再現するものです。マウスではアストロサイトのGFAPが欠乏しますが、ヒトのTSCのようにアストログリオーシスは発生しません。 [ 16 ]

ヒトの大脳皮質の奇形（過折り）

ナトリウムチャネルSCN3AとNa+/K+、ATPase（ATP1A3）の変異は皮質奇形に関与していることが示唆されている。[ 17 ] [ 18 ]

要約

ヒトおよびマウスの胚における大脳皮質形成の再現は、胚性幹細胞（ESC）を用いた三次元培養によって達成された。胚体中間体を慎重に用い、無血清環境で培養することで、大脳皮質前駆細胞は生体内大脳皮質形成に類似した空間的および時間的パターンで形成される。ESC由来のマウス神経幹細胞の免疫細胞化学分析では、6日後に神経分化の証拠が得られた。 [ 8 ]この再現能力は、空間的および時間的パターンに関する知識が特定され、脳からの入力なしに大脳皮質形成が起こり得るという知識が得られた後にのみ得られる。[ 19 ]

参考文献

  1. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p Meyer, G. (2007).ヒト皮質発達における神経細胞移動の遺伝的制御. 解剖学、発生学、細胞生物学の進歩. 第189巻. Springer. doi : 10.1007/978-3-540-36689-8 . ISBN 978-3-540-36689-8. PMID  17212070 .
  2. ^ Haydar TF, Blue ME, Molliver ME, Krueger BK, Yarowsky PJ (1996年10月). 「マウスの脳発達における16トリソミーの影響：ダウン症候群モデルにおける皮質形成」 . J Neurosci . 16 (19): 6175–82 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.16-19-06175.1996 . PMC 6579184. PMID 8815899  
  3. ^ Gil-Sanz, Cristina; Franco, Santos J.; Martinez-Garay, Isabel; Espinosa, Ana; Harkins-Perry, Sarah; Müller, Ulrich (2013-08-07). 「Cajal-Retzius細胞は、分泌型ガイダンスキューと接触依存性ガイダンスキューの同時発生シグナル伝達によってニューロンの移動を指示する」 . Neuron . 79 ( 3): 461– 477. doi : 10.1016/j.neuron.2013.06.040 . ISSN 0896-6273 . PMC 3774067. PMID 23931996 .   
  4. ^ Kanold, Patrick O. (2009-08-20). 「サブプレートニューロン：皮質発達と可塑性の重要な制御因子」 . Frontiers in Neuroanatomy . 3 : 16. doi : 10.3389/neuro.05.016.2009 . ISSN 1662-5129 . PMC 2737439. PMID 19738926 .   
  5. ^ Tabata H, Nakajima K (2003年11月). 「多極性移動：発達中の大脳皮質における放射状ニューロン移動の第3モード」 . J. Neurosci . 23 (31): 9996–10001 . doi : 10.1523 / jneurosci.23-31-09996.2003 . PMC 6740853. PMID 14602813 .  
  6. ^ a b c Antypa M, Faux C, Eichele G, Parnavelas JG, Andrews WD (2011年11月). 「皮質介在ニューロンの移動性ストリームにおける遺伝子発現の差異」. Eur J Neurosci . 34 (10): 1584–94 . doi : 10.1111/j.1460-9568.2011.07896.x . PMC 3401901. PMID 22103416 .  
  7. ^ a b Kwon HJ, Ma S, Huang Z (2011年3月). 「放射状グリアは初期胎児大脳皮質におけるカハール・レツィウス細胞の配置を制御する」. Dev Biol . 351 (1): 25– 34. doi : 10.1016/j.ydbio.2010.12.026 . PMID 21185282 . 
  8. ^ a b c d e Germain N, Banda E, Grabel L (2010年10月). 「胚性幹細胞の神経発生と神経系の仕様決定」. J Cell Biochem . 111 (3): 535–42 . doi : 10.1002/jcb.22747 . PMID 20589755 . 
  9. ^ 「皮質化」。フリーディクショナリー。
  10. ^ Moon, UY; Park, JY; Park, R.; Cho, JY; Hughes, LJ; McKenna J III; Goetzl, L.; Cho, SH; Crino, PB; Gambello, MJ; Kim, S. (2015). 「Reelin-Dab1シグナル伝達の障害が神経細胞遊走障害に寄与する」 . Cell Reports . 12 (6): 965– 978. doi : 10.1016/j.celrep.2015.07.013 . PMC 4536164. PMID 26235615 .  
  11. ^駒田 正之 (2012年6月). 「ソニックヘッジホッグシグナル伝達は、大脳新皮質の発達過程において細胞周期動態を制御することで神経幹／前駆細胞の増殖と分化を調整する」Congenit Anom (京都) . 52 (2): 72–7 . doi : 10.1111/j.1741-4520.2012.00368.x . PMID 22639991 . 
  12. ^ a b Segklia A, Seuntjens E, Elkouris M, Tsalavos S, Stappers E, Mitsiadis TA, Huylebroeck D, Remboutsika E, Graf D (2012). 「Bmp7はマウスの大脳皮質形成期における神経前駆細胞の生存、増殖、および神経原性特性を制御する」 . PLOS ONE . 7 (3) e34088. Bibcode : 2012PLoSO...734088S . doi : 10.1371/journal.pone.0034088 . PMC 3312908. PMID 22461901 .  
  13. ^ Tury A, Mairet-Coello G, DiCicco-Bloom E (2011). 「サイクリン依存性キナーゼ阻害剤p57(Kip2)は、胚性大脳皮質前駆細胞の細胞周期離脱、分化、および遊走を制御する」 .大脳皮質. 21 ( 8): 1840–56 . doi : 10.1093/cercor/bhq254 . PMC 3138513. PMID 21245411 .  
  14. ^ a b鳥羽 誠、弘常 誠（2012年8月）. 「大脳皮質形成におけるダイニンとNudファミリータンパク質のユニークな役割」. 神経病理学. 32 (4): 432–9 . doi : 10.1111/j.1440-1789.2012.01301.x . PMID 22393875 . 
  15. ^ Zhang MQ, Wang H, Xiong K (2011). 「大脳新皮質は成体哺乳類の神経新生の新たなリザーバーか？」神経再生研究. 6 (17): 1334–41 . doi : 10.3969/j.issn.1673-5374.2011.17.009 .
  16. ^ Feliciano DM, Su T, Lopez J, Platel JC, Bordey A (2011年4月). 「マウスの大脳皮質形成期におけるTsc1の単一細胞ノックアウトは、結節様病変を生じさせ、発作閾値を低下させる」 . J Clin Invest . 121 (4): 1596– 1607. doi : 10.1172/JCI44909 . PMC 3069783. PMID 21403402 .  
  17. ^ Smith, RS; Kenny, CJ; Ganesh, V; Jang, A; Borges-Monroy, R; Partlow, JN; Hill, RS; Shin, T; Chen, AY; Doan, RN; Anttonen, AK; Ignatius, J; Medne, L; Bönnemann, CG; Hecht, JL; Salonen, O; Barkovich, AJ; Poduri, A; Wilke, M; de Wit, MCY; Mancini, GMS; Sztriha, L; Im, K; Amrom, D; Andermann, E; Paetau, R; Lehesjoki, AE; Walsh, CA; Lehtinen, MK (2018年9月5日). 「ナトリウムチャネルSCN3A（Na V 1.3）によるヒト大脳皮質の折り畳みと口腔運動発達の調節」Neuron . 99 (5): 905–913.e7. doi : 10.1016/j.neuron.2018.07.052 . PMC 6226006 . PMID 30146301 .  
  18. ^スミス、リチャード S.;フロリオ、マルタ。アクラ、シャム・Ｋ．ニール、ジェニファー・E。ワン、イーディ。ヒル、R. ショーン;ゴールドマン、メリッサ。ムラーリー、クリストファー D.リード、ノラ。ベロ・エスピノーサ、ルイス。フローレス・サルナト、ローラ。モンテイロ、ファビオラ・パオリ。エラスモ、カゼッラ B.ピント・エ・ヴァイロ、フィリッポ。モラバ、エヴァ。バルコビッチ、A. ジェームズ。ゴンザレス＝ハイドリヒ、ジョセフ。ブラウンスタイン、キャサリン A.マキャロル、スティーブン A.クリストファー・A・ウォルシュ（2021年6月22日）。「脳の発達におけるNa + ,K + -ATPase (ATP1A3) の初期の役割」。米国科学アカデミーの議事録。118 (25) e2023333118. doi : 10.1073/pnas.2023333118 . PMC 8237684 . PMID 34161264 .  
  19. ^ガスパール N、ブーシェ T、ウレーズ R、ディミドシュシュタイン J、ナエイジェ G、ファン デン アメーレ J、エスピュニー カマチョ I、ヘルポール A、パッサンテ L、シフマン SN、ガイヤール A、ヴァンダーヘーゲン P (2008 年 9 月)。 「胚性幹細胞からの皮質形成の固有機構」。自然。455 (7211): 351– 7. Bibcode : 2008Natur.455..351G。土井：10.1038/nature07287。PMID 18716623。 
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