タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ

タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ
ヒトタンパク質ジスルフィドイソメラーゼの構造図（PDB 1BJX）
識別子
シンボル?
インタープロIPR005792
利用可能なタンパク質構造:
PDB  IPR005792  
アルファフォールド
タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ
識別子
EC番号5.3.4.1
CAS番号37318-49-3
データベース
インテンズIntEnzビュー
ブレンダブレンダエントリー
エクスパスNiceZymeビュー
ケッグKEGGエントリー
メタサイクル代謝経路
プリアモスプロフィール
PDB構造RCSB PDB PDBe PDBsum
遺伝子オントロジーアミゴー/クイックゴー
検索
PMC記事
パブメッド記事
NCBIタンパク質
タンパク質ジスルフィドイソメラーゼファミリーA、メンバー2
識別子
シンボルPDIA2
代替記号PDIP
NCBI遺伝子64714
HGNC14180
オミム608012
参照シーケンスNM_006849
ユニプロットQ13087
その他のデータ
軌跡第16章13.3節
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構造スイスモデル
ドメインインタープロ
タンパク質ジスルフィドイソメラーゼファミリーA、メンバー3
識別子
シンボルPDIA3
代替記号GRP58
NCBI遺伝子2923
HGNC4606
オミム602046
参照シーケンスNM_005313
ユニプロットP30101
その他のデータ
軌跡第15章 問15
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構造スイスモデル
ドメインインタープロ
タンパク質ジスルフィドイソメラーゼファミリーA、メンバー4
識別子
シンボルPDIA4
NCBI遺伝子9601
HGNC30167
参照シーケンスNM_004911
ユニプロットP13667
その他のデータ
軌跡第7章35節
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構造スイスモデル
ドメインインタープロ
タンパク質ジスルフィドイソメラーゼファミリーA、メンバー5
識別子
シンボルPDIA5
NCBI遺伝子10954
HGNC24811
参照シーケンスNM_006810
ユニプロットQ14554
その他のデータ
EC番号5.3.4.1
軌跡第3章21.1節
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構造スイスモデル
ドメインインタープロ
タンパク質ジスルフィドイソメラーゼファミリーA、メンバー6
識別子
シンボルPDIA6
代替記号TXNDC7
NCBI遺伝子10130
HGNC30168
参照シーケンスNM_005742
ユニプロットQ15084
その他のデータ
軌跡2章25.1節
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構造スイスモデル
ドメインインタープロ

タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ（EC 5.3.4.1）、またはPDIは、真核生物の小胞体（ER）と細菌のペリプラズムに存在する酵素で、タンパク質が折り畳まれる際に、タンパク質内のシステイン残基間のジスルフィド結合の形成と切断を触媒します。[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]これにより、タンパク質は完全に折り畳まれた状態でジスルフィド結合の正しい配置をすばやく見つけることができるため、この酵素はタンパク質の折り畳み を触媒する働きをします。

構造

タンパク質ジスルフィドイソメラーゼは、それぞれ標準的なCGHCモチーフを含む2つの触媒チオレドキシン様ドメイン（活性部位）と、2つの非触媒ドメインを有する。[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]この構造は、ミトコンドリアの膜間空間における酸化的フォールディングを担う酵素の構造に類似している。その一例がミトコンドリアIMS輸入および組み立て酵素（Mia40）で、これはPDIのCGHCドメインに類似するCX 9 Cを含む2つの触媒ドメインを有する。[ 7 ]酸化的フォールディングを担う細菌DsbAもチオレドキシンCXXCドメインを有する。 [ 8 ]

タンパク質ジスルフィドイソメラーゼのドメイン配列を含む一次構造

関数

タンパク質の折り畳み

PDI は酸化還元酵素および異性化酵素としての特性を示し、その特性はいずれもタンパク質ジスルフィド異性化酵素に結合する基質の種類と、タンパク質ジスルフィド異性化酵素の酸化還元状態の変化に依存する。[ 4 ]これらの活性により、タンパク質の酸化的フォールディングが可能になる。酸化的フォールディングには、新生タンパク質の還元型システイン残基の酸化が関与する。これらのシステイン残基が酸化されるとジスルフィド結合が形成され、タンパク質が安定化し、天然構造（すなわち、三次構造および四次構造）が可能になる。[ 4 ]これに沿って、亜鉛イオンは酸化還元依存的に PDIA1 に結合し（還元型と酸化型の両方とも Zn²⁺ に結合しますが、異なる化学量論で）、構造安定性に顕著な影響（熱変性遷移の変化を含む）をもたらし、還元型酵素のチオール還元酵素活性を阻害する。[ 9 ]

規則的な酸化フォールディングのメカニズムと経路

PDIはERにおけるタンパク質の折り畳みに特に関与している。[ 6 ]折り畳まれていないタンパク質では、システイン残基がタンパク質ジスルフィドイソメラーゼの活性部位（CGHCモチーフ）のシステイン残基と混合ジスルフィド結合を形成する。その後、2つ目のシステイン残基が基質中に安定なジスルフィド結合を形成し、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼの活性部位の2つのシステイン残基は還元状態となる。[ 4 ]

PDIA1

その後、PDIは小胞体でERオキシドレダクチン1（Ero1）、VKOR（ビタミンKエポキシドレダクターゼ）、グルタチオンペルオキシダーゼ（Gpx7/8）、PrxIV（ペルオキシレドキシンIV）などの再酸化タンパク質に電子を移動させることにより、酸化された形態に再生されます。 [ 4 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 6 ] Ero1はPDIの主な再酸化タンパク質であると考えられており、Ero1のPDI再酸化経路は他のタンパク質よりもよく理解されています。 [ 11 ] Ero1はPDIから電子を受け取り、これらの電子をER内の酸素分子に供与して過酸化水素の形成につながります。[ 11 ]

ミスフォールドしたタンパク質のメカニズム

還元型（ジチオール）タンパク質ジスルフィドイソメラーゼは、還元酵素活性または異性化酵素活性のいずれかを介して、基質の誤って形成されたジスルフィド結合の還元を触媒することができる。[ 12 ]還元酵素法では、誤って折り畳まれた基質ジスルフィド結合は、グルタチオンとNADPHからの電子の移動によって一対の還元システイン残基に変換される。その後、基質システイン残基の正しい対の間で酸化ジスルフィド結合形成を伴う正常な折り畳みが起こり、適切に折り畳まれたタンパク質が得られる。異性化酵素法では、各活性部位のN末端付近で基質官能基の分子内再配置が触媒される。[ 4 ]したがって、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼは、翻訳後修飾ジスルフィド交換を触媒することができる。

酸化還元シグナル伝達

単細胞藻類クラミドモナス・ラインハルティの葉緑体において、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼRB60は、光化学系IIコアタンパク質D1をコードするRNAであるpsbAの翻訳における光制御に関与するmRNA結合タンパク質複合体の酸化還元センサー成分として機能している。タンパク質ジスルフィドイソメラーゼは、葉緑体における制御性ジスルフィド結合の形成にも関与することが示唆されている。[ 13 ]

その他の機能

免疫系

タンパク質ジスルフィドイソメラーゼは、抗原ペプチドをMHCクラスI分子に組み込むのを助けます。これらの分子（MHC I）は、免疫応答において抗原提示細胞によるペプチド提示に関与しています。

タンパク質ジスルフィドイソメラーゼは、 CD4陽性細胞へのHIV感染時にHIV gp120タンパク質上の結合を切断する働きがあり、リンパ球および単球へのHIV感染に必須であることが分かっています。[ 14 ]いくつかの研究では、CD4タンパク質の周りにクラスター化した細胞表面上でHIV感染に利用可能であることが示されています。しかし、相反する研究では、細胞表面ではなく血漿中に多量に存在することが示されています。

シャペロン活動

タンパク質ジスルフィド異性化酵素のもう一つの主要な機能は、シャペロンとしての活性に関係しており、そのb'ドメインは、その後の分解のためにミスフォールドしたタンパク質の結合を助けます。[ 4 ]これは、3つのER膜タンパク質、タンパク質キナーゼRNA様小胞体キナーゼ（PERK）、イノシトール要求性キナーゼ1（IRE1）、および活性化転写因子6（ATF6）によって制御されます。[ 4 ] [ 15 ]これらは、PDIのシャペロン活性を活性化できる細胞内シグナル伝達カスケードを介して、ER内のミスフォールドしたタンパク質のレベルが高いことに反応します。[ 4 ]これらのシグナルは、カスケードがERから核に伝わるため、これらのミスフォールドしたタンパク質の翻訳を不活性化することもできます。[ 4 ]

活性アッセイ

インスリン濁度測定：タンパク質ジスルフィドイソメラーゼは、2つのインスリン鎖（A鎖とB鎖）間の2つのジスルフィド結合を切断し、B鎖の沈殿を引き起こします。この沈殿は650 nmでモニタリングでき、間接的にタンパク質ジスルフィドイソメラーゼ活性をモニタリングするために用いられます。[ 16 ]このアッセイの感度はマイクロモル範囲です。

ScRNaseアッセイ：タンパク質ジスルフィドイソメラーゼは、スクランブル（不活性）RNaseをネイティブ（活性）RNaseに変換し、さらにその基質に作用します。[ 17 ]感度はマイクロモル範囲です。

Di-E-GSSGアッセイ：これはピコモルレベルのタンパク質ジスルフィドイソメラーゼを検出できる蛍光アッセイであり、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ活性を検出する上で現在最も感度の高いアッセイです。 [ 18 ] Di-E-GSSGは、酸化グルタチオン（GSSG）に2つのエオシン分子が結合した構造です。エオシン分子が近接しているため、蛍光は消光します。しかし、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼによってジスルフィド結合が切断されると、蛍光は70倍に増加します。

ストレスと抑制

ニトロソ化ストレスの影響

酸化還元調節異常は、小胞体におけるニトロソ化ストレスの増加につながる。ニューロンなどの感受性細胞の正常な細胞環境におけるこのような悪影響は、チオール基含有酵素の機能不全につながる。 [ 15 ]より具体的には、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼは、活性部位のチオール基に一酸化窒素基が結合すると、ミスフォールドしたタンパク質を修復できなくなる。その結果、ニューロンにミスフォールドしたタンパク質が蓄積し、アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患の発症と関連付けられている。[ 4 ] [ 15 ]

阻害

タンパク質ジスルフィドイソメラーゼが多くの疾患において重要な役割を果たしていることから、低分子のタンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤が開発されている。これらの分子は、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼの活性部位を不可逆的に標的とすることができる[ 19 ]か、可逆的に標的とすることができる[ 20 ]。

タンパク質ジスルフィドイソメラーゼの活性は赤ワインやブドウジュースによって阻害されることが示されており、これがフランスのパラドックスを説明できる可能性がある。[ 21 ]

メンバー

タンパク質ジスルフィドイソメラーゼをコードするヒト遺伝子には以下のものがある: [ 3 ] [ 22 ] [ 23 ]

参考文献

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