最後の手段の薬

最後の手段（DoLR ）は、ヒーロードーズとも呼ばれ、^{[ 1 ]}他のすべての薬剤が患者に十分な反応をもたらさなかった後に試される医薬品です。抗菌薬耐性や抗腫瘍薬耐性などの薬剤耐性は、特に多剤耐性病原体や腫瘍の場合、第一選択薬の効果を低下させる可能性があります。このような代替療法は、既存の規制要件や医療のベストプラクティスから外れる場合があり、その場合は救済療法とみなされることがあります。

目的

最後の手段としての薬剤の使用は、患者のケアネットワークのメンバー（複数の専門分野の医師や医療専門家を含む）間の合意、または患者が特定の治療コースを希望し、その治療コースを実施する医療従事者の意思に基づいて行われる場合があります。重度の細菌性敗血症や敗血症性ショックなどの特定の状況では、最後の手段としての薬剤の使用がより一般的となります。

最後の手段として用いられる薬剤は、死亡率の高い状況など、時間的に極めて重要な状況において、ある薬剤が最も速やかに用量反応関係の有効性を示す可能性が高い場合、早期に使用されることがあります。最後の手段として用いられる薬剤の多くは、抗生物質、抗ウイルス薬、化学療法薬のいずれか、あるいは複数のカテゴリーに該当します。これらの薬剤は、最も効率的な用量反応関係を示す薬剤、あるいは耐性株がほとんど、あるいは全く知られていない薬剤であることが多いです。

感染性病理学的疾患の治療に適応される抗生物質、抗ウイルス薬、その他の薬剤に関しては、薬剤耐性の発生を防ぐために、より一般的に使用される治療オプションを試して失敗するまで、最後の手段となる薬剤の投与は控えられるのが通例です。抗菌薬耐性と最後の手段となる薬剤の分類との関係の最もよく知られた例の 1 つは、黄色ブドウ球菌(MRSA) (一部の黄色ブドウ球菌株が示す非ペニシリン系抗生物質への耐性により、多剤耐性黄色ブドウ球菌と呼ばれることもあります) の出現です。黄色ブドウ球菌が疑われる症例では、多くの公衆衛生機関 (世界保健機関(WHO) や米国疾病予防管理センター(CDC) を含む) により、初期治療への反応と薬剤耐性症例を分離するための臨床診断技術の評価に重点を置き、まず黄色ブドウ球菌に対する経験的治療で治療することが推奨されています。

耐性株による重篤な、あるいは致命的な結果を招く可能性があるため、初期治療では、交差耐性が知られていない複数の抗菌薬の併用投与が行われることが多く、薬剤反応評価中に耐性株が単剤では十分に治療されない可能性を低減します。臨床検査所見によって特定の耐性プロファイルが特定された場合、治療は必要に応じて変更されることがよくあります。

バンコマイシンは、多剤耐性感染症の治療に有効であり、静脈内投与が必要となることから、長らく最後の手段として考えられてきました。近年、黄色ブドウ球菌（ S. aureus ）の一部の株において、バンコマイシン耐性さえも示されており（バンコマイシン耐性S. aureus（VRSA）またはバンコマイシン中等度耐性S. aureus （VISA）と呼ばれることもあります）、メチシリン/ペニシリン耐性と一致する場合が多いため、高度な薬剤耐性株に有効性を示した新しい抗生物質（リネゾリドなど）の導入が進んでいます。また、バンコマイシン耐性を獲得した腸球菌株もあり、バンコマイシン耐性腸球菌（VRE）と呼ばれています。

第4選択薬（またはそれ以上）または試験的治療に分類される薬剤は、治療階層における位置付けが低いため、必然的に最後の手段となる薬剤とみなされる可能性があります。このような位置付けは、他の薬剤の有効性の高さ、社会経済的要因、入手しやすさの問題、不快な副作用、あるいは患者の忍容性に関する類似の問題など、様々な要因から生じます。試験的治療の中には、現在認められている他のすべての治療法が奏効しなかった後に投与される場合、最後の手段となる薬剤と呼ばれるものもあります。

最後の手段として注目される薬のほとんどは抗生物質や抗ウイルス薬ですが、シサプリドなど他の薬も最後の手段として考えられることがあります。^{[ 2 ]}

例

抗菌剤

• アミノグリコシド類— 聴力喪失や腎臓障害のリスクがあるため、その使用は厳しく制限されています。
• アムホテリシンB — 生命を脅かす真菌感染症や原発性アメーバ性髄膜脳炎の治療に使用される。^{[ 3 ]}その副作用は重篤な場合が多く、致命的となる可能性がある。
• カルバペネム（イミペネム/シラスタチンなど） — さまざまな細菌感染症の最後の手段として使用されます。
• セフトビプロールとセフタロリンは、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA ）に対して有効な第5世代セファロスポリンです。薬剤耐性の発現を防ぐため、使用は制限されています。
• セフィデロコール—代替治療の選択肢が限られている、または選択肢がない患者の、多剤耐性グラム陰性菌による複雑性尿路感染症(cUTI)の治療に使用されるセファロスポリン。
• クロラムフェニコール— かつてはロッキー山紅斑熱の第一選択薬でした（ドキシサイクリンが使用可能になるまで）。^{[ 4 ]}また、細菌性結膜炎の第一選択薬（局所投与）であり、ペニシリンまたはセファロスポリンにアレルギーがある場合の髄膜炎の全身投与にも使用されます。不可逆的で致死的な再生不良性貧血およびグレイベビー症候群のリスクが非常に高いため、静脈内クロラムフェニコールは最後の手段として使用されています。^{[ 5 ]}
• コリスチン—シュードモナス菌による感染症など、生命に関わる特定の感染症の治療に使用されますが、腎臓や神経に損傷を与えるリスクがあります。
• フォステムサビル（HIV付着阻害剤）とレナカパビル（HIVカプシド阻害剤）は、耐性、不耐性、または安全性上の考慮により現在の抗レトロウイルス療法に失敗した、多剤耐性HIV-1感染症の成人で、十分な治療経験がある場合に適応となる。^{[ 6 ] [ 7 ]}
• メラルソプロール— 非常に毒性の高い抗原虫薬で、通常はT. b. rhodesiense型アフリカトリパノソーマ症の後期にのみ使用され、その場合の唯一の治療薬となっています。その毒性はしばしば多発神経障害や反応性脳症を引き起こし、患者の約5%が死亡に至ります。^{[ 8 ]}
• リネゾリド— コストが高く、視力喪失やミオパシー（ミトコンドリアの損傷による）のリスクがあるため、使用が制限されています。
• タイゲサイクリン—アシネトバクター属やレジオネラ属を殺すのに使われますが、この薬剤は高価で肝臓障害のリスクがあるため制限があります。

その他の薬物

• アロセトロン— 従来の治療に反応しない女性における重度の慢性下痢型過敏性腸症候群（IBS-D）の管理に使用される。虚血性大腸炎や便秘の合併症など、重篤な消化器系の副作用があるため、使用が制限されている。 ^{[ 9 ]}
• シサプリド— 重度の胃食道逆流症(GERD) に使用されますが、不整脈のリスクがあります。
• クロメチアゾール—ベンゾジアゼピンが効かないアルコール離脱症状の治療に使用される鎮静剤/催眠剤。
• クロザピン— 少なくとも2種類の抗精神病薬に反応しない治療抵抗性統合失調症に使用される。このような制限の主な理由は、無顆粒球症と、発作や心筋炎などの他の重篤な副作用である。^{[ 10 ]}
• フェルバメート—難治性てんかんに使用される抗てんかん薬。その使用は、再生不良性貧血および肝不全のリスク増加と関連している。^{[ 11 ]}
• イソトレチノイン—ニキビに対するあらゆる局所治療や抗生物質が効かなかった場合、多くの皮膚科医はイソトレチノインに頼ります。イソトレチノインは経口治療薬で、皮膚の皮脂分泌を恒久的に抑制し、ニキビの永久的な解決策となることがよくあります。イソトレチノインはひどい鼻血を引き起こす可能性があり、妊娠中に服用すると先天異常を引き起こす可能性があります。また、うつ病や脱毛を引き起こすとも言われており、全身の皮膚を恒久的に乾燥させる可能性があるため、最初の治療には適していません。^{[ 12 ]}
• レボシメンダン—従来の治療では不十分な状況における、急性代償不全の重度の慢性心不全に使用されます。
• 高血圧症には高用量の経口ミノキシジルが使用されますが、^{[ 13 ] [ 14 ]}、脱毛症には局所用および低用量の経口ミノキシジルが第一選択薬です。
• モノアミン酸化酵素阻害剤は、高血圧危機やセロトニン症候群を引き起こす可能性のある致命的な食事と薬物の相互作用があるため、^{[ 15 ]}他のクラスの抗うつ薬（例：SSRIまたはSNRI）が効かない場合にのみ一般的に使用されます。^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]}
• サリドマイドは、妊婦による出生前使用後に重度の先天異常（フォコメリアまたはテトラアメリア）が広く発生したため、1961年に販売中止となりましたが、米国食品医薬品局（FDA）は1998年に結節性紅斑（ENL）の治療薬として、2008年には多発性骨髄腫の新規症例（デキサメタゾンとの併用）の治療薬としてサリドマイドを承認しました。FDAの承認が結節性紅斑のみであったにもかかわらず、サリドマイドの適応外使用ビジネスは希少がん治療薬として本格的に始まりました。
• トルカポン—他の補助療法が適さないパーキンソン病患者に使用される。肝毒性のため使用が制限されている。
• ビガバトリン- 永久的な視力喪失のリスクがあるため、極度の治療抵抗性てんかんにのみ使用される。^{[ 19 ]}

参照

• 英雄的な措置

参考文献

1. 『アメリカン・ヘリテージ・ステッドマン医学辞典』ホートン​​・ミフリン社、2004年、ISBN 978-0-618-42899-1。
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