早発性思春期
早発性思春期
その他の名前早期思春期
専門婦人科、男性科学、内分泌学
原因特発性、脳腫瘍

医学において、早発思春期とは、異常に早い年齢で思春期が訪れることを指します。ほとんどの場合、異常に早い年齢を除けば、その過程はあらゆる面で正常であり、単に正常な発達のバリエーションに過ぎません。二次性徴の早期発達が見られ、配偶子形成も早期に始まります。早発思春期には、真性早発思春期と偽性早発思春期の2種類があります。早発思春期の子供の中には、腫瘍や脳損傷などの疾患によって早期発達が引き起こされるケースも少数存在します。[ 1 ]

基礎疾患がない場合でも、異常に早い思春期は、社会行動や心理的発達に悪影響を及ぼす可能性があります（同年代の子どもよりも成熟した知識を持つこと、劣等感を感じること、年上の人と交流しようと努力すること、抑うつなど）。また、影響を受けた子どもは、成人身長が低くなる可能性や、生涯にわたる健康リスクに直面する可能性があります。中枢性早発思春期は、性ステロイドの産生を誘発する下垂体ホルモンを抑制することで治療できます。反対の状態は、思春期の遅延です。[ 2 ] [ 3 ]

この用語は、文脈から容易に理解できる、わずかに異なる複数の意味合いで用いられます。最も広義の意味で、しばしば「早熟」と簡略化されて「早熟性思春期」とは、何らかの原因による性ホルモンの身体的影響が通常の年齢よりも早く現れることを指す場合があり、特に医学的問題として考えられる場合に顕著です。「早熟」のより厳密な定義は、人口のパーセンタイル（例えば、人口平均値より2.5標準偏差低い）に基づいて統計的に指定された年齢より前に始まる中枢性思春期のみを指す場合があり、[ 4 ]異常な原因を発見する可能性が無視できない年齢に関する専門家の推奨に基づく場合、または早熟性思春期が悪影響を及ぼす可能性がある年齢に関する意見に基づく場合もあります。医学的な目的での一般的な定義は、女子では8歳未満、男子では9歳未満で始まる場合です。[ 5 ]

原因

陰毛、乳房、または性器の早期発育は、自然な早期成熟またはその他のいくつかの条件によって生じる可能性があります。

中央

原因が視床下部または下垂体にまで遡れる場合、原因は中枢性であるとみなされます。このタイプの別名は、完全性早発思春期または真性早発思春期です。[ 6 ]

中枢性早発思春期の原因には次のようなものがあります。

中枢性早発思春期は、脳腫瘍、感染症（特に発展途上国では結核性髄膜炎が最も一般的）、外傷、水頭症、アンジェルマン症候群によっても引き起こされる可能性がある。[ 7 ]早発思春期は骨年齢の進行と関連しており、骨端線の早期癒合につながり、最終的な身長の低下と低身長につながる。[ 8 ]

副腎皮質オンコサイトーマはまれな疾患で、ほとんどが良性で非機能性の腫瘍です。2013年までに機能性副腎皮質オンコサイトーマの症例が報告されたのはわずか3例です。副腎皮質オンコサイトーマの小児は、「早期恥毛発育、陰核肥大、血清中のデヒドロエピアンドロステロン硫酸塩およびテストステロン値の上昇」といった、思春期早発症に関連する症状を呈します。[ 9 ] [ 10 ]

女の子の早発性思春期は8歳未満で始まります。記録上最も若い母親はリナ・メディナで、5歳7ヶ月17日[ 11 ]または別の報告書では6歳5ヶ月で出産しました。[ 12 ]

「中枢性早熟症（CPP）は上鞍部くも膜囊胞（SAC）の患者の一部で報告されており、CPPの患者では急速な成長と成長ホルモン分泌の変化によりSCFE（大腿骨頭すべり症）が発生する。」[ 13 ]

原因が特定できない場合は、特発性または体質性であるとみなされます。

周辺

その他の異常な供給源からの性ステロイドによって誘発される二次性徴は、末梢性早発思春期または早発偽思春期と呼ばれます。これは通常、小児において重篤な疾患として発症します。症状は通常、副腎過形成（21-水酸化酵素欠損症または11-β水酸化酵素欠損症によるもので、前者の方が一般的です）の後遺症として現れ、高血圧、低血圧、電解質異常、女性における性器の形態異常、女性における男性化の兆候などが含まれますが、これらに限定されるものではありません。血液検査では、通常、アンドロゲン値の上昇とコルチゾール値の低さが明らかになります。

原因としては次のようなものが考えられます:

同性愛者と異性愛者

一般的に、早発思春期の患者は、表現型的に適切な二次性徴を発達させます。これは同性早発性と呼ばれます。[ 16 ]

場合によっては、患者が異性の特徴を呈することがあります。例えば、男性は乳房やその他の女性的な特徴を呈する一方で、女性は声が低くなり、髭が濃くなることがあります。これは異性愛早熟症または対性愛早熟症と呼ばれます。同性愛早熟症と比較すると非常に稀で、通常は特殊な状況の結果として生じます。例えば、アロマターゼ過剰症候群と呼ばれる非常にまれな遺伝性疾患を持つ子供は、血中エストロゲン濃度が異常に高くなるため、通常、早熟性思春期を発症します。この症候群によって、男女ともに過剰女性化が起こります。[ 16 ] 「逆」のケースとしては、21-水酸化酵素欠損症による先天性副腎過形成症（CAH）の患者で、男性と女性の両方に過剰男性化が見られます。この疾患では、アンドロゲンが過剰に存在します。したがって、アロマターゼ過剰症候群では早発思春期は女性では同性愛、男性では異性愛ですが、CAH では男性では同性愛、女性では異性愛です。

研究

思春期が早く訪れる原因はまだはっきりしていないが、脂肪分の多い食事を摂り、運動不足または肥満の少女は身体的に早く成熟する傾向がある。[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]「体重が10キログラム（22ポンド）以上過剰と定義される肥満の少女は、9歳の誕生日を迎える前に乳房が発育し、12歳になる前に初潮を迎える可能性が80％ある。西洋の平均初潮期間は約12.7年である。」[ 19 ]食事や運動の習慣に加えて、エストロゲンを模倣した化学物質（ゼノエストロゲンとして知られる）への曝露も、少女の思春期が早く訪れる原因として考えられる。硬質プラスチックに含まれるゼノエストロゲンであるビスフェノールAは、性的発達に影響を与えることがわかっている。[ 20 ]「しかし、黒人少女の思春期早期発症率が白人少女よりも高い理由を説明するには、肥満以外の要因、おそらく遺伝的要因や環境的要因も必要となる。」[ 18 ]思春期を迎える少女の年齢が低くなっている一方で、新たな研究によると、一部の少年は思春期が遅く始まっている（思春期遅延）ことが示唆されている。[ 21 ] [ 22 ]「米国における肥満および過体重の子供の割合の増加は、少年の思春期の発症が遅れる一因となっている可能性があると、ミシガン大学医療システムの研究者らは述べている。」[ 22 ]

9歳の男児において、血清および脳脊髄液中のβ-hCG値の高値は松果体腫瘍を示唆する。この腫瘍は絨毛性ゴナドトロピン分泌松果体腫瘍と呼ばれる。放射線療法と化学療法により腫瘍は縮小し、β-hCG値は正常化した。[ 23 ]

ラットの新生児メラトニンを使った研究では、メラトニン値の上昇が早期思春期の原因となる可能性があることが示唆されました。[ 24 ]

特発性中枢性早発思春期（ICPP）の家族例が報告されており、研究者たちはICPPに特異的な遺伝子調節因子が存在すると考えている。LIN28遺伝子[ 25 ] [ 26 ] 、レプチンおよびレプチン受容体をコードするLEP遺伝子とLEPR遺伝子[ 27 ]などの遺伝子の変異は、早発思春期と関連付けられている。LIN28と思春期の時期との関連性は、生体内で実験的に検証されており、 LIN28を異所的に過剰発現させたマウスでは、思春期前の成長期間が延長し、思春期の開始が著しく遅れることが明らかになった。[ 28 ]

GnRH分泌と思春期発来に関わるキスペプチン（KISS1）とその受容体KISS1R（GPR54としても知られる）の変異もICPPの原因であると考えられている[ 29 ] [ 30 ]しかし、これはまだ議論のある研究分野であり、一部の研究者はLIN28遺伝子とKISS1/KISS1R遺伝子の変異がICPPの共通の原因であるとは関連がないと判断した。[ 31 ]

母性刷り込み遺伝子であるMKRN3は、1999年にJongらによって初めてクローニングされました。MKRN3は当初、ジンクフィンガータンパク質127と命名されました。ヒト染色体15番染色体長腕のプラダー・ウィリー症候群臨界領域2に位置し、早発性性発達（CPP）の原因遺伝子として同定されています。[ 32 ]散発性のCPPにつながるMKRN3の変異の同定は、思春期発育のメカニズムの理解を深める上で大きな貢献をしてきました。[ 33 ] MKRN3は、中枢視床下部-下垂体間経路の「ブレーキ」として作用すると考えられています。したがって、このタンパク質の機能喪失変異は、GnRH経路の早期活性化を促し、表現型CPPを引き起こします。MKRN3変異を持つ患者は皆、乳房と精巣の早期発達、骨老化の促進、GnRHとLHのホルモンレベルの上昇など、CCPの典型的な兆候を示します。[ 34 ]

診断

研究によると、女児の乳房の発達や男女ともに陰毛の出現は、以前の世代よりも早く始まっていることが示されています。[ 18 ] [ 35 ] [ 36 ]その結果、8歳や9歳といった幼い年齢の子どもの「早期思春期」は、特に女児においてはもはや異常とはみなされなくなりました。異常とはみなされていないものの、親にとっては不安なものであり、[ 21 ] [ 37 ]精神的に未熟な時期に身体的に成熟する子どもにとって有害な場合もあります。[ 38 ]

小児の場合、年齢によって正常と異常を確実に区別することはできませんが、評価のための次の年齢の閾値により、重大な医学的問題を見逃すリスクが最小限に抑えられると考えられています。

思春期が早く始まっても医学的には正常な大多数の子供の中から、重篤な症状を持つ少数の子供を見分けるために、医学的評価が必要となる場合があります。早期の性的発達は、以下の理由から評価が必要です。

  • 早期の骨成熟を誘発し、最終的な成人身長を低下させる
  • 腫瘍やその他の深刻な問題の存在を示す
  • 児童、特に少女を大人の性的関心の対象にすること。[ 19 ] [ 39 ] [ 40 ]

処理

アナストロゾールによる治療が考えられます。ヒストレリン、トリプトレリン、リュープロレリンなどのGnRHアゴニストも治療薬として考えられます。GnRHアゴニストを断続的に使用すると、下垂体が刺激され、卵胞刺激ホルモン（FSH）と黄体形成ホルモン（LH）が分泌されます。[ 41 ] トリプトレリンデポは、小児の中枢性早発思春期症候群（CPP）の治療に広く使用されています。[ 42 ]

思春期阻害剤は、思春期症状を安定させ、成長速度を遅くし、骨格の成熟を遅らせることで作用する。[ 43 ]治療の効果は、身長、生殖、代謝、心理社会的指標で評価される。身長への最も顕著な効果は、6歳未満で思春期を迎える小児に見られてきたが、身長に関する結果は研究間でばらつきがあり、これは研究デザイン、症状発現時期、治療終了時期の違いに起因すると考えられる。[ 44 ]思春期阻害剤の生殖健康への影響を調査した研究では、早発思春期の治療を受けた女性と治療を中止した女性の間で、月経不順の回数、妊娠回数、妊娠結果に有意差は見られなかった。[ 45 ]早発思春期、早期副腎皮質機能亢進症、早期正常思春期の患者は、既存の発達障害のない患者と比較して、治療後のストレスが少ないことが示されています。[ 46 ]

思春期抑制薬は、視床下部過誤腫や先天性副腎過形成症などの疾患に起因する中枢性早発思春期の治療にも用いられます。これらの疾患では、思春期の早期開始が症状の一つとなっています。さらに、思春期抑制薬は重度の特発性低身長の小児にも処方され、成長板が閉鎖するまでの成長時間を延長することができます。[ 47 ]

アメリカでは、1993年以来、米国食品医薬品局（FDA）は早発思春期の治療に思春期抑制剤の使用を支持してきました。[ 48 ]現在、FDAの規制下では、思春期抑制剤の使用は中枢性早発思春期の治療薬として適応外となっています。[ 49 ] [ 50 ]

長年にわたり、FDA、内分泌学会、米国小児科学会（AAP）をはじめとする多くの小児科学会は、中枢性思春期早発症（CPP）におけるゴナドトロピン放出ホルモンアナログ（GnRHas）の使用を支持してきました。 [ 51 ]

2009年に、ローソン・ウィルキンス小児内分泌学会と欧州小児内分泌学会は、早期発症の中枢性早発思春期におけるゴナドトロピン放出ホルモンアナログ（GnRHas）の有効性を強調したコンセンサス声明を発表しました。 [ 52 ]両学会は、ゴナドトロピン放出ホルモンアナログ（GnRHas）の使用が成人身長の上昇にプラスの影響を与えていることを確認しました。[ 52 ] [ 53 ]しかし、これらの内分泌学会は、他の症状にGnRHasを日常的に推奨する前に、追加の研究を実施する必要があると考えています。[ 52 ]他の症状に利用する場合のGnRHasの有効性については、まだ不確実な点があります 。

全体的に、思春期抑制薬は早発思春期の治療において優れた安全性と有効性のプロファイルを示しています。

副作用

報告されている最も一般的な副作用には、非特異的な頭痛、ほてり、インプラント関連の皮膚反応などがある。[ 54 ]

GnRHアゴニストによる早発性思春期の治療の長期的影響を調査した研究の系統的レビューでは、治療中は骨密度が低下するが、その後は正常化し、最大骨量には永続的な影響がないことが明らかになった。[ 55 ]

予後

思春期が早いと、少女は性的虐待のリスクが高まるとされているが、[ 19 ] [ 40 ]、因果関係はまだ結論が出ていない。[ 40 ]また、思春期が早いと、少女はからかいやいじめ、精神疾患、成人後の低身長のリスクも高くなる。[ 19 ] [ 39 ] [ 56 ] 8歳という若さで初潮が始まり、乳房が発達し、陰毛や脇毛が生える少女が増えている。これらの「生物学的な節目」は、以前は13歳以上になって初めて起こるのが一般的だった。アフリカ系アメリカ人の少女は特に思春期が早い傾向がある。[ 18 ]

男子は女子に比べて早期思春期に伴う問題が少ないものの、早期思春期は必ずしも男子にとってプラスとなるわけではありません。男子の早期の性的成熟は、思春期ホルモンの急増による攻撃性の増加を伴うことがあります。[ 57 ]思春期の男子は同年代の男子よりも年上に見られるため、大人の規範に従わなければならないという社会的プレッシャーが増す可能性があります。社会は彼らを感情面ではより成熟していると考えるかもしれませんが、認知的・社会的発達は身体的な発達に遅れている可能性があります。[ 57 ]研究によると、早期成熟した男子は性的に活発で、危険な行動に出る可能性が高くなっています。[ 58 ]

歴史

Pubertas praecox（早熟）は、1790年代以降、医師によって用いられたラテン語です。思春期（月経、生殖）の時期に関する様々な仮説や推論は古代から存在し、近代初期に至るまで、気質、体液、ユング派の「複合的」な原因、あるいは全身的または局所的な「過剰」（血液過剰）に基づいて説明されてきました。 [ 59 ]

注目すべき事例

ムムジ

ムムジ
1929年9月 リプリーの「信じられない」特集、マム・ジー出演
知られている史上最年少の祖母

ムムジ（1875/1876年 - 不明）はナイジェリアの少女で、17歳で歴史上最も若い祖母だったと言われています。 [ 60 ] [ 61 ] [ 62 ]彼女に関する情報は、1929年のリプリーズ・ビリーブ・イット・オア・ノット!の記事に由来しているようですが、独立した裏付けの記録はありません。

マム・ジーについて報じた最初の英語の情報源は、1929年9月に発行されたシンジケート版『リプリーの信じられない事実!』新聞特集である。 [ 63 ] [ 64 ] この話は、いくつかの追加の詳細とともに、リプリーの『信じられない事実!』2巻目となる1931年の『新信じられない事実!』に掲載された。[ 65 ] [ 66 ] その後の彼女の生涯に関する情報源にも、リプリーの記述と似たような情報が含まれている。

物語によると、ムムジはナイジェリアのカラバル島出身で、7歳の時に島の支配者であるアッキリ酋長のハーレムに強制的に連れて行かれ、まもなく妊娠した。 [ 67 ]彼女は8歳4ヶ月で健康な女の子を出産した。[ 67 ] [ 68 ] [ 69 ]ムムジの娘もハーレムに強制的に連れて行かれ、8歳か9歳で出産した（出典は様々で、リプリーは1929年の原著では9歳、その後の著書では8歳としている）。そのため、ムムジは17歳で祖母となった。[ 60 ] [ 70 ] [ 71 ]

その後の資料では、ムムジが1884年に出産したとしているが、この主張は2013年2月のデイリーミラーの記事で初めてなされたようだ[ 69 ] [ 72 ] [ 73 ]。あるいは、彼女はイスラム教徒として育てられたとも言われているが[ 74 ]、これらの詳細はリプリーの元の記事には登場しない。

マム・ジの物語は1932年のリプリー・ヴァイタフォン短編映画に収録されている。[ 75 ]

シー家

1910年、中国で9歳の少年が8歳の少女との間に子供をもうけたと報告されています。これは、年齢を合わせた両親の中で最年少の記録とされています。[ 76 ] [ 77 ] 1957年のリプリーの出版物によると、姓は熙（シー）で、アモイ（厦門）の農家でした。[ 78 ]

参照

参考文献

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