細胞外マトリックス

細胞外マトリックス
上皮、内皮、結合組織との関係における細胞外マトリックス（基底膜と間質マトリックス）を描いた図
詳細
識別子
ラテン	細胞外マトリックス
頭字語	ECM
メッシュ	D005109
TH	H2.00.03.0.02001
微細解剖学の解剖学用語

生物学において、細胞外マトリックス（ECM）^{[ 1 ] [ 2 ]}は細胞間マトリックスとも呼ばれ、コラーゲン、酵素、糖タンパク質、ハイドロキシアパタイトなどの細胞外高分子とミネラルからなるネットワークであり、周囲の細胞に構造的および生化学的サポートを提供します。^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]}多細胞性は異なる多細胞系統で独立して進化したため、ECMの構成は多細胞構造によって異なりますが、細胞接着、細胞間コミュニケーション、分化はECMの共通の機能です。^{[ 6 ]}

動物の細胞外マトリックスには、間質マトリックスと基底膜が含まれます。^{[ 7 ]}間質マトリックスは、様々な動物細胞間の細胞間隙に存在します。多糖類と繊維状タンパク質のゲルが間質空間を満たし、ECMにかかる応力に対する圧縮緩衝材として機能します。^{[ 8 ]}基底膜は、様々な上皮細胞が載るシート状のECMの沈着物です。動物の結合組織の種類ごとに、異なるタイプのECMがあります。骨組織のECMはコラーゲン繊維と骨ミネラルで構成され、疎性結合組織のECMは網状繊維と基質で構成され、血液のECMは血漿です。

植物のECMには、セルロースなどの細胞壁成分に加えて、より複雑なシグナル伝達分子が含まれています。^{[ 9 ]} 一部の微生物は、細胞が主に細胞外高分子物質で構成されるECMに埋め込まれた多細胞バイオフィルムを形成します。^{[ 10 ]}

構造

1: マイクロフィラメント 2: リン脂質二重層 3: インテグリン 4: プロテオグリカン 5: フィブロネクチン 6: コラーゲン 7: エラスチン

ECMの成分は常在細胞によって細胞内で産生され、エキソサイトーシスによってECMに分泌される。^{[ 11 ]}分泌されると、既存のマトリックスと凝集する。ECMは、繊維状タンパク質とグリコサミノグリカン（GAG） が絡み合った網目構造で構成されている。

プロテオグリカン

グリコサミノグリカン（GAG）は糖質ポリマーであり、主に細胞外マトリックスタンパク質に結合してプロテオグリカンを形成します（ヒアルロン酸は例外です。下記参照）。プロテオグリカンは正味の負電荷を持ち、正電荷を帯びたナトリウムイオン（Na ⁺ ）を引き寄せます。Na + は浸透圧によって水分子を引き寄せ、細胞外マトリックス（ECM）と常在細胞の水分を保持します。プロテオグリカンは、細胞外マトリックス（ECM）内に 成長因子を捕捉・貯蔵する役割も担っています。

以下では、細胞外マトリックス内に存在するさまざまな種類のプロテオグリカンについて説明します。

ヘパラン硫酸

ヘパラン硫酸（HS）は、あらゆる動物組織に存在する直鎖状多糖類です。HSはプロテオグリカンとして存在し、2つまたは3つのHS鎖が細胞表面または細胞外マトリックスタンパク質に近接して結合しています。^{[ 12 ] [ 13 ]} この形態で、HSは様々なタンパク質リガンドに結合し、発生過程、血管新生、血液凝固、腫瘍転移など、幅広い生物学的活性を制御します。

細胞外マトリックス、特に基底膜では、多ドメインタンパク質であるパー​​ルカン、アグリン、コラーゲン XVIIIがヘパラン硫酸が結合する主なタンパク質です。

コンドロイチン硫酸

コンドロイチン硫酸は、軟骨、腱、靭帯、そして大動脈壁の引張強度に寄与します。また、神経可塑性にも影響を与えることが知られています。^{[ 14 ]}

ケラタン硫酸

ケラタン硫酸は硫酸含有量が一定ではなく、他の多くのGAGとは異なり、ウロン酸を含みません。動物の角膜、軟骨、骨、角に存在します。

非プロテオグリカン多糖類

ヒアルロン酸

ヒアルロン酸（または「ヒアルロン酸」）は、D-グルクロン酸とN-アセチルグルコサミンの残基が交互に配列した多糖類であり、他のGAGとは異なり、プロテオグリカンとしては存在しません。細胞外空間に存在するヒアルロン酸は、大量の水分を吸収することで膨満感（膨潤）を抑制し、組織に圧縮抵抗力を付与します。そのため、ヒアルロン酸は荷重を受ける関節の細胞外マトリックス（ECM）に豊富に存在します。また、間質ゲルの主成分でもあります。ヒアルロン酸は細胞膜の内面に存在し、生合成中に細胞外へ移行します。^{[ 15 ]}

ヒアルロン酸は、胚発生、治癒過程、炎症、腫瘍の発達における細胞挙動を制御する環境シグナルとして作用する。ヒアルロン酸は、特異的な膜貫通受容体であるCD44と相互作用する。^{[ 16 ]}

タンパク質

コラーゲン

コラーゲンは細胞外マトリックス（ECM）で最も豊富なタンパク質であり、人体で最も豊富なタンパク質です。^{[ 17 ] [ 18 ]}骨マトリックスタンパク質含有量の90%を占めます。^{[ 19 ]}コラーゲンは線維状タンパク質としてECMに存在し、常在細胞の構造的支持を提供します。コラーゲンは前駆体（プロコラーゲン）の形で細胞外に放出され、その後プロコラーゲンプロテアーゼによって切断されて細胞外への組み立てが可能になります。エーラス・ダンロス症候群、骨形成不全症、表皮水疱症などの疾患は、コラーゲンをコードする遺伝子の遺伝的欠陥に関連しています。^{[ 11 ]}コラーゲンは、形成する構造のタイプに応じていくつかのファミリーに分類できます。

1. 線維性（タイプI、II、III、V、XI）
2. ファシット（タイプIX、XII、XIV）
3. 短鎖（タイプVIII、X）
4. 基底膜（タイプIV）
5. その他（タイプVI、VII、XIII）

エラスチン

エラスチンはコラーゲンとは対照的に、組織に弾力性を与え、必要に応じて組織が伸び、元の状態に戻ることを可能にする。これは血管、肺、皮膚、項靭帯で有用であり、これらの組織には多量のエラスチンが含まれている。エラスチンは線維芽細胞と平滑筋細胞によって合成される。エラスチンは非常に不溶性であり、トロポエラスチンはシャペロン分子内で分泌され、成熟したエラスチン繊維と接触すると前駆体分子が放出される。その後、トロポエラスチンは脱アミノ化されてエラスチン鎖に組み込まれる。皮膚弛緩症やウィリアムズ症候群などの疾患は、ECM中のエラスチン繊維の欠乏または欠如に関連している。^{[ 11 ]}

細胞外小胞

2016年、Huleihelらは、ECMバイオスキャフォールド内にDNA、RNA、およびマトリックス結合ナノベシクル（MBV）が存在することを報告しました。^{[ 20 ]} MBVの形状とサイズは、以前報告されたエクソソームと一致することが確認されました。MBVのカーゴには、様々なタンパク質分子、脂質、DNA、断片、およびmiRNAが含まれています。ECMバイオスキャフォールドと同様に、MBVはマクロファージの活性化状態を変化させ、増殖、遊走、細胞周期などの様々な細胞特性を変化させることができます。MBVは現在、ECMバイオスキャフォールドの不可欠な機能的鍵となる構成要素であると考えられています。

細胞接着タンパク質

フィブロネクチン

フィブロネクチンは、細胞外マトリックス（ECM）中のコラーゲン繊維と細胞を結びつける糖タンパク質であり、細胞がECMを通過できるようにします。フィブロネクチンはコラーゲンと細胞表面のインテグリンに結合し、細胞の細胞骨格の再構成を引き起こして細胞の移動を促進します。フィブロネクチンは、折り畳まれていない不活性な状態で細胞から分泌されます。インテグリンに結合することでフィブロネクチン分子が折り畳まれ、二量体を形成して適切に機能できるようになります。フィブロネクチンはまた、血液凝固時に血小板に結合し、創傷治癒時に患部への細胞の移動を促進することで、組織損傷部位で作用します。 ^{[ 11 ]}

ラミニン

ラミニンは、ほぼすべての動物の基底膜に存在するタンパク質です。コラーゲン様繊維を形成するのではなく、ラミニンは基底膜の張力に抵抗する網状構造のネットワークを形成します。また、細胞接着にも役立ちます。ラミニンは、コラーゲンやナイドゲンなどの他の細胞外マトリックス成分と結合します。^{[ 11 ]}

発達

多種多様な組織に存在する様々なタイプの細胞外マトリックスの形成に寄与する細胞の種類は数多く存在します。ECMの局所的な成分が結合組織の特性を決定します。

線維芽細胞は結合組織ECMにおいて最も一般的な細胞種であり、ECMを合成、維持し、構造的枠組みを提供する。線維芽細胞は、基質を含むECMの前駆成分を分泌する。軟骨細胞は軟骨に存在し、軟骨基質を生成する。骨芽細胞は骨形成を担う。

生理

硬さと弾力性

ECMは、軟らかい脳組織から硬い骨組織まで、様々な硬さと弾力性を持ちます。ECMの弾力性は数桁も異なることがあります。この特性は主にコラーゲンとエラスチンの濃度に依存しており^{[ 4 ]}、近年、多くの細胞機能の調節に重要な役割を果たすことが示されています。

細胞は、力を加えてその結果生じる反発力を測定することで、周囲の機械的特性を感知することができる。^{[ 21 ]} これは、細胞収縮、^{[ 22 ]}細胞移動、^{[ 23 ]}細胞増殖、[24 ^]分化、^{[ 25 ]}細胞死（アポトーシス）など、多くの重要な細胞プロセスの調節に役立つため、重要な役割を果たしている。^{[26 ]非筋肉性}ミオシンII の阻害は、これらの効果のほとんどをブロックし、^{[ 25 ] [ 23 ] [ 22 ]}これらは実際にECMの機械的特性の感知に結びついていることを示しており、これは過去10年間の研究で新たな焦点となっている。

遺伝子発現への影響

ECMの異なる機械的特性は、細胞の挙動と遺伝子発現の両方に影響を及ぼします。^{[ 27 ]}これがどのように行われるかのメカニズムは完全には解明されていませんが、接着複合体とアクチン-ミオシン細胞骨格は、その収縮力が細胞間構造を介して伝達され、まだ発見されていない分子経路で重要な役割を果たしていると考えられています。^{[ 22 ]}

分化への影響

ECMの弾性は、細胞分化、つまり細胞がある細胞種から別の細胞種へと変化するプロセスを誘導することができます。特に、ナイーブ間葉系幹細胞（MSC）は、組織レベルの弾性に極めて敏感に反応して系統を特定し、表現型を形成することが示されています。脳を模倣した柔らかいマトリックス上に置かれたMSCは、ニューロン様細胞に分化し、類似した形状、RNAiプロファイル、細胞骨格マーカー、転写因子レベルを示します。同様に、筋肉を模倣したより硬いマトリックスは筋原性であり、コラーゲン骨を模倣した硬さを持つマトリックスは骨原性です。^{[ 25 ]}

デュロタキシス

硬さと弾力性も細胞の移動を導き、このプロセスはデュロタキシスと呼ばれます。この用語は、Lo CMと同僚が単一細胞が剛性勾配（より硬い基質に向かって）を上って移動する傾向を発見したときに造語され^{[ 23 ]}、それ以来広く研究されてきました。デュロタキシスの分子メカニズムは、主に細胞とECM間の主要な接触部位として機能する大きなタンパク質複合体である接着斑に存在すると考えられています。 ^{[ 28 ]}この複合体には、構造アンカータンパク質（インテグリン）やシグナル伝達タンパク質（接着キナーゼ（FAK）、タリン、ビンキュリン、パキシリン、α-アクチニン、GTPaseなど）を含む、細胞の形状やアクチンミオシン収縮性の変化を引き起こすデュロタキシスに不可欠な多くのタンパク質が含まれています。 ^{[ 29 ]}これらの変化は、方向性のある移動を容易にするために細胞骨格の再編成を引き起こすと考えられています。

関数

ECMはその多様な性質と組成により、支持、組織間の分離、細胞間コミュニケーションの調節など、多くの機能を果たすことができます。細胞外マトリックスは細胞の動的な挙動を制御します。さらに、多様な細胞成長因子を隔離し、それらの局所的な貯蔵庫として機能します。^{[ 7 ]}生理学的条件の変化はプロテアーゼ活性 を誘発し、これらの貯蔵庫の局所的な放出を引き起こします。これにより、 de novo合成 を伴わずに、成長因子を介した細胞機能の迅速な局所的活性化が可能になります。

細胞外マトリックスの形成は、成長、創傷治癒、線維化などのプロセスに不可欠です。細胞外マトリックスの構造と組成を理解することは、癌生物学における腫瘍の浸潤と転移の複雑なダイナミクスを理解する上でも役立ちます。なぜなら、転移にはセリンプロテアーゼ、スレオニンプロテアーゼ、マトリックスメタロプロテアーゼなどの酵素による細胞外マトリックスの破壊がしばしば関与するからです。^{[ 7 ] [ 30 ]}

ECMの硬さと弾力性は、細胞の移動、遺伝子発現、[ 31 ] および分化に重要な意味を持ちます。[ 25 ]細胞は^能動的にECMの硬^さを感知し、デュロタキシスと呼ばれる現象でより硬い表面に向かって優先的に移動します。^{[ 23 ]}細胞はまた、弾力性を感知し、それに応じて遺伝子発現を調整します。これは、分化と癌の進行に影響を与えるため、ますます研究対象となっています。^{[ 32 ]}腫瘍ECMの生化学的および生体力学的特性は正常組織とは異なり、癌の診断と治療に利用できる可能性があります。^{[ 33 ] [ 34 ]}

脳において、ヒアルロン酸は細胞外マトリックスの主要成分として機能し、構造の完全性とシグナル伝達機能の両方に寄与しています。高分子ヒアルロン酸は、局所的な細胞外拡散を制御する拡散バリアを形成します。ECMが分解されると、ヒアルロン酸断片が細胞外空間に放出され、そこで炎症誘発性分子として作用し、ミクログリアを含む免疫細胞応答に影響を与えます。^{[ 35 ]}

細胞接着

多くの細胞は細胞外マトリックスの成分に結合します。細胞接着は2つの方法で起こります。1つは細胞外マトリックス（ ECM）を細胞のアクチンフィラメントに接着する接着斑、もう1つはECMをケラチンなどの中間径フィラメントに接着するヘミデスモソームです。この細胞とECMの接着は、インテグリンと呼ばれる特定の細胞表面細胞接着分子（CAM）によって制御されています。インテグリンは細胞表面タンパク質であり、細胞をフィブロネクチンやラミニンなどのECM構造に結合させるだけでなく、他の細胞表面のインテグリンタンパク質にも結合させます。

フィブロネクチンは細胞外マトリックス（ECM）の高分子に結合し、膜貫通型インテグリンへの結合を促進する。フィブロネクチンが細胞外ドメインに結合すると、細胞内シグナル伝達経路が開始され、アクチンなどの一連のアダプター分子を介して細胞骨格との結合も開始される。^{[ 8 ]}

臨床的意義

細胞外マトリックスは組織の再生と治癒を引き起こすことがわかっています。細胞外マトリックスが組織の建設的なリモデリングを促進する作用機序はまだ不明ですが、研究者たちは現在、マトリックス結合ナノ小胞（MBV）が治癒プロセスの重要な役割を担っていると考えています。^{[ 20 ] [ 36 ]}例えば、ヒトの胎児では、細胞外マトリックスは幹細胞と連携して人体のあらゆる部分を成長・再生させており、胎児は子宮内で損傷を受けたあらゆるものを再生することができます。科学者たちは長い間、マトリックスは完全に発達すると機能を停止すると信じてきました。過去には馬の靭帯断裂の治癒を助けるために使用されていましたが、ヒトの組織再生デバイスとしての研究が進められています。^{[ 37 ]}

損傷の修復と組織工学の観点から、細胞外マトリックスは主に2つの役割を果たします。第一に、損傷によって免疫系が活性化し、炎症や瘢痕組織の形成を引き起こすのを防ぎます。第二に、瘢痕組織の形成を防ぎ、周囲の細胞が組織を修復するのを促進します。^{[ 37 ]}

医療用途では、必要なECMは通常、入手しやすく比較的利用されていない豚の膀胱から抽出されます。現在、胃の内壁の組織の穴を塞ぐことで潰瘍の治療に定期的に使用されていますが、負傷兵への応用についても、多くの大学や米国政府によってさらなる研究が行われています。2007年初頭の時点では、テキサス州の軍事基地で試験が行われていました。科学者たちは、イラク戦争で手を負傷した退役軍人に粉末状のECMを使用しています。^{[ 38 ]}

すべてのECMデバイスが膀胱由来というわけではありません。豚の小腸粘膜下層由来の細胞外マトリックスは、「心房中隔欠損症」（ASD）、「卵円孔開存症」（PFO）、鼠径ヘルニアの修復に使用されています。1年後には、これらのパッチ内のコラーゲンECMの95%が体内で正常な心臓軟部組織に置き換えられています。^{[ 39 ]}

細胞外マトリックスタンパク質は、細胞培養システムにおいて、幹細胞および前駆細胞を未分化状態に維持するために一般的に用いられ、in vitroにおいて上皮細胞、内皮細胞、平滑筋細胞の分化を誘導する働きがあります。また、細胞外マトリックスタンパク質は、腫瘍発生モデル化のためのin vitro 3D細胞培養をサポートするためにも用いられます。^{[ 40 ]}

細胞外マトリックスの一部を保持するために人間または動物の組織を処理することによって得られる生体材料のクラスは、ECM 生体材料と呼ばれます。

植物では

植物細胞はモザイク状に配列して組織を形成している。細胞壁は植物細胞を取り囲む比較的硬い構造である。細胞壁は浸透圧による膨圧に抵抗する横方向の強度を提供する一方で、必要に応じて細胞の成長を可能にする柔軟性も備えている。また、細胞間コミュニケーションの媒体としても機能する。細胞壁は、ヘミセルロース、ペクチン、エクステンシンなどの糖タンパク質マトリックスに埋め込まれたセルロースミクロフィブリルの多層構造からなる。糖タンパク質マトリックスの成分は、隣接する植物細胞の細胞壁が互いに結合することを助けている。細胞壁の選択的透過性は、主に糖タンパク質マトリックス中のペクチンによって制御されている。原形質連絡（単数形：プラズモデスマ）は、隣接する植物細胞の細胞壁を貫通する細孔である。これらのチャネルは厳密に制御されており、特定のサイズの分子が細胞間を通過できるように選択的に構成されている。^{[ 15 ]}

多形類と糸状動物

動物（後生動物）の細胞外マトリックス機能は、魚胞子虫綱が分岐した後、多形虫綱と糸状虫綱の共通祖先において発達した。^{[ 41 ]}

歴史

細胞外マトリックスの重要性は古くから認識されてきた（Lewis, 1922）が、この用語が使われるようになったのは比較的最近のことである（Gospodarowicz et al., 1979）。^{[ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ]}

参照

• アノイキス
• 間質
• 神経周縁網
• 時間的フィードバック
• 終末糖化産物

参考文献

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さらに読む

• 細胞外マトリックス：急性創傷および慢性創傷におけるその役割のレビュー
• 豚由来の細胞外マトリックスを用いたヒト四肢再生
• サウンド メディシン - 心臓組織の再生- ECM と心臓組織の修復におけるその使用法について議論する 7 月 19 日のインタビュー (MP3 再生が必要です)。