ファンケル

ファンケル
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスファンケル、FAAP43、PHF9、POG、ファンコニ貧血補完グループL、FA補完グループL
外部IDOMIM : 608111 ; MGI : 1914280 ; HomoloGene : 9987 ; GeneCards : FANCL ; OMA : FANCL - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

55120

67030

アンサンブル

ENSG00000115392

ENSMUSG00000004018

ユニプロット

Q9NW38

Q9CR14

RefSeq (mRNA)

NM_001114636 NM_018062 NM_001374615

NM_001277273 NM_025923

RefSeq（タンパク質）

NP_001108108 NP_060532 NP_001361544

NP_001264202 NP_080199

場所（UCSC）2章: 58.16 – 58.24 Mb11章: 26.34 – 26.42 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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E3ユビキチンタンパク質リガーゼFANCLは、ヒトではFANCL遺伝子によってコードされている酵素である。[ 5 ]

構造

ファンコニ貧血（FA）DNA修復経路は、DNA鎖間架橋（ICL）の認識と修復に不可欠です。この経路の重要なステップは、RING E3リガーゼFANCLによるFANCD2のモノユビキチン化です。FANCLは3つのドメインで構成されています。E2結合酵素と相互作用するRINGドメイン、基質相互作用に必要な中心ドメイン、およびFANCBと相互作用するN末端E2様フォールド（ELF）ドメインです。[ 6 ] FANCLのELFドメインは、FANCLとユビキチンとの非共有結合相互作用を媒介するためにも必要です。ELFドメインは、脊椎動物細胞においてDNA損傷によって誘発されるFANCD2のモノユビキチン化を効率的に促進するため、生体内でのFANCLによるFANCBとユビキチンの結合が重要な機能を担っていることが示唆されています。[ 7 ]

FANCL（およびFANCA、FANCB、FANCC、FANCE、FANCF、FANCG、FANCM）を含む核複合体は、 FANCD2をモノユビキチン化されたアイソフォームに活性化するために必須である。[ 8 ]正常な非変異細胞では、FANCD2はDNA損傷に応答してモノユビキチン化される。活性化されたFANCD2タンパク質は、電離放射線誘発巣および減数分裂染​​色体のシナプトネマ複合体においてBRCA1と共局在する。

関数

DNA 二本鎖損傷の組み換え修復 - いくつかの重要なステップ。

ATM（ATM）は、DNA二本鎖切断によってリクルートされ活性化されるタンパク質キナーゼです。DNA二本鎖損傷は、ファンコニ貧血コア複合体（FANCA/B/C/E/F/G/L/M）も活性化します。[ 8 ] FAコア複合体は、下流の標的であるFANCD2とFANCIをモノユビキチン化します。[ 9 ] ATMはCHEK2とFANCD2を活性化（リン酸化）します。[ 10 ] CHEK2はBRCA1をリン酸化します。[ 11 ]ユビキチン化されたFANCD2はBRCA1およびRAD51と複合体を形成します。[ 12 ]

PALB2タンパク質はハブとして機能し、[ 13 ] BRCA1、BRCA2、およびRAD51をDNA二本鎖切断部位に集め、またRAD51パラログ複合体RAD51B - RAD51C - RAD51D - XRCC2 (BCDX2)のメンバーであるRAD51Cにも結合する。BCDX2複合体は、損傷部位でのRAD51のリクルートメントまたは安定化を担う。[ 14 ] RAD51は二本鎖切断修復中のDNAの相同組換え修復において主要な役割を果たす。このプロセスでは、ATP依存性DNA鎖交換が起こり、1本の鎖が相同DNA分子の塩基対鎖に侵入する。RAD51は、このプロセスの相同性の検索と鎖対合段階に関与している。

臨床的意義

ファンコニ貧血（FA）相補群における変異欠陥の臨床的表現型は、いずれも類似している。この表現型は、進行性骨髄不全、癌罹患傾向、および典型的な先天異常を特徴とする。[ 15 ]主な細胞表現型は、DNA損傷、特にDNA鎖間架橋に対する過敏性である。[ 16 ] FAタンパク質は、多タンパク質経路を介して相互作用する。DNA鎖間架橋は非常に有害な損傷であり、 FAタンパク質と乳癌感受性遺伝子1（BRCA1 ）の協調を伴う相同組換えによって修復される。

参考文献

  1. ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000115392 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000004018 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「ヒトPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ 「Entrez Gene: FANCL ファンコニ貧血、相補性グループL」。
  6. ^ van Twest S, Murphy VJ, Hodson C, Tan W, Swuec P, O'Rourke JJ, et al. (2017-01-19). 「ファンコニ貧血経路におけるユビキチン化および脱ユビキチン化のメカニズム」 . Molecular Cell . 65 (2): 247– 259. doi : 10.1016/j.molcel.2016.11.005 . hdl : 2434/618936 . ISSN 1097-4164 . PMID 27986371 .  
  7. ^ Miles JA, Frost MG, Carroll E, Rowe ML, Howard MJ, Sidhu A, et al. (2015年8月). 「ファンコニ貧血DNA修復経路は、ユビキチンとFANCLのE2様フォールドドメインとの相互作用によって制御されている」 . Journal of Biological Chemistry . 290 (34): 20995– 21006. doi : 10.1074 / jbc.M115.675835 . PMC 4543658. PMID 26149689 .  
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  15. ^ Walden H, Deans AJ (2014). 「ファンコニ貧血におけるDNA修復経路：複雑な疾患の構造的・機能的知見」Annual Review of Biophysics 43 : 257–278 . doi : 10.1146 /annurev-biophys-051013-022737 . ISSN 1936-1238 . PMID 24773018 .  
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さらに読む

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