ファンCD2
ファンCD2
識別子
エイリアスFANCD2、FA-D2、FA4、FACD、FAD、FAD2、FANCD、ファンコニ貧血相補群D2、FA相補群D2
外部IDオミム: 613984 ; MGI : 2448480 ;ホモロジーン: 13212 ;ジーンカード: FANCD2 ; OMA : FANCD2 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

2177

211651

アンサンブル

ENSG00000144554

該当なし

ユニプロット

Q9BXW9

Q80V62

RefSeq (mRNA)

NM_001033244 NM_001347350

RefSeq（タンパク質）

NP_001028416 NP_001334279

場所（UCSC）3章: 10.03 – 10.1 Mb該当なし
PubMed検索[ 2 ][ 3 ]
ウィキデータ
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ファンコニ貧血グループD2タンパク質は、ヒトではFANCD2遺伝子によってコードされるタンパク質である。[ 4 ] [ 5 ]ファンコニ貧血相補群（FANC）には現在、 FANCA、FANCB、FANCC、FANCD1（BRCA2とも呼ばれる）、FANCD2（この遺伝子）、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、FANCJ、FANCL、FANCM、FANCN、FANCO 、 FANCP、FANCQ、 FANCR 、FANCS、FANCT、FANCU、FANCV、そしておそらくFANCWが含まれる。FANCD2を含むファンコニ貧血タンパク質は、癌の新たな治療標的となっている[ 6 ]

関数

DNA二本鎖損傷の組み換え修復 - いくつかの重要なステップ。ATM （ATM）は、DNA二本鎖切断によってリクルートされ活性化されるタンパク質キナーゼです。DNA二本鎖損傷は、ファンコニ貧血コア複合体（FANCA/B/C/E/F/G/L/M）も活性化します。[ 7 ] FAコア複合体は、下流の標的であるFANCD2とFANCIをモノユビキチン化します。[8] ATMはCHEK2とFANCD2を活性化（リン酸化）します。[9] CHEK2はBRCA1をリン酸化します。[ 10 ]ユビキチン化さ れたFANCD2は BRCA1およびRAD51と 複合体を形成します。[ 11 ] PALB2タンパク質はハブとして機能し、[ 12 ] DNA二本鎖切断部位でBRCA1、BRCA2、およびRAD51をまとめ、RAD51パラログ複合体RAD51B - RAD51C - RAD51D - XRCC2 (BCDX2)のメンバーであるRAD51Cにも結合します。BCDX2複合体は、損傷部位でのRAD51のリクルートメントまたは安定化を担っています。[ 13 ] RAD51は二本鎖切断修復中のDNAの相同組換え修復に主要な役割を果たしています。このプロセスでは、ATP依存性DNA鎖交換が起こり、1本の鎖が相同DNA分子の塩基対鎖に侵入します。RAD51は、このプロセスの相同性の検索と鎖対合段階に関与しています。

ファンコニ貧血は、メンデルの法則に準じた劣性遺伝を示す疾患で、染色体不安定性、DNA架橋剤に対する過敏症、染色体切断の増加、DNA修復障害を特徴とする。ファンコニ貧血相補群のメンバーは配列相同性を持たないが、共通の核タンパク質複合体を形成することで関連している。この遺伝子は相補群D2のタンパク質をコードしている。このタンパク質はDNA損傷に反応してモノユビキチン化され、相同性誘導性DNA修復に関与する他のタンパク質（ BRCA1およびBRCA2 ）とともに核フォーカスに局在する（図：DNA二本鎖損傷の組み換え修復を参照）。FANCA、[ファンコニ貧血相補群A]、FANCB、FANCC、FANCE、FANCF、FANCL、FANCGタンパク質を含む核複合体は、FANCD2タンパク質をモノユビキチン化されたアイソフォームに活性化するために必要である。[ 14 ]

FANCD2のモノユビキチン化はDNA鎖間架橋の修復に必須であり、パートナータンパク質FANCIと共にDNAに結合して固定する。モノユビキチン化されたFANCD2:FANCI複合体はフィラメント状にDNAを覆い、複製が停止したDNAを保護すると考えられている。[ 15 ]

モノユビキチン化はヌクレアーゼFAN1との相互作用にも必要である。FAN1のリクルートメントとそれに伴う活性はDNA複製フォークの進行を抑制し、DNA複製フォークが停止したときに染色体異常が発生するのを防ぐ。[ 16 ]

不妊

FANCD欠損症を持つヒトでは、性腺機能低下症、男性不妊症、精子形成障害、および女性生殖能力の低下がみられます。同様に、FANCD2欠損症を持つマウスでは、性腺機能低下症、生殖能力障害、および配偶子形成障害がみられます。[ 17 ]

非変異マウスでは、FANCD2は精原細胞、前レプトテン期精母細胞、および減数分裂のレプトテン期、接合子期、および初期パキテン期の精母細胞で発現している。[ 18 ]減数分裂染​​色体のシナプトネマ複合体 では、活性化FANCD2タンパク質がBRCA1（乳がん感受性タンパク質）と共局在する。 [ 14 ] FANCD2変異マウスは、減数分裂のパキテン期に染色体の誤対合と生殖細胞の損失を示す。[ 19 ] 活性化FANCD2タンパク質は通常、減数分裂組換えの開始前に機能し、おそらくシナプシスのために染色体を準備するか、またはその後の組換えイベントを制御する。[ 14 ]

臨床的意義

タバコの煙は、DNA損傷の「世話人」または修復機構をコードするFANCD2の発現を抑制します。[ 20 ]

癌

FANCD2変異マウスでは、卵巣腺腫、胃腺腫、肝臓腺腫、肝細胞癌、肺癌、卵巣癌、乳癌などの腫瘍の発生率が著しく増加しています。[ 17 ] [ 19 ] FANCD2欠損のヒトでは、急性骨髄性白血病、扁平上皮癌（頭頸部扁平上皮癌、肛門性器癌）の発生率が上昇しています。[ 17 ]肺扁平上皮腫瘍は、FANCD2とファンコニア貧血経路のメンバーを高レベルで発現しています。[ 21 ]

FANCD2のモノユビキチン化は癌治療における潜在的な治療標的でもある。[ 22 ]

相互作用

FANCD2 は以下と相互作用することが示されています:

参考文献

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さらに読む

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