線維芽細胞増殖因子

線維芽細胞増殖因子（FGF ）は、マクロファージによって産生される細胞シグナル伝達タンパク質ファミリーである。これらは様々なプロセスに関与しており、特に動物細胞の正常な発生に不可欠な要素として重要である。これらの機能に異常があると、様々な発生異常につながる。これらの増殖因子は通常、細胞表面受容体を活性化する細胞外起源の分子として全身または局所的に循環する。FGFの特徴的な特性は、ヘパリンおよびヘパラン硫酸に結合することである。そのため、一部はヘパラン硫酸プロテオグリカンを含む組織の細胞外マトリックスに隔離され、損傷や組織リモデリングの際に局所的に放出される。[ 1 ]

家族

ヒトでは、FGFファミリーの23のメンバーが同定されており、それらはすべて構造的に関連したシグナル伝達分子である：[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]

  • FGF1からFGF10までのメンバーはすべて、線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）に結合します。FGF1は酸性線維芽細胞増殖因子とも呼ばれ、FGF2は塩基性線維芽細胞増殖因子とも呼ばれます。
  • FGF11、FGF12、FGF13、FGF14は、FGF相同因子1-4（FHF1-FHF4）としても知られ、FGFとは異なる機能を持つことが示されています。これらの因子は驚くほど類似した配列相同性を有していますが、FGFRには結合せず、FGFとは無関係な細胞内プロセスに関与しています。[ 5 ]このグループは、細胞内線維芽細胞増殖因子サブファミリー（iFGF）としても知られています。[ 6 ]
  • ヒトFGF18は軟骨を含む様々な組織の細胞発達と形態形成に関与している。[ 7 ]
  • ヒトFGF20は、アフリカツメガエルFGF-20（XFGF-20）との相同性に基づいて同定された。 [ 8 ] [ 9 ]
  • FGF15からFGF23までは後に記述され、機能は現在も解析中である。FGF15はヒトFGF19のマウス相同遺伝子であり（ヒトFGF15は存在しない）、機能が共通する場合はFGF15/19と記述されることが多い。[ 10 ]他のFGFの局所活性とは対照的に、FGF15/19、FGF21 、およびFGF23はホルモン全身作用を有する。[ 10 ] [ 11 ]

受容体

哺乳類線維芽細胞増殖因子受容体ファミリーには、 FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4の4つのメンバーがあります。FGFRは、3つの細胞外免疫グロブリン型ドメイン（D1-D3）、単一スパン膜貫通ドメイン、および細胞内のスプリットチロシンキナーゼドメインで構成されています。FGFはD2およびD3ドメインと相互作用し、D3相互作用は主にリガンド結合特異性を担っています（下記参照）。ヘパラン硫酸結合はD3ドメインを介して媒介されます。D1ドメインとD2ドメインの間に位置する酸性アミノ酸の短い領域は、自己阻害機能を有しています。この「酸ボックス」モチーフはヘパラン硫酸結合部位と相互作用し、FGFが存在しない状態で受容体が活性化されるのを防ぎます。[ 12 ]

選択的mRNAスプライシングは、FGFR1、2、3の「b」および「c」バリアントを生じます。このメカニズムにより、7つの異なるシグナル伝達FGFRサブタイプが細胞表面に発現します。各FGFRは、FGFの特定のサブセットに結合します。同様に、ほとんどのFGFは複数の異なるFGFRサブタイプに結合できます。FGF1は、7つの異なるFGFRすべてを活性化できるため、「ユニバーサルリガンド」と呼ばれることがあります。対照的に、FGF7（ケラチノサイト増殖因子、KGF）は、FGFR2b（KGFR）にのみ結合します。[ 13 ]

細胞表面のシグナル伝達複合体は、2 つの同一の FGF リガンド、2 つの同一の FGFR サブユニット、および 1 つまたは 2 つのヘパラン硫酸鎖の間で形成される三元複合体であると考えられています。

歴史

1973年、アルメリンは下垂体抽出物中に分裂促進性成長因子活性を発見した[ 14 ]。そして1974年にゴスポダロヴィッチが報告した研究では、牛脳抽出物からより明確に単離されたタンパク質が報告され、線維芽細胞の増殖を引き起こす生物学的検定で試験された結果から、研究者らは「線維芽細胞成長因子」という名称を付与した[ 15 ]。 1975年、彼らは抽出物を酸性および塩基性pHでさらに分画し、わずかに異なる2つの形態を単離した。これらは「酸性線維芽細胞成長因子」（FGF1）および「塩基性線維芽細胞成長因子」（FGF2）と名付けられた。これらのタンパク質はアミノ酸鎖間に高い配列相同性を示したが、それぞれ異なるタンパク質であると判断された。

FGF1とFGF2が単離されて間もなく、別の研究グループがヘパリン結合性成長因子のペアを単離し、HBGF-1とHBGF-2と名付けました。また、別の研究グループは、血管内皮細胞を含むバイオアッセイにおいて細胞の増殖を引き起こす成長因子のペアを単離し、 ECGF1とECGF2と名付けました。これらの独立して発見されたタンパク質は、最終的に同一の分子セットであることが実証されました。すなわち、FGF1、HBGF-1、ECGF-1は、ゴスポダロヴィッチらによって記載された同一の酸性線維芽細胞成長因子であり、FGF2、HBGF-2、ECGF-2は、同一の塩基性線維芽細胞成長因子でした。[ 1 ]

機能

FGFは多機能性タンパク質であり、多様な効果を有します。最も一般的には分裂促進因子として作用しますが、調節作用、形態学的作用、内分泌作用も有します。複数の細胞種に対する多様な作用から、 「多能性」成長因子や「無差別」成長因子とも呼ばれています。 [ 16 ] [ 17 ]無差別とは、多様な分子が単一の受容体に結合し、反応を引き起こす生化学および薬理学の概念を指します。FGFの場合、4つの受容体サブタイプが20種類以上の異なるFGFリガンドによって活性化されます。したがって、発生過程におけるFGFの機能には、中胚葉誘導、前後パターン形成、[ 8 ]四肢発生、神経誘導および神経発生、[ 18 ]成熟組織/システムにおいては血管新生、ケラチノサイトの組織化、創傷治癒プロセスが含まれます。

FGFは脊椎動物と無脊椎動物の正常な発達に非常に重要であり、その機能の異常は様々な発達障害につながる。[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]

鳥類の胚葉形成期に胚葉下層から分泌されるFGFは、原条形成期におけるコラー鎌状赤血球の分化移動に関与するWntシグナル伝達経路を刺激する役割を果たす。[ 23 ]左：左心室前壁領域に新たに形成された血管網の血管造影。右：血管新生効果を定量化した解析。 [ 24 ]

多くのFGFは細胞から分泌され、遠位の標的に作用しますが、一部のFGFは組織内、さらには細胞内で局所的に作用します。ヒトFGF2には、低分子量（LMW）および高分子量（HMW）のアイソフォームが存在します。[ 25 ] LMW FGF2は主に細胞質に存在し、オートクリン作用を示しますが、HMW FGF2は核内に存在し、イントラクリン作用によって活性を発揮します。

FGF1とFGF2の重要な機能の一つは、内皮細胞の増殖と管状構造への物理的な組織化を促進することです。これにより、既存の血管系から新しい血管が成長する血管新生が促進されます。FGF1とFGF2は、血管内皮増殖因子（VEGF）や血小板由来増殖因子（PDGF）よりも強力な血管新生因子です。[ 26 ] FGF1は、臨床実験研究において心臓における血管新生を誘導することが示されています。[ 24 ]

FGFは血管の成長を促進するだけでなく、創傷治癒においても重要な役割を果たします。FGF1とFGF2は血管新生と線維芽細胞の増殖を刺激し、創傷治癒過程の初期段階で創傷空間／空洞を埋める肉芽組織を形成します。FGF7とFGF10 （それぞれケラチノサイト増殖因子KGFとKGF2とも呼ばれます）は、上皮細胞の増殖、遊走、分化を刺激することで、損傷した皮膚や粘膜組織の修復を促進し、組織リモデリングに直接的な走化性作用をもたらします。

中枢神経系の発達において、FGFは神経幹細胞の増殖、神経新生、軸索の成長、分化において重要な役割を果たします。FGFシグナル伝達は、神経分化を抑制し、それによって放射状グリア細胞として知られる皮質前駆細胞の自己複製を可能にすることで、発達中の大脳皮質の表面積の拡大を促進する上で重要です。 [ 27 ]また、 FGF2はマウス脳の人工的な脳回形成を誘導するために使用されています。[ 28 ] FGFファミリーの別のメンバーであるFGF8は、大脳皮質の機能領域（ブロードマン領域）の大きさと位置を制御します。[ 29 ] [ 30 ]

FGFは成体脳の維持にも重要です。したがって、FGFは発達期および成体期の両方において、ニューロンの生存の主要な決定因子です。[ 31 ]例えば、海馬 における成体ニューロン新生はFGF2に大きく依存しています。さらに、FGF1とFGF2は、少なくとも海馬において、シナプス可塑性や学習・記憶に関連するプロセスの調節に関与しているようです。 [ 31 ]

15種類のエクスパラクリンFGFは、ヘパラン硫酸に結合する分泌タンパク質であり、ヘパラン硫酸プロテオグリカンを含む組織の細胞外マトリックスに結合することができます。FGFタンパク質のこの局所作用は、パラクリンシグナル伝達に分類され、最も一般的にはJAK-STATシグナル伝達経路または受容体チロシンキナーゼ（RTK）経路を介して伝達されます。

FGF19サブファミリーのメンバー（FGF15、FGF19、FGF21、FGF23）はヘパラン硫酸との結合が弱く、腸、肝臓、腎臓、脂肪組織、骨などの遠隔組織に内分泌的に作用することができる。 [ 10 ] 例えば：

構造

FGF1の結晶構造が解明され、インターロイキン-1βと関連していることが判明した。両ファミリーは、12本のβシート構造からなる同じβトレフォイルフォールドを有し、βシートは中心軸の周りに3つの類似したローブ状に配列し、6本のβストランドが反平行βバレルを形成している。[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]一般的に、βシートはよく保存されており、これらの領域では結晶構造が重なり合っている。介在するループはあまりよく保存されておらず、βストランド6と7の間のループはインターロイキン-1βの方がわずかに長い。

臨床応用

FGFシグナル伝達系の調節異常は、FGF発現の増加に関連する様々な疾患の根底にある。FGFシグナル伝達阻害剤は臨床的に有効性を示している。[ 37 ]一部のFGFリガンド（特にFGF2）は、様々な臨床現場において組織修復（例えば、皮膚の熱傷、移植片、潰瘍）を促進することが実証されている。[ 38 ]

参照

参考文献

  1. ^ a b Burgess WH, Maciag T (1989). 「ヘパリン結合（線維芽細胞）増殖因子ファミリータンパク質」Annu Rev Biochem . 58 : 575–606 . doi : 10.1146/annurev.bi.58.070189.003043 . PMID  2549857 .
  2. ^ Finklestein SP, Plomaritoglou A, Miller LP, Hayes RL, Newcomb JK 編 (2001). 「成長因子」 .頭部外傷：基礎、前臨床、臨床の指針. ニューヨーク: Wiley. pp.  165– 187. ISBN 0-471-36015-5。
  3. ^ Blaber M, DiSalvo J, Thomas KA (1996年2月). 「ヒト酸性線維芽細胞増殖因子のX線結晶構造」.生化学. 35 (7): 2086–94 . doi : 10.1021/bi9521755 . PMID 8652550 . 
  4. ^ Ornitz DM, Itoh N. (2001). 「線維芽細胞増殖因子」 .ゲノム生物学. 2 (3): reviews3005.1–reviews3005.12. doi : 10.1186/gb-2001-2-3-reviews3005 . PMC 138918. PMID 11276432 .  
  5. ^ Olsen SK, Garbi M, Zampieri N, Eliseenkova AV, Ornitz DM, Goldfarb M, et al. (2003年9月). 「線維芽細胞増殖因子（FGF）相同因子はFGFと構造的相同性を持つが、機能的相同性は持たない」 . The Journal of Biological Chemistry . 278 (36): 34226–36 . doi : 10.1074/jbc.M303183200 . PMID 12815063 . 
  6. ^ Itoh N, Ornitz DM (2008年1月). 「マウスFGF遺伝子ファミリーの機能的進化史」 . Developmental Dynamics . 237 (1): 18– 27. doi : 10.1002/dvdy.21388 . PMID 18058912 . 
  7. ^ Moore EE, Bendele AM, Thompson DL, Littau A, Waggie KS, Reardon B, et al. (2005年7月). 「線維芽細胞増殖因子-18は、損傷誘発性変形性関節症のラットモデルにおいて軟骨形成と軟骨修復を促進する」 .変形性関節症と軟骨. 13 (7): 623– 631. doi : 10.1016/j.joca.2005.03.003 . PMID 15896984 . 
  8. ^ a b古賀 C、Adati N、中田 K、御子柴 K、古畑 Y、佐藤 S、他(1999 年 8 月)。 「Xenopus laevisにおけるFGFファミリーの新規メンバーXFGF-20の特徴付け」。生化学および生物物理学研究コミュニケーション。261 (3): 756–65。Bibcode : 1999BBRC..261..756K。土井：10.1006/bbrc.1999.1039。PMID 10441498。 
  9. ^ Kirikoshi H, Sagara N, Saitoh T, Tanaka K, Sekihara H, Shiokawa K, et al. (2000年8月). "染色体8p21.3-p22におけるヒトFGF-20の分子クローニングと特性解析".生化学および生物理学的研究通信. 274 (2): 337– 43. Bibcode : 2000BBRC..274..337K . doi : 10.1006/bbrc.2000.3142 . PMID 10913340 . 
  10. ^ a b c Potthoff MJ, Kliewer SA, Mangelsdorf DJ (2012年2月). 「内分泌線維芽細胞増殖因子15/19および21：豊穣から飢餓へ」 . Genes & Development . 26 (4): 312– 324. doi : 10.1101 / gad.184788.111 . PMC 3289879. PMID 22302876 .  
  11. ^ Fukumoto S (2008年3月). 「FGF19サブファミリーメンバーの作用と作用機序」 .内分泌ジャーナル. 55 (1): 23– 31. doi : 10.1507/endocrj.KR07E-002 . PMID 17878606 . 
  12. ^ Kalinina J, Dutta K, Ilghari D, Beenken A, Goetz R, Eliseenkova AV, et al. (2012年1月). 「選択的スプライシングを受けた酸性ボックス領域はFGF受容体の自己阻害において重要な役割を果たす」 . Structure . 20 (1): 77– 88. doi : 10.1016/j.str.2011.10.022 . PMC 3378326. PMID 22244757 .  
  13. ^ Duchesne L, Tissot B, Rudd TR, Dell A, Fernig DG (2006年9月). 「線維芽細胞増殖因子受容体1のN-グリコシル化はリガンドとヘパラン硫酸共受容体の結合を制御する」 . The Journal of Biological Chemistry . 281 (37): 27178– 27189. doi : 10.1074/jbc.M601248200 . PMID 16829530 . 
  14. ^ Armelin HA (1973年9月). 「下垂体抽出物とステロイドホルモンによる3T3細胞増殖の制御」 .米国科学アカデミー紀要. 70 (9): 2702–6 . Bibcode : 1973PNAS...70.2702A . doi : 10.1073/pnas.70.9.2702 . PMC 427087. PMID 4354860 .  
  15. ^ Gospodarowicz D (1974年5月). 「線維芽細胞増殖因子の局在と、単独およびヒドロコルチゾンとの併用による3T3細胞増殖への影響」. Nature . 249 ( 453): 123–7 . Bibcode : 1974Natur.249..123G . doi : 10.1038/249123a0 . PMID 4364816. S2CID 4144175 .  
  16. ^ Vlodavsky I, Korner G, Ishai-Michaeli R, Bashkin P, Bar-Shavit R, Fuks Z (1990年11月). 「細胞外マトリックス常在増殖因子および酵素：腫瘍転移および血管新生への関与の可能性」. Cancer and Metastasis Reviews . 9 (3): 203–26 . doi : 10.1007/BF00046361 . PMID 1705486. S2CID 21254782 .  
  17. ^ Green PJ, Walsh FS, Doherty P (1996年8月). 「線維芽細胞増殖因子受容体の乱交性」. BioEssays . 18 ( 8): 639–46 . doi : 10.1002/bies.950180807 . PMID 8760337. S2CID 33273717 .  
  18. ^ Böttcher RT, Niehrs C (2005年2月). 「脊椎動物の初期発生における線維芽細胞増殖因子シグナル伝達」.内分泌レビュー. 26 (1): 63– 77. doi : 10.1210/er.2003-0040 . PMID 15689573. S2CID 19215992 .  
  19. ^ Amaya E, Musci TJ, Kirschner MW (1991年7月). 「FGF受容体の優性負性変異体の発現はアフリカツメガエル胚における中胚葉形成を阻害する」. Cell . 66 ( 2): 257– 270. doi : 10.1016/0092-8674(91)90616-7 . PMID 1649700. S2CID 18042788 .  
  20. ^ Borland CZ, Schutzman JL, Stern MJ (2001年12月). 「Caenorhabditis elegansにおける線維芽細胞増殖因子シグナル伝達」 . BioEssays . 23 ( 12): 1120– 1130. doi : 10.1002/bies.10007 . PMID 11746231. S2CID 34519256 .  
  21. ^ Coumoul X, Deng CX (2003年11月). 「哺乳類の発達と先天性疾患におけるFGF受容体の役割」 .出生異常研究. パートC, Embryo Today . 69 (4): 286– 304. doi : 10.1002/bdrc.10025 . PMID 14745970 . 
  22. ^ Sutherland D, Samakovlis C, Krasnow MA (1996年12月). 「branchlessは気管細胞の移動と分岐パターンを制御するショウジョウバエFGFホモログをコードする」 . Cell . 87 ( 6): 1091– 1101. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81803-6 . PMID 8978613. S2CID 11853166 .  
  23. ^ Gilbert SF. 発達生物学. 第10版. サンダーランド（マサチューセッツ州）: Sinauer Associates; 2014. 鳥類の初期発生. 印刷
  24. ^ a b Stegmann TJ (1999年5月) . 「冠動脈疾患への新たなアプローチ：成長因子による血管新生の誘導」. BioDrugs . 11 (5): 301–8 . doi : 10.2165/00063030-199911050-00002 . PMID 18031140. S2CID 25694490 .  
  25. ^ Arese M, Chen Y, Florkiewicz RZ, Gualandris A, Shen B, Rifkin DB (1999年5月). 「塩基性線維芽細胞増殖因子の核内活性：天然またはキメラ核局在シグナルを介した低血清増殖の増強」 . Molecular Biology of the Cell . 10 (5): 1429–44 . doi : 10.1091/mbc.10.5.1429 . PMC 25296. PMID 10233154 .  
  26. ^ Cao R, Bråkenhielm E, Pawliuk R, Wariaro D, Post MJ, Wahlberg E, et al. (2003年5月). 「PDGF-BBとFGF-2の併用による血管新生相乗効果、血管安定性、および後肢虚血の改善」Nature Medicine . 9 (5): 604–13 . doi : 10.1038/nm848 . PMID 12669032. S2CID 9510523 .  
  27. ^ Rash BG, Lim HD, Breunig JJ, Vaccarino FM (2011年10月). 「FGFシグナル伝達はNotch依存性神経新生を制御することで胚皮質表面積を拡大する」 . The Journal of Neuroscience . 31 (43): 15604–17 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.4439-11.2011 . PMC 3235689. PMID 22031906 .  
  28. ^ Rash BG, Tomasi S, Lim HD, Suh CY, Vaccarino FM (2013年6月). 「マウス脳における線維芽細胞増殖因子2誘導性皮質回旋」 . The Journal of Neuroscience . 33 (26): 10802–14 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.3621-12.2013 . PMC 3693057. PMID 23804101 .  
  29. ^ Fukuchi-Shimogori T, Grove EA (2001年11月). 「分泌シグナル分子FGF8による大脳皮質のパターン形成」 . Science . 294 ( 5544): 1071–4 . Bibcode : 2001Sci...294.1071F . doi : 10.1126/science.1064252 . PMID 11567107. S2CID 14807054 .  
  30. ^ Garel S, Huffman KJ, Rubenstein JL (2003年5月). 「Fgf8低形質変異体では大脳新皮質の分子的領域化が阻害される」. Development . 130 (9): 1903–14 . doi : 10.1242/dev.00416 . PMID 12642494. S2CID 6533589 .  
  31. ^ a b Reuss B, von Bohlen und Halbach O (2003年8月). 「中枢神経系における線維芽細胞増殖因子とその受容体」. Cell and Tissue Research . 313 (2): 139– 157. doi : 10.1007 / s00441-003-0756-7 . PMID 12845521. S2CID 26880797 .  
  32. ^ Jones SA (2012). 「FGF15/19の生理学」.内分泌FGFSとKlothos . 実験医学生物学の進歩. 第728巻. Springer. pp.  171– 82. doi : 10.1007/978-1-4614-0887-1_11 . ISBN 978-1-4614-0886-4. PMID  22396169 .
  33. ^ Razzaque MS (2009年11月). 「FGF23-Klotho軸：リン酸恒常性の内分泌制御」 . Nature Reviews. 内分泌学. 5 (11): 611–9 . doi : 10.1038/nrendo.2009.196 . PMC 3107967. PMID 19844248 .  
  34. ^ Murzin AG, Lesk AM, Chothia C (1992年1月). 「β-トレフォイルフォールド. クニッツ阻害剤インターロイキン-1βおよび1α、ならびに線維芽細胞増殖因子の構造と配列パターン」. Journal of Molecular Biology . 223 (2): 531–43 . doi : 10.1016/0022-2836(92)90668-A . PMID 1738162 . 
  35. ^ Eriksson AE, Cousens LS, Weaver LH, Matthews BW (1991年4月). 「ヒト塩基性線維芽細胞増殖因子の3次元構造」 . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 88 (8): 3441–5 . Bibcode : 1991PNAS...88.3441E . doi : 10.1073 / pnas.88.8.3441 . PMC 51463. PMID 1707542 .  
  36. ^ Gimenez-Gallego G, Rodkey J, Bennett C, Rios-Candelore M, DiSalvo J, Thomas K (1985年12月). 「脳由来酸性線維芽細胞増殖因子：完全なアミノ酸配列と相同性」. Science . 230 (4732): 1385–8 . Bibcode : 1985Sci...230.1385G . doi : 10.1126/science.4071057 . PMID 4071057 . 
  37. ^ Carter EP, Fearon AE, Grose RP (2015年4月). 「不注意な発言は命を奪う：線維芽細胞増殖因子受容体シグナル伝達と経路機能不全の影響」Trends Cell Biol . 25 (4): 221–33 . doi : 10.1016/j.tcb.2014.11.003 . PMID 25467007 . 
  38. ^ Nunes QM, Li Y, Sun C, Kinnunen TK, Fernig DG (2016年1月). 「組織修復および再生治療における線維芽細胞増殖因子」 . PeerJ . 4 e1535. doi : 10.7717/peerj.1535 . PMC 4715458. PMID 26793421 .  
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