葉酸
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葉酸
骨格式
臨床データ
発音/ ˈ f oʊ l ɪ k , ˈ f ɒ l ɪ k /
商品名フォリセット、フォルバイト
その他の名称ウィルズ因子、FA、N- (4-{[(2-アミノ-4-オキソ-1,4-ジヒドロプテリジン-6-イル)メチル]アミノ}ベンゾイル)-L-グルタミン酸、プテロイル-L-グルタミン酸、葉酸、ビタミンB9 ; [ 1 ]以前はビタミンB cおよびビタミンM [ 2 ]
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa682591
ライセンスデータ
妊娠カテゴリー
  • AU： A
投与経路経口、筋肉内、静脈内、皮下
ATCコード
法的ステータス
法的ステータス
  • AU：S4（処方箋のみ）/ S2
  • 米国：℞のみ/ OTC
薬物動態データ
生物学的利用能50～100% [ 3 ]
代謝肝臓[ 3 ]
排泄尿[ 3 ]
識別子
  • ( 2S )-2-[[4-[(2-アミノ-4-オキソ-1H-プテリジン-6-イル)メチルアミノ]ベンゾイル]アミノ]ペンタン二酸[ 4 ]
CAS番号
PubChem CID
IUPHAR/BPS
ドラッグバンク
ケムスパイダー
UNII
ケグ
ChEBI
ChEMBL
PDBリガンド
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA情報カード100.000.381
化学的および物理的データ
化学式C 19 H 19 N 7 O 6
モル質量441.404  g·mol
3Dモデル ( JSmol )
密度1.6±0.1 g/cm 3 [ 5 ]
融点250℃（482℉）（分解）
水への溶解度1.6mg/L（25℃）[ 5 ]
  • n1c2C(=O)NC(N)=Nc2ncc1CNc3ccc(cc3)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O
  • InChI=1S/C19H19N7O6/c20-19-25-15-14(17(30)26-19)23-11(8-22-15)7-21-10-3-1-9(2-4-10)16(29)24-12(18) (31)32)5-6-13(27)28/h1-4,8,12,21H,5-7H2,(H,24,29)(H,27,28)(H,31,32)(H3,20,22,25,26,30)/t12-/m0/s1
  • 凡例:OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N

葉酸は、ビタミンB9やフォラシンとしても知られ、[ 6 ]ビタミンB群の1つです。[ 1 ] [ 3 ]体内で葉酸に変換される製造された葉酸は、加工や保存中に安定しているため、栄養補助食品や食品の栄養強化に使用されます。 [ 1 ] [ 6 ]葉酸は、 DNAとRNAの生成、そして細胞分裂と血球の成熟に必要なアミノ酸の代謝に必要です。[ 1 ] [ 7 ]人間の体は葉酸を生成できないため、食事から摂取する必要があり、必須栄養素となっています。[ 8 ]多くの食品に自然に含まれています。[ 1 ] [ 6 ]米国における成人の1日の葉酸推奨摂取量は、食品または栄養補助食品から400マイクログラムです。[ 1 ]

葉酸の形の葉酸は、葉酸欠乏症による貧血の治療に使用されます。[ 3 ]葉酸は、胎児の神経管閉鎖障害（NTD）のリスクを減らすために、妊娠中の女性によってサプリメントとしても使用されます。 [ 3 ] [ 9 ] NTDには、無脳症や二分脊椎などが含まれます。妊娠初期の低レベルが、NTDを持って生まれる赤ちゃんの半数以上の原因であると考えられています。[ 1 ] 80か国以上が、NTDの発生率を減らす対策として、特定の食品への葉酸の強制的または任意の強化を行っています。[ 10 ]比較的大量の葉酸を長期にわたって補給すると、脳卒中のリスクがわずかに低下し[ 11 ]、前立腺がんのリスクが上昇します。[ 12 ]

葉酸を十分に摂取しないと、葉酸欠乏症になる可能性があります。[ 1 ]その結果、赤血球が異常に大きくなるタイプの貧血になる可能性があります。 [ 1 ]症状には、疲労感、動悸、息切れ、舌の開いた傷、皮膚や髪の色の変化などがあります。[ 1 ]子供の葉酸欠乏症は、食事からの摂取量が少ないと1か月以内に発症する可能性があります。[ 13 ]成人の場合、正常な体内の総葉酸量は10～30 mgで、この量の約半分は肝臓に蓄えられ、残りは血液と体組織に蓄えられています。[ 1 ]血漿中の天然葉酸の範囲は150～450 nMです。[ 14 ]

葉酸は1931年から1943年の間に発見されました。[ 15 ]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[ 16 ] 2023年には、米国で処方される薬の中で94位となり、700万件以上の 処方がありました。[ 17 ] [ 18 ]「folic」という用語は、ラテン語のfolium（葉を意味する）に由来しており、濃い緑色の葉野菜に含まれていたためです。[ 19 ]

定義

葉酸ファミリーの化学構造

葉酸（ビタミンB9 ）は、テトラヒドロ葉酸（活性型）、メチルテトラヒドロ葉酸（血液中に存在する主な型）、メテニルテトラヒドロ葉酸、フォリン酸、フォラシン、プテロイルグルタミン酸など、葉酸とその関連化合物の多くの形態を指します。[ 6 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]歴史的な名称には、L. カゼイ因子、ビタミンB c、ビタミンMなどがあります。 [ 2 ]

葉酸と葉酸という用語は、文脈によって多少意味が異なりますが、互換的に使用されることもあります。[ 23 ]有機化学の分野では、葉酸は葉酸の共役塩基を指します。 [ 24 ] [ 22 ]生化学の分野では、葉酸は葉酸に関連し、葉酸を含む生物学的に活性な化合物のクラスを指します。[ 25 ]栄養学の分野では、葉酸は天然源から得られる葉酸に関連する必須栄養素のグループですが、葉酸という用語は栄養補助食品として使用される製造された形態を指します。[ 26 ]

化学的には、葉酸は3つの異なる化学構造が結合した構造を持つ。プテリン（2-アミノ-4-ヒドロキシプテリジン）複素環はメチレン結合によってp-アミノベンゾイル基と結合し、p-アミノベンゾイル基はアミド結合によってグルタミン酸またはポリグルタミン酸と結合している。プテリジン環のN5窒素原子および／またはp-アミノベンゾイル基のN10窒素原子には、様々な酸化状態の1炭素原子が結合している可能性がある。 [ 27 ]

健康への影響

葉酸は、乳児期や妊娠中など、細胞分裂と成長が活発な時期に特に重要です。葉酸欠乏はDNA合成と細胞分裂を阻害し、細胞分裂の頻度が高い造血細胞と腫瘍に最も大きな影響を与えます。RNA転写とそれに続くタンパク質合成は、 mRNAがリサイクルされて再利用できるため、葉酸欠乏の影響が小さくなります（DNA合成では新しいゲノムコピーを作成する必要があります）。

先天性欠損症

妊婦の葉酸欠乏は神経管閉鎖障害（NTD）に関連しているとされており、多くの国で食品への葉酸の強制的な強化が実施される以前には、世界中で推定30万件の症例がありました。[ 28 ] NTDは妊娠初期（最初の1ヶ月）に発生するため、女性は受胎時に十分な葉酸を摂取している必要があり、このため妊娠を計画している女性は妊娠前と妊娠中に葉酸含有のサプリメントを摂取することが推奨されています。[ 29 ]米国疾病予防管理センター（CDC）は、NTDの予防のために1日400マイクログラムの葉酸を推奨しています。[ 30 ]多くの女性は、特に計画外の妊娠の場合や、医療資源や教育が不足している国では、CDCの推奨する量よりも少ない量しかこの薬を服用していません。小麦粉やその他の穀物の食品への強制的または任意の栄養強化を実施している国もありますが[ 31 ]二分脊椎の世界的な出生率に関するメタアナリシスでは、食事への葉酸の強化を義務付ける国家プログラムを実施している国と、そのような強化プログラムを実施していない国とを比較したところ、二分脊椎の出生が30％減少したことが示されました。[ 32 ]一部の国では50％以上の減少が報告されています。[ 33 ]米国予防サービスタスクフォースは、葉酸以外の葉酸の形態は研究されていないため、サプリメントまたは強化成分として葉酸を推奨しています。[ 21 ]

妊娠中の葉酸補給に関するメタアナリシスでは、新生児の先天性心疾患の相対リスクが28％低下したことが報告されている。[ 34 ]出生前の葉酸補給では早産のリスクは低下しないようである。[ 35 ] [ 36 ]ある系統的レビューでは、出生から9歳までの子供の死亡率、成長、体組成、呼吸器系、認知機能に葉酸は影響を及ぼさないことが示された。[ 37 ]母親の葉酸補給と小児喘息のリスク増加との間には関連がなかった。[ 38 ]

生殖能力

葉酸は精子形成に寄与する。[ 39 ]女性では、葉酸は卵母細胞の質と成熟、着床、胎盤形成、胎児の成長と臓器の発達に重要である。[ 39 ]

心臓病

あるメタアナリシスでは、対象となった臨床試験のほとんどにおいて、1日1,000μgの上限を超える量の葉酸サプリメントを複数年摂取した場合、心血管疾患の相対リスクがわずか4%減少したと報告されています。 [ 11 ]新しい臨床試験の結果を組み込んでいない2つの古いメタアナリシスでは、心血管疾患のリスクに変化は報告されていません。[ 40 ] [ 41 ]

脳卒中

サプリメント摂取による脳卒中の絶対リスクは4.4%から3.8%に減少します（相対リスクが10%減少）。[ 11 ]他の2つのメタアナリシスでも同様の相対リスクの減少が報告されています。[ 42 ] [ 43 ]これら3つのうち2つは、既存の心血管疾患または冠状動脈性心疾患のある人に限定されていました。[ 11 ] [ 42 ]有益な結果は循環ホモシステイン濃度の低下と関連している可能性があり、層別解析ではホモシステイン濃度の減少が大きいほどリスクがより低下することが示されています。[ 11 ] [ 42 ]穀物への葉酸強化が義務付けられていない国で実施された研究でも、効果はより大きくなりました。[ 42 ] [ 43 ]有益な効果は、高濃度の葉酸サプリメントを使用した試験よりも、低濃度の葉酸サプリメントを使用した試験のサブセットでより大きくなっていました。[ 42 ] [ 43 ]

がん

葉酸の慢性的な摂取不足は、大腸がん、乳がん、卵巣がん、膵臓がん、脳がん、肺がん、子宮頸がん、前立腺がん、食道がん、口腔がん、咽頭がんのリスクを高める可能性があります。[ 6 ] [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ]

食品からの葉酸の摂取量が多いと、アルコールによる乳がんリスクへの悪影響が軽減されることが報告されている。[ 47 ]

葉酸欠乏症に伴うリスクを考慮し、食品への葉酸強化が開始されました。葉酸強化が導入されて間もなく、葉酸の摂取量が多いと大腸の前癌病変（癌化につながる可能性のある初期の細胞変化）の進行を促進する可能性があるという懸念が高まりました。[ 48 ] [ 49 ]

その後、食事性葉酸の低摂取と高摂取、血清葉酸値の上昇、葉酸サプリメントの効果に関するメタアナリシスが行われ、相反する結果が報告されています。食事性葉酸の低摂取と高摂取を比較したある研究では、大腸がんリスクがわずかながら統計的に有意に低下することが示されました。[ 50 ]

  • 食事中の葉酸の低摂取と高摂取を比較した別の研究でも、前立腺がんのリスクに影響は見られなかった。[ 51 ] [ 52 ]対照的に、葉酸サプリメントに関する試験のレビューでは、前立腺がんのリスクが統計的に有意に24%増加したと報告されている。[ 12 ]これらの試験でのサプリメントでは、通常1日1,000～2,500 μgの葉酸が使用されていた[ 12 ] [ 53 ]。これは、天然の葉酸が豊富な食事で得られる量よりも高い。別のサプリメントに関するレビューでは、葉酸サプリメントを摂取した人の間で、全がん発生率、大腸がん、その他の消化器がん、泌尿生殖器がん、肺がん、または血液悪性腫瘍に有意な増加または減少は報告されていない。[ 53 ]大腸がんに限定した別のサプリメントのメタアナリシスでは、葉酸サプリメントの摂取が大腸がんのリスクと関連していないことが示された。[ 54 ]

総合すると、食事からの葉酸摂取量の増加は大腸がんリスクの減少と関連している可能性があることが証拠から示唆される一方、高用量葉酸サプリメントの結果は一貫しておらず、ある研究では効果がないと示され、他の研究では前立腺がんリスク増加の可能性が報告されていることから、がんの種類によって影響が異なる可能性があることが示唆される。

抗葉酸化学療法

葉酸は、急速に分裂する細胞や組織にとって重要である。[ 55 ]がん細胞は急速に分裂するため、葉酸代謝を阻害する薬剤ががんの治療に用いられる。抗葉酸薬メトトレキサートは、不活性なジヒドロ葉酸（DHF）から活性なテトラヒドロ葉酸（THF）が生成されるのを阻害するため、がんの治療によく用いられる。[ 56 ]しかし、メトトレキサートは毒性を持つ可能性があり、[ 57 ] [ 58 ] [ 59 ]消化管の炎症などの副作用を引き起こし、通常の食事が困難になることがある。骨髄抑制（白血球減少症および血小板減少症を引き起こす）や急性腎不全および肝不全が報告されている。

ロイコボリンという医薬品名で知られる葉酸（ホルミルTHF）は、メトトレキサートの毒性作用を「救済」または逆転させるのに役立つ可能性がある。[ 60 ]葉酸サプリメントは、癌化学療法においてほとんど効果が確立されていない。[ 61 ] [ 62 ]メトトレキサート治療を受けている患者における葉酸サプリメントの目的は、分裂速度の遅い細胞に正常な細胞機能を維持するのに十分な葉酸を供給することである。投与された葉酸の量は、急速に分裂する（癌）細胞によって急速に枯渇するため、メトトレキサートの効果を打ち消すことはない。

神経疾患

ホモシステインからメチオニンへの変換には、葉酸とビタミンB12が必要です。血漿ホモシステイン値の上昇と葉酸値の低さは、認知障害、認知症、アルツハイマー病と関連しています。[ 63 ] [ 64 ]食事に葉酸とビタミンB12を補給すると、血漿ホモシステイン値は低下します。[ 64 ]しかし、いくつかのレビューでは、葉酸単独または他のビタミンB群との併用による補給は、認知障害の発症を予防したり、認知機能の低下を遅らせたりしないことが報告されています。[ 65 ] [ 64 ] [ 66 ]

妊娠中の母親への葉酸補給は、アジア、ヨーロッパ、アメリカの人口集団における小児の自閉症リスクの低減と関連している。[ 67 ]脳葉酸欠乏症は、しばしば葉酸受容体α自己抗体によって引き起こされ、自閉症によく見られる。葉酸による治療は安全であると考えられており、あるメタレビューでは、小児において、ASDに典型的に関連する症状に軽度から有意な改善をもたらす可能性があることが示された。[ 68 ]

いくつかの証拠は、葉酸の不足と臨床的うつ病を関連付けています。[ 69 ] 2024年の包括的なメタ分析では、葉酸サプリメントはうつ病の症状を緩和するのに対し、葉酸欠乏はうつ病のリスク増加に関連するという結論が出ており、葉酸はうつ病の管理における有益な補助療法であると示唆されています。[ 70 ]他の研究でも、うつ病と低レベルの葉酸との関連が見つかりました。[ 71 ] [ 72 ]統合失調症やうつ病の発症に関与する正確なメカニズムは完全には明らかになっていませんが、S-アデノシルメチオニン（SAMe）などのメチル供与体の直接の標的である生理活性葉酸、メチルテトラヒドロ葉酸（5-MTHF）は、不活性なジヒドロビオプテリン（BH 2）を、ドーパミンやセロトニンを含むモノアミン合成のさまざまな段階で必要な補因子であるテトラヒドロビオプテリン（BH 4 ）にリサイクルします。 BH4はモノアミン神経伝達の調節的役割を果たし、ほとんどの抗うつ薬の作用を媒介するために必要である。[ 73 ]

葉酸、ビタミンB12 、鉄

葉酸、ビタミンB12 、鉄分の間には複雑な相互作用があります。葉酸またはビタミンB12の欠乏は鉄分の欠乏を覆い隠す可能性があるため、サプリメントとして摂取する場合は、これら3つをバランスよく摂取する必要があります。[ 74 ] [ 75 ] [ 76 ]さらに、葉酸とビタミンB12の併用は、再発性アフタ性口内炎患者の症状改善と関連していました。[ 77 ] [ 78 ]

マラリア

いくつかの研究では、5歳未満の子供への鉄・葉酸サプリメントの摂取はマラリアによる死亡率の増加につながる可能性があることが示されています。これにより、世界保健機関は、インドなどのマラリアが発生しやすい地域の子供に対する鉄・葉酸サプリメントの政策を変更しました。[ 79 ]

吸収、代謝、排泄

食物中の葉酸は、およそ 3 分の 1 がモノグルタミン酸、3 分の 2 がポリグルタミン酸である。後者は、近位小腸の腸管上皮細胞の刷子縁にある葉酸抱合酵素による反応でモノグルタミン酸に加水分解される。 [ 80 ]その後、腸管吸収は主に、 SLC46A1遺伝子によってコードされるプロトン結合葉酸トランスポーター(PCFT) タンパク質の作用によって行われる。これは、近位小腸の酸性状態に対応するpH 5.5 で最もよく機能する。PCFT は、還元型葉酸と葉酸の両方に結合します。二次的な葉酸トランスポーターは、 SLC19A1遺伝子によってコードされる還元型葉酸キャリア(RFC) である。これは、小腸の回腸部分で pH 7.4 のときに最適に機能します。これは葉酸に対する親和性が低い。葉酸欠乏時には受容体タンパク質の産生が増加する。[ 81 ]腸管吸収における役割に加えて、RFCは事実上すべての組織で発現しており、生理学的条件下では全身循環内の細胞への葉酸の送達の主要な経路です。薬理学的量の葉酸を食事性サプリメントとして摂取すると、受動拡散のようなプロセスによっても吸収が起こります。[ 7 ] [ 82 ]さらに、小腸の遠位部と大腸の細菌は少量の葉酸を合成し、大腸にはRFC受容体が存在するため、このin situ供給源は局所的な結腸細胞の細胞栄養と健康に貢献している可能性があります。[ 81 ] [ 82 ]

体内での葉酸の生物学的活性は、肝臓におけるジヒドロ葉酸還元酵素の作用に依存し、この酵素は葉酸をテトラヒドロ葉酸（THF）に変換します。この作用はヒトにおいて律速的であり、サプリメントや強化食品からの摂取量が米国の許容上限摂取量（1日1,000μg）に近づくかそれを超えると、代謝されない葉酸の血中濃度が上昇します。[ 7 ] [ 83 ]

人体全体の葉酸含有量は約15～30ミリグラムと推定されており、その約半分は肝臓に蓄積されます。[ 7 ]排泄は尿と便を介して行われます。通常の食事摂取では、尿中への排泄は主に葉酸分解産物として行われますが、サプリメントを摂取している場合は、尿中に葉酸がそのまま排泄されます。肝臓は葉酸を含む胆汁を産生しますが、小腸で完全に吸収されない場合は、分解産物として、または分解産物として糞便中に排出されます。通常の食事摂取では、糞便中の葉酸量は尿中排泄量と同程度と推定されています。糞便中に含まれる葉酸には、腸内細菌叢によって合成されたものも含まれます。[ 7 ]

生合成

ヒトを含む動物は葉酸を合成（生成）できないため、食事から葉酸を摂取する必要があります。すべての植物、真菌、および特定の原生動物、細菌、古細菌は、同じ生合成経路のバリエーションを通じて葉酸を新規に合成することができます。[ 84 ]葉酸分子は、ジヒドロプテロイン酸合成酵素とジヒドロ葉酸合成酵素の作用により、プテリンピロリン酸、パラアミノ安息香酸（PABA）、およびグルタミン酸から合成されます。プテリンは、グアノシン三リン酸（GTP）から一連の酵素触媒段階を経て生成され、PABAはシキミ酸経路の産物です。[ 84 ]

生体内活性化

葉酸からフォリン酸への生体内変換（R =パラアミノ安息香酸-グルタミン酸[ 85 ]）

葉酸の生物学的機能はすべてTHFとそのメチル化誘導体によって担われます。したがって、葉酸はまずTHFに還元されなければなりません。この4電子還元は、同じ酵素であるジヒドロ葉酸還元酵素によって触媒される2つの化学段階で進行します。[ 85 ]葉酸はまずジヒドロ葉酸に還元され、次にテトラヒドロ葉酸に還元されます。各段階でNADPH（ビタミンB3から生合成される） 1分子が消費され、 NADPが1分子生成します。[ 7 ] [ 86 ]機構的には、水素化物がNADPHからプテリジン環のC6位に転移されます。[ 87 ]

セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ（SHMT）の作用により、テトラヒドロ葉酸に1炭素（1C）メチル基が付加され、5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸（5,10-CH 2 -THF）が生成される。この反応では、セリンとピリドキサールリン酸（PLP；ビタミンB 6）も消費され、グリシンとピリドキサールが生成される。[ 85 ] 2つ目の酵素であるメチレンテトラヒドロ葉酸脱水素酵素（MTHFD2）[ 88 ]は、5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸をイミニウムカチオンに酸化し、これが加水分解されて5-ホルミル-THFと10-ホルミル-THFが生成される。[ 85 ]セリンのβ炭素原子を炭素源とするこの一連の反応は、細胞が利用できる1炭素ユニットの大部分を供給する。[ 89 ]

代替炭素源としては、ギ酸が挙げられます。ギ酸は、ギ酸-テトラヒドロ葉酸リガーゼの触媒作用によりTHFに1Cユニットを付加し、10-ホルミル-THFを生成します。グリシン、ヒスチジン、サルコシンもTHFに結合した1Cプールに直接寄与します。[ 90 ]

薬物干渉

多くの薬物が葉酸からTHFの生合成を阻害します。その中には、抗菌薬トリメトプリム、抗原虫薬ピリメタミン、化学療法薬メトトレキサートなど の葉酸拮抗薬ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤[ 91 ] [ 92 ]、およびスルホンアミド（ジヒドロプテロイン酸合成酵素の反応におけるPABAの競合阻害剤）[ 93 ]などがあります

最も一般的に処方されるてんかん治療薬の一つであり、双極性障害などの特定の精神疾患の治療にも使用されるバルプロ酸は、葉酸の阻害薬として知られており、神経管閉鎖障害などの先天異常を引き起こすこと、さらに認知障害や自閉症の子供のリスクを高めることが示されています。葉酸の摂取が予防効果をもたらすという証拠があります。[ 94 ] [ 95 ] [ 96 ]

アルコール依存症患者では葉酸欠乏症がよく見られ、これは不適切な食事摂取と腸管におけるビタミンの処理阻害の両方に起因すると考えられています。慢性的なアルコール摂取は、食事中のポリグルタミン酸型葉酸の消化プロセスと遊離したモノグルタミン酸型葉酸の吸収段階の両方を阻害します。後者は、RFCの発現レベルの顕著な低下と関連しています。[ 81 ]

機能

テトラヒドロ葉酸の代謝における主な機能は、単炭素基（メチル基、メチレン基、またはホルミル基）の輸送です。これらの炭素基は、様々な生体分子の修飾または生合成の一部として他の分子に転移することができます。葉酸は、 DNAの合成、DNAとRNAの修飾、ホモシステインからメチオニンの合成、および細胞代謝に関与するその他の様々な化学反応に不可欠です。[ 97 ]これらの反応は総称して葉酸を介した一炭素代謝として知られています。[ 7 ] [ 98 ]

DNA合成

葉酸誘導体はプリンとピリミジンの両方の生合成に関与します

ホルミル葉酸は、GMPおよびAMPの前駆体であるイノシン一リン酸の生合成における2つの段階に必要である。メチレンテトラヒドロ葉酸は、 dUMP（2′-デオキシウリジン-5′-リン酸）からdTMP（2′-デオキシチミジン-5′-リン酸）の生合成に必要なC1中心を提供する。この変換はチミジル酸合成酵素によって触媒される。[ 7 ]

ビタミンB12の活性化

葉酸メチオニン回路の簡略化された模式図[ 99 ]

メチルTHFはビタミンB 12 をメチルB 12（メチルコバラミン）に変換する。メチルB 12はホモシステインメチルトランスフェラーゼによって触媒される反応でホモシステインをメチオニンに変換する。ホモシステインメチルトランスフェラーゼの欠陥またはB 12の欠乏は、THFのいわゆる「メチルトラップ」を引き起こし、THFがメチルTHFに変換され、葉酸欠乏症を引き起こす可能性がある。[ 100 ]したがって、B 12の欠乏はメチルTHFの蓄積を引き起こし、葉酸欠乏症に類似した症状を引き起こす可能性がある。

食事に関する推奨事項

サプリメント由来の葉酸と食品に含まれる様々な形態の葉酸の生物学的利用能の違いから、食事性葉酸当量（DFE）システムが確立されました。1DFEは食事性葉酸1μgと定義され、葉酸サプリメント1μgは1.7μg DFEとしてカウントされます。この違いの理由は、葉酸を食品に添加したり、食事性サプリメントとして食品と一緒に摂取した場合、少なくとも85%が吸収されるのに対し、食品中に自然に含まれる葉酸は約50%しか吸収されないためです。[ 1 ]

国立衛生研究所（米国）の栄養推奨事項[ 1 ] 1日あたりの推奨摂取量（RDA）はDFE μg、許容上限摂取量（UL） は葉酸μg
年齢 乳幼児 子供と大人 妊婦 授乳中の女性
（AI） （UL） （RDA） （UL） （RDA） （UL） （RDA） （UL）
0～6ヶ月 65 未設定 – – – – – –
7～12ヶ月 80 未設定 – – – – – –
1～3歳 – – 150 300 – – – –
4～8歳 – – 200 400 – – –  –
9～13歳 – – 300 600 – – – –
14～18歳 – – 400 800 600 800 500 800
19歳以上 – – 400 1000 600 1000 500 1000

米国医学研究所は、推定平均必要量（EAR）、推奨食事摂取量（RDA）、適正摂取量（AI）、耐容上限摂取量（UL）を定義しており、これらを総称して食事摂取基準（DRI）と呼びます。[ 1 ] [ 101 ]欧州食品安全機関（EFSA）は、これらの情報を食事摂取基準値と呼び、RDAの代わりに人口参照摂取量（PRI）、EARの代わりに平均必要量を使用しています。AIとULは米国と同じように定義されています。18歳以上の女性と男性の場合、PRIは330μg/日に設定されています。妊娠中のPRIは600μg/日、授乳中のPRIは500μg/日です。1～17歳の子供の場合、PRIは年齢とともに120μg/日から270μg/日に増加しますこれらの値は米国のRDAとは多少異なります。[ 102 ]英国の葉酸の食事摂取基準値は、1991年に食品栄養政策の医学的側面に関する委員会によって設定され、成人で200μg/日です。[ 103 ]

安全性

葉酸は水溶性ビタミンであり、尿を通して定期的に体外に排出されるため、葉酸の毒性リスクは低い。高用量の葉酸に関連する潜在的な問題の1つは、ビタミンB12欠乏による悪性貧血の診断をマスキングする効果があり、ビタミンB12欠乏症の人の神経障害を誘発または悪化させる可能性があることである。この証拠により、葉酸のULの設定が正当化された。[ 101 ]一般に、ULは証拠が十分な場合にビタミンとミネラルに設定される。葉酸の成人UL1,000μg（子供の場合はより低い）は、特にサプリメントとして使用される葉酸を指すものであり、食品源からの葉酸の大量摂取に関連する健康リスクはないことが示されている。EFSAは安全性の問題を検討し、ULを1,000μgに設定することについて米国と合意した。[ 104 ]国立健康・栄養研究所は、成人のULを年齢に応じて1,300または1,400μgに設定しています。[ 105 ]

ULを超える量の葉酸を長期摂取することを求める臨床試験のレビューは、懸念を引き起こしている。サプリメント由来の過剰量は、天然食品由来の量よりも懸念されるものであり、ビタミンB12との相対的な割合が副作用の重要な要因となる可能性がある。[ 106 ]一説によると、葉酸を大量に摂取すると、葉酸を生物学的に活性な形態に変換する酵素であるジヒドロ葉酸還元酵素が律速となるため、血中に検出可能な量の未代謝葉酸が循環するという。血中葉酸の健康への悪影響に関する証拠は一貫しておらず、葉酸には、疾患発症における遊離葉酸の因果関係の可能性を高めるような補因子機能は知られていない。[ 107 ] 1,000 μg/日を超える葉酸サプリメントの長期使用は、前立腺がんリスクの上昇と関連付けられている。[ 12 ]

食品表示

米国の食品および栄養補助食品の表示では、1食分中の量は1日摂取量のパーセント（%DV）で表されます。葉酸の表示では、1日摂取量の100%は400μgでした。2016年5月27日の更新時点では、400μgで変更されていません。[ 108 ] [ 109 ]更新された表示規則への準拠は、年間食品売上高が1,000万米ドル以上の製造業者は2020年1月1日までに、それより売上高の少ない製造業者は2021年1月1日までに義務付けられました。[ 110 ] [ 111 ]成人の新旧1日摂取量の表は、「Reference Daily Intake（1日摂取基準）」に掲載されています。

欧州連合（EU）の規制では、エネルギー、タンパク質、脂質、飽和脂肪酸、炭水化物、糖類、食塩相当量の表示が義務付けられています。任意栄養素については、相当量含まれる場合は表示が認められます。1日あたりの摂取量の代わりに、摂取量は参照摂取量（RI）に対する割合で表示されます。葉酸については、2011年に100% RIが200μgに設定されました。[ 112 ]

欠乏症

葉酸欠乏症は、野菜やその他の葉酸を豊富に含む食品を十分に摂取しない不健康な食事、消化器系で葉酸が十分に吸収されない疾患（クローン病やセリアック病など）、葉酸レベルに影響を与える遺伝性疾患、特定の薬剤（フェニトイン、スルファサラジン、トリメトプリム-スルファメトキサゾールなど）によって引き起こされる可能性があります。 [ 113 ]葉酸欠乏症は、アルコール摂取、おそらく葉酸輸送の阻害によって加速されます。[ 114 ]

葉酸欠乏症は、舌炎、下痢、うつ病、錯乱、貧血、胎児の神経管や脳の欠陥につながる可能性があります。 [ 101 ]その他の症状には、疲労、白髪、口内炎、発育不良、舌の腫れなどがあります。[ 113 ]葉酸欠乏症は、全血球計算（CBC）と血漿中のビタミン B 12および葉酸値を分析することによって診断されます。血清葉酸値が 3 μg/L 以下の場合は欠乏症を示します。[ 101 ]血清葉酸値は葉酸の状態を反映しますが、赤血球葉酸値は摂取後の組織蓄積をよりよく反映します。赤血球葉酸値が 140 μg/L 以下の場合は、葉酸の状態が不十分であることを示します。血清葉酸は、赤血球葉酸よりも葉酸摂取に対してより迅速に反応します。[ 115 ]

葉酸欠乏症は細胞分裂を制限するため、赤血球の生成が阻害されます。その結果、巨大で未熟な赤血球を特徴とする巨赤芽球性貧血が発生します。この病理は、正常なDNA複製、DNA修復、および細胞分裂の試みが継続的に阻害されることで発生し、RNAおよびタンパク質合成が可能な豊富な細胞質を持ちながら、核クロマチンの凝集および断片化を伴う、異常に巨大な赤血球（巨赤芽球および過分葉好中球）が生成されます。これらの巨大細胞の一部は未熟ですが（網状赤血球）、貧血を補うために早期に骨髄から放出されます。[ 116 ]成人および小児の両方にとって、正常な赤血球と白血球を作り、疲労、衰弱、集中力の欠如を引き起こす貧血を予防するために葉酸が必要です。[ 117 ] [ 118 ]

ホモシステイン値の上昇は組織葉酸欠乏症を示唆しますが、ホモシステイン値はビタミンB12とビタミンB6、腎機能、遺伝的要因にも影響されます。葉酸欠乏症とビタミンB12欠乏症を鑑別する方法の一つは、メチルマロン酸（MMA）値を検査することです。MMA値が正常であれば葉酸欠乏症、MMA値が高ければビタミンB12欠乏症を示します。[ 101 ] MMA値の上昇は、まれな代謝性疾患であるマロン酸・メチルマロン酸尿症（CMAMMA）が原因である可能性もあります。[ 119 ] [ 120 ]

葉酸欠乏症は、1日400～1000μgの葉酸を経口摂取することで治療します。この治療法は、吸収不良による欠乏症であっても、組織の補充に非常に効果的です。巨赤芽球性貧血の患者は、葉酸治療を行う前にビタミンB12欠乏症の検査を受ける必要があります。ビタミンB12欠乏症がある場合、葉酸サプリメントは貧血を改善しますが、神経学的問題を悪化させる可能性があります。[ 101 ]コバラミン（ビタミンB12 ）欠乏は葉酸欠乏症につながる可能性があり、それがホモシステイン値を上昇させ、心血管疾患や先天性欠損症の発症につながる可能性があります。[ 121 ]

出典

米国農務省農業研究局は、表に示すように、数百種類の食品の葉酸含有量を検索できる食品成分データベースを維持している。[ 122 ]食品強化イニシアチブは、強化プログラムを実施している世界のすべての国をリストアップし、[ 123 ]各国において、どの食品にどんな栄養素が添加されているか、それらのプログラムが任意か義務かを示している。米国では、強化パン、シリアル、小麦粉、コーンミール、パスタ、米、その他の穀物製品の義務的な栄養強化が1998年1月から始まった。2023年現在、140か国が1つ以上のビタミンによる食品強化を義務付けており、[ 31 ]葉酸は69か国で義務付けられている。最も一般的に強化されている食品は小麦粉であり、次いでトウモロコシ粉、米となっている。国によって添加葉酸量は0.4～5.1 mg/kgの範囲ですが、大多数は1.0～2.5 mg/kg、すなわち100～250 μg/100gという狭い範囲です。[ 31 ]食品に自然に含まれる葉酸は、特に酸性の食品やソースとの併用により、高温調理によって破壊されやすくなります。葉酸は水に溶けやすいため、水で茹でた食品からは失われる可能性があります。[ 124 ]通常加熱調理して消費される食品については、表の値は調理済み食品に自然に含まれる葉酸の値です。

植物源[ 122 ]葉酸としての量（μg / 100g）
ピーナッツ246
ヒマワリの種の粒238
レンズ豆181
ひよこ豆172
アスパラガス149
ほうれん草146
レタス136
ピーナッツ（オイルロースト）125
大豆111
ブロッコリー108
クルミ98
ピーナッツバター92
ヘーゼルナッツ88
アボカド81
ビーツ80
ケール65
パン（強化されていないもの） 65
キャベツ46
赤ピーマン46
カリフラワー44
豆腐29
ジャガイモ28
動物性食品[ 122 ]葉酸としての量（μg / 100g）
鶏レバー578
子牛のレバー331
チーズ20～60
鶏卵44
サーモン35
鶏肉12
牛肉12
豚肉8
ヨーグルト8～11
牛乳（全乳）5
有塩バター3

食品強化

葉酸強化とは、小麦粉などの食品に合成葉酸を添加する工程で、国民の血中葉酸濃度を高めて公衆衛生を促進することを目的としています。これは、加工・保存中に安定しているため使用されます。[ 6 ] [ 1 ]葉酸不足と神経管閉鎖障害 の関連性が明らかになった後、世界中の政府や保健機関は、妊娠を希望する女性に対する葉酸補給に関する勧告を出しました。神経管は妊娠4週間目に閉じるため、多くの女性が妊娠に気づく前に閉じてしまうことが多く、多くの国がやがて食品の強制的な強化プログラムを実施することを決定しました。二分脊椎の世界的な出生率に関するメタアナリシスでは、強制的な強化を実施している国と、任意の強化プログラムを実施している国、または強化プログラムを実施していない国を比較した場合、二分脊椎の出生が30％減少し、[ 32 ] 50％以上の減少を報告している国もありました。[ 33 ]

葉酸は、義務的または任意の強化として、80か国以上の穀物製品に添加されており、[ 10 ] [ 31 ]、これらの強化製品は、人口の葉酸摂取量の重要な供給源を構成しています。[ 125 ]食品強化イニシアチブは、強化プログラムを実施している世界のすべての国と、各国でどの食品にどの栄養素が添加されているかをリストしています。[ 123 ] 2025年時点で、世界強化データ交換は、葉酸が70か国で義務的に強化されたビタミンであり、それを上回るのはヨウ素の126か国、鉄の87か国のみであると報告しています。最も一般的に強化されている食品は小麦粉です。[ 31 ]

オーストラリアとニュージーランド

オーストラリアとニュージーランドは2007年、オーストラリア・ニュージーランド食品基準局を通じて小麦粉の葉酸強化に共同で合意した。この規定はパン100gあたり135μgの葉酸と設定された。オーストラリアは2009年にこのプログラムを実施した。[ 126 ]ニュージーランドも2009年からパン（オーガニックと無発酵種を除く）の強化を計画していたが、さらなる研究が行われるまで待つことを選択した。パン協会と緑の党は強制的な強化に反対し、「集団投薬」と表現した。[ 127 ] [ 128 ]ケイト・ウィルキンソン食品安全大臣は2009年7月に強化の決定を再検討し、葉酸の過剰摂取と癌のリスク増加との関連性に関する主張を反対の理由として挙げた。[ 129 ] 2012年に延期されていた強制栄養強化プログラムは撤回され、パンの栄養強化率50%の目標達成を目的とした任意プログラムに置き換えられました。[ 130 ]

カナダ

カナダの公衆衛生への取り組みは、すべての出産年齢の女性に対する葉酸補給の重要性についての意識向上と、脆弱な立場にある女性グループへの実践的な葉酸支援の提供による社会経済的格差の縮小に重点を置いていました。[ 131 ] 1998年には、強化小麦粉と未調理の穀物100グラムあたり150μgの葉酸の強化により、食品への葉酸強化が義務付けられました。[ 49 ]カナダにおける神経管閉鎖障害の発生率に対する葉酸強化の結果は良好で、NTDの有病率が46%減少しました。減少幅は強化前のNTD発生率に比例しており、強化前のカナダで見られたNTD発生率の地理的変動は実質的に解消されました。[ 132 ]

イギリス

食品基準庁は葉酸強化を推奨しているが[ 133 ] [ 134 ] [ 135 ]、小麦粉には鉄分が強化されているが[ 136 ]、小麦粉への葉酸強化は義務ではなく任意で許可されている。2018年に英国を拠点とする著者らが行ったレビューでは、神経管閉鎖障害のリスクを軽減する手段として、強制的な強化の再検討を強く推奨している[ 10 ] 。 2024年11月、英国政府は2026年末までにパンへの葉酸強化を義務付ける法案を発表した[ 137 ] 。

アメリカ合衆国

アメリカ合衆国をはじめとする多くの国では、小麦粉に葉酸が強化されています。また、トウモロコシ粉や米にも葉酸を強化している国もあります。[ 31 ]

1996年、米国食品医薬品局（FDA）は、強化パン、シリアル、小麦粉、コーンミール、パスタ、米、その他の穀物製品に葉酸を添加することを義務付ける規制を発表しました。[ 138 ]この規則は1998年1月1日に発効し、新生児の神経管欠損症のリスクを軽減することを特に目的としていました。[ 139 ]添加された葉酸の量が不十分であるという懸念が表明されました。[ 140 ]

強化プログラムにより、1人の人の葉酸摂取量は1日あたり70～130μg増加すると予想されていましたが[ 141 ]、実際にはそのほぼ2倍の増加が観察されました。[ 142 ]これは、多くの食品が必要量の160～175%を超えて強化されているという事実に起因している可能性があります。[ 142 ]高齢者の多くは、1日の葉酸摂取量に400μgを追加するサプリメントを摂取しています。葉酸サプリメントと強化の結果として、人口の70～80%の血中に検出可能なレベルの代謝されていない葉酸が存在するため、これは懸念されます。[ 48 ]しかし、食品強化によって達成された血中濃度では、葉酸には、疾患発症における遊離葉酸の因果関係の可能性を高めるような既知の補因子機能はありません。[ 107 ]

米国立健康統計センターは、米国の成人および子供の健康と栄養状態を評価するため、2年に1度、国民健康栄養調査（NHANES）を実施している。その結果の一部は、「What We Eat In America（アメリカの食生活）」として報告されている。2013～2014年の調査では、20歳以上の成人男性は、食品から平均249μg/日の葉酸を摂取しており、さらに強化食品から207μg/日の葉酸を摂取しており、合わせて601μg/日の食事性葉酸当量（葉酸1マイクログラムは食品性葉酸1.7μgとしてカウントされるため、DFE）であったことが報告されている。女性の場合、その値はそれぞれ199、153、459μg/日である。これは、葉酸の強化によって当初の予測よりも大きな増加が見られ、成人の半数以上がRDA（推奨摂取量）の400μg（DFEとして）以上を摂取していることを意味する。それでも、妊娠中の推奨摂取量である600μg/日を超えている妊婦は半数以下である。[ 143 ]

葉酸強化以前、米国では毎年約4,100件の妊娠が神経管閉鎖障害（NTD）に罹患していました。米国疾病管理予防センター（CDC）は2015年、FDAの義務付けにより穀物由来の食品に葉酸を添加して以来、神経管閉鎖障害の発生率が35%減少したと報告しました。これは、NTDによる出産を予防することで、年間約5億800万ドルの直接費用が節約されたことを意味します。[ 144 ] [ 145 ]

歴史

1920年代、科学者たちは葉酸欠乏症と貧血は同じ状態であると信じていました。[ 146 ] 1931年、研究者ルーシー・ウィルズは、妊娠中の貧血を予防するために必要な栄養素として葉酸を特定することにつながる重要な観察を行いました。ウィルズは、ビール酵母で貧血を改善できることを実証しました。[ 15 ] [ 147 ] 1930年代後半、葉酸はビール酵母の改善物質として特定されました。1941年、ハーシェル・K・ミッチェル、エズモンド・E・スネル、ロジャー・J・ウィリアムズによってホウレンソウの葉から抽出され、初めて単離されました。 [ 148 ]「folic（葉酸）」という用語は、ラテン語のfolium（葉を意味する）に由来し、濃い緑色の葉野菜に含まれていたためです[ 19 ]歴史的な名前としては、L. casei因子、ひよこでの研究にちなんでビタミンB c 、サルでの研究にちなんでビタミンMなどがある。 [ 2 ]

ボブ・ストックスタッドは1943年に純粋な結晶形態を単離し、アメリカン・シアナミッド社のレダール研究所で働いていた際にその化学構造を決定することに成功した。[ 100 ] 1945年に純粋な結晶形態の葉酸を得るというこの歴史的な研究プロジェクトは、ニューヨーク州パールリバーのレダール研究所で、研究ディレクターのイェラプラガダ・スバロウ博士の監督と指導の下、「葉酸ボーイズ」と呼ばれるチームによって行われた。[ 149 ] [ 150 ]この研究はその後、 1948年にシドニー・ファーバーによって小児白血病の治療に使用された葉酸拮抗薬アミノプテリンの合成につながった。 [ 100 ] [ 151 ]

1950年代と1960年代に、科学者たちは葉酸の生化学的作用機序を発見し始めました。[ 146 ] 1960年に、研究者たちは葉酸欠乏症と神経管閉鎖障害のリスクを関連付けました。[ 146 ] 1990年代後半、米国とカナダの政府は、公衆教育プログラムと葉酸サプリメントの入手可能性にもかかわらず、出産年齢の女性にとって毎日の葉酸推奨量を満たすことが依然として課題であると判断し、両国で葉酸強化プログラムを実施しました。[ 139 ] 2018年12月現在、62カ国が食品への葉酸強化を義務付けています。[ 31 ]

動物

獣医師は、葉酸欠乏症のリスクが示唆される場合、猫や犬の検査を行うことがあります。外分泌膵機能不全の猫は、犬よりも血清葉酸値が低い可能性があります。口唇裂および口蓋裂のリスクのある犬種では、食事による葉酸補給により発生率が有意に減少しました。[ 152 ]

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国際生化学・分子生物学連合の「生化学および有機化学の命名法、記号、用語等に関する勧告」の 最新版。酵素命名法、その他の反応スキームのセクション、プテリン、リボフラビン等。以前はクイーン・メアリー・カレッジがホストしていました（すべてarchive.orgにアーカイブされています）。

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