前頭鼻骨異形成症
前頭鼻骨異形成症
その他の名前正中裂顔面症候群、前頭鼻骨異形成症、前頭鼻奇形、テシエ裂数0/14
前頭鼻異形成症の乳児
専門医学遺伝学 ウィキデータで編集する

前頭鼻形成不全（FND）は、中顔面の先天異常である。[ 1 ] FNDの診断には、患者に以下の特徴のうち少なくとも2つがみられる必要がある：両眼間開離（眼と眼の間隔が広い）、広い鼻根、鼻および/または上唇の正中線の垂直裂、鼻翼裂、鼻先の奇形、脳瘤（頭蓋骨が開いて脳が突出している状態）、または額のV字型の毛髪パターン。[ 1 ] FNDの原因は不明である。FNDは散発性（ランダム）であると思われ、複数の環境要因がこの症候群の原因として示唆されている。しかし、一部の家系では複数のFND症例が報告されており、これはFNDの遺伝的原因を示唆している。[ 2 ] [ 3 ]

分類

[ 4 ] FNDには複数の分類体系があります。これらの分類体系はいずれもFNDの原因となる遺伝的要因を明らかにしていません。しかし、いずれも個人の予後を決定する上で非常に有用です。以下では、最も一般的な分類について説明します。

セダノ分類

これは、FND の発生学的原因に基づいた分類です。

デ・マイヤー

この分類は、FNDの形態学的特徴に基づいており、様々な表現型を記述している。

これら両方の分類の詳細は、表 1 で説明されています。この表は、Verloes らによる論文「Acromelic frontonasal dysplasia: further delineation of a subtype with brain malformations and polydactyly (Toriello syndrome)」に基づいています。

表1. 前頭鼻異形成症における顔面の表現型分類。
DeMyer分類（若干拡張）特徴
タイプ1開眼、二分頭蓋、正中鼻裂、および陰唇裂
タイプ2開眼、頭蓋二分、鼻裂があるが、唇と口蓋は健全である
タイプ3開眼、正中裂鼻、正中切口唇裂
タイプ4開眼症と正中裂鼻
各タイプは次のように細分化されます。
サブタイプa鼻裂の両側は離れている
サブタイプb鼻の両側は連続している。鼻裂は鼻中隔を巻き込み、鼻先まで伸びている。
サブタイプc裂け目が鼻先まで達していない。開眼症は境界性である。
セダノ・ジラーセク分類特徴
A型開眼、正中鼻溝、鼻尖欠損
タイプB開眼、正中溝または顔面裂（口唇裂または口蓋裂の有無にかかわらず）
タイプC鼻翼開離と鼻翼の切痕
タイプD開眼、正中溝または顔面裂、口唇裂または口蓋裂および鼻翼の切痕の有無

兆候と症状

両眼開離を呈する前頭鼻孔異形成症の男児

顔面中裂は2つのグループに分けられます。1つは眼間開離を伴うグループで、これにはFNDが含まれます。もう1つは眼間開離（両眼間の距離が短い）を伴うグループで、これには前脳胞症（前脳の発達不全）が含まれます。[ 5 ]さらに、頭蓋顔面裂はテシエ分類を使用して分類できます。各裂には0から14の番号が付けられています。15種類の裂は、顔面の解剖学的位置に基づいて4つのグループに分けられます。[ 6 ]正中裂、傍正中裂、眼窩裂、外側裂。FNDは正中裂であり、テシエ0/14に分類されます。

テシエ分類。左：骨裂、右：軟部組織裂。

これに加えて、FNDにみられる異常は地域によってさらに細分化できます。これらの異常はいずれもFND症候群に特異的ではありませんが、一般集団よりもFND患者に多く見られます。存在する可能性のある異常は以下のとおりです。

  • 鼻：両鼻孔が離れている、鼻根が広い、鼻に切れ込みや裂け目がある、鼻の副鼻腔炎があるなどの軽度の異常。
  • 眼：狭い眼窩裂、アーモンド形の目、内眼角膜襞（余分なまぶたの組織）、眼球上皮腫（眼の良性腫瘍）、上眼瞼結腸（上眼瞼の全層欠損）、小眼球（片方または両方の目が小さい）、先天性白内障、網膜剥離を伴う眼の変性。
  • 顔面：遠眼（目の角の間の距離が広い）、上唇および/または口蓋の正中裂、および V 字型の生え際。
  • その他：多指症（手指や足指が多すぎる）、合指症（手指や足指が癒合している）、短指症（手指や足指が短い）、咀嚼指症（第5指が第4指の方に曲がっている）、耳介前皮垂、耳珠欠損、耳の位置が低い、難聴、前頭洞が小さい、知的障害、脳瘤（脳の突出）、二分脊椎（背骨が分かれている）、髄膜脳瘤（両方の髄膜が突出している）、臍ヘルニア、停留精巣（1つまたは2つの精巣がない）、心臓異常など。[ 7 ]

FNDにみられる顔面裂は垂直裂です。これらの重症度は様々です。軽度の場合は、眼間開大を呈することが多く、脳の発達は正常です。[ 8 ] 眼間開大がより重度の場合、または頭蓋外奇形が認められる場合、知的障害の可能性が高くなります。[ 9 ]

原因

胚発生

正中線顔面裂は、FNDの症状の一つです。この欠陥は、妊娠19日から21日頃の胚発生初期に発生します。原因は中胚葉の移動不全です。中胚葉は胚葉（胚発生において同一の起源を持つ細胞の集合体）の一つです。この移動不全の結果として、正中線顔面裂が形成されます。[ 5 ]

FNDのもう一つの症状は、V字型の生え際です。通常、目の周囲の毛髪の成長は抑制されます。しかし、FNDでは、眼間距離の拡大により、正中線でのこの抑制が妨げられます。これが、FND患者にいわゆる「ウィドウズピーク」（V字型の生え際）を引き起こします。[ 9 ] [ 10 ]

胚発生のごく初期に、顔と首が形成されます。この発達は思春期まで続きます。器官は原基（最も初期の発達段階にある組織）から発達します。顔と顎の構造の発達過程は、それぞれ異なる原基に由来します。

  • 非対前頭鼻突起
  • 対になった鼻内側突起と鼻外側突起
  • 対になった上顎突起と下顎突起

[ 11 ]

約29日目の人間の胎児の頭部。

前頭鼻突起の形成は、レチノイン酸（ビタミンA代謝物）の合成から始まる複雑なシグナル伝達系の結果です。これは顔面外胚葉層の形成に必要です。この領域は、前頭鼻突起の細胞増殖を刺激するシグナル分子を生成します。このシグナル伝達経路が阻害されると、中顔面欠損が生じます。この経路の欠如は隙間の形成につながり、経路が過剰に働くと過剰な組織が形成されると考えられています。FNDは、前頭鼻突起の過剰な組織に起因する様々な鼻の奇形であり、その結果、開鼻症や鼻梁が広くなります。

妊娠4週目から8週目にかけて、鼻内側突起と上顎突起が癒合し、上唇と顎が形成されます。上顎突起と鼻内側突起の癒合がうまくいかないと、口唇裂が発生します。正中口唇裂は、2つの鼻内側突起の癒合がうまくいかないことで発生します。

口蓋は妊娠6週目から10週目の間に形成されます。口蓋の原基は外側口蓋突起と正中口蓋突起です。正中口蓋突起と外側口蓋突起の癒合が不全になると口蓋裂が生じます。[ 11 ]

遺伝学

FNDが散発性か遺伝性かについては、依然として議論が続いています。FND症例の大部分は散発性です。しかしながら、複数の家族にFND患者がいるという研究結果もいくつかあります。[ 3 ] [ 8 ]遺伝子変異が原因において重要な役割を果たしていると考えられます。残念ながら、ほとんどのタイプのFNDの遺伝的原因は未だ解明されていません。

前鼻

前頭嗅症の原因はALX3遺伝子の変異です。ALX3は正常な顔面の発達に不可欠です。ALX3遺伝子には様々な変異が起こりますが、いずれもタンパク質機能の重度または完全な喪失という同じ結果をもたらします。[ 8 ]前頭嗅症のない人にALX3変異が発生することはありません。[ 12 ]

先端肢前頭鼻骨異形成症

先端肢前頭鼻骨異形成症は、ZSWIM6遺伝子のヘテロ接合性変異によって引き起こされる。先端肢前頭鼻骨異形成症は、ソニック・ヘッジホッグ（SSH）シグナル伝達経路の異常によって引き起こされると考えられている。この経路は、正中線中枢神経系／頭蓋前頭顔面領域および四肢の発達に重要な役割を果たす。したがって、この症候群は正中顔面領域だけでなく、四肢や中枢神経系にも異常を呈することから、SSH経路の異常が先端肢前頭鼻骨異形成症を引き起こす可能性が高い。[ 10 ]

診断

FNDを評価するための主な診断ツールは、頭蓋骨のX線検査とCTスキャンです。これらのツールは、FNDにおける頭蓋内病変の可能性をすべて検出することができます。例えば、CT検査では鼻骨の拡張を明らかにすることができます。これらの診断は主に再建手術の前に、適切な計画と準備のために用いられます。[ 8 ]

出生前には、超音波検査によってFNDの様々な特徴（例えば、間距離開大）を認識することができます。[ 9 ]しかし、出生前超音波検査に基づいてFNDと診断された症例は3例のみです。[ 13 ]

FNDの症状は、他の疾患でも現れることがあります。例えば、両眼開離症を伴う症候群も存在します。さらに、頭蓋内嚢胞などの疾患が前頭鼻腔に影響を与える場合があり、FNDに類似した症状を引き起こす可能性があります。したがって、鑑別診断においては常に他の可能性を考慮する必要があります。[ 9 ]

種類

パイ症候群

パイ症候群は、前頭鼻骨異形成症のまれな亜型です。顔面の発達異常の三​​徴であり、上唇正中裂、鼻および顔面皮膚ポリープ、そして中枢神経系脂肪腫から構成されています。全ての症例を比較すると、上唇正中裂の重症度に差が見られます。軽症型では上歯の間にわずかな隙間が見られます。重症型では上唇と顎堤が完全に裂けています。[ 5 ]

神経系脂肪腫は、中枢神経系のまれな先天性良性腫瘍であり、主に正中線、特に脳梁に発生します。一般的に、これらの脂肪腫の患者は脳卒中を呈しますが、パイ症候群の患者は脳卒中を呈しません。そのため、孤立性の神経系脂肪腫は、パイ症候群の脂肪腫とは異なる発生学的起源を有すると考えられています。中枢神経系脂肪腫の治療は、主に観察と経過観察で構成されます。[ 5 ]

皮膚脂肪腫は健常者では比較的よく見られます。しかし、顔面や鼻の脂肪腫はまれであり、特に小児期には顕著です。しかし、パイ症候群では顔面や鼻のポリープがしばしば認められます。[ 14 ]これらの皮膚脂肪腫は良性であるため、機能的な問題というよりも美容上の問題です。

皮膚脂肪腫は顔の様々な部位に発生する可能性があります。最も発生しやすい部位は鼻です。その他、額、結膜、舌小帯にも発生しやすい部位があります。皮膚脂肪腫の量は、正中裂の重症度とは関連がありません。[ 5 ]

パイ症候群の患者は神経心理学的発達は正常です。

今日まで、パイ症候群の原因は解明されていません。表現型の多様性がパイ症候群の診断を困難にしています。そのため、パイ症候群の発生率は過小評価されているようです。[ 14 ]

先端肢前頭鼻骨異形成症（AFND）

先端肢端前鼻骨異形成症は、FNDのまれなサブタイプです。常染色体優性遺伝です。先端肢端前鼻骨異形成症は、中枢神経系の奇形や、内反足、脛骨の発育不全、足の軸前多指症などの四肢欠損を伴います。軸前多指症とは、足の親指側に指が多すぎる状態です。[ 10 ] AFNDの表現型は重症で、DeMyer分類のIa型とSedano分類のD型に分けられます。FNDの他のサブタイプとは対照的に、AFNDは脳の基礎奇形を比較的高い頻度で有します。[ 15 ]

前鼻

前鼻症はFNDの別のサブタイプです。複数の特徴を有します。患者の特徴としては、眼間開離、広い鼻梁、分裂した鼻先、幅広い鼻柱（鼻先から上唇にかけての皮膚の帯）、広く離れた狭い鼻孔、長い人中（上唇の縦溝）、両側の鼻の腫れなどが挙げられます。[ 8 ]

前頭嗅症は、遺伝子変異が確認されている前頭嗅球症の2つのサブタイプのうちの1つです。この変異は常染色体劣性遺伝様式を示します。この症候群は兄弟姉妹によく見られ、ほとんどの場合、両親が保因者です。遺伝学の項を参照してください。[ 16 ]

頭蓋前頭鼻骨異形成症

頭蓋前頭鼻異形成症（CFND）は、X連鎖遺伝性の稀な頭蓋前頭鼻異形成症です。CFNDの特徴的な症状としては、冠状縫合部の頭蓋縫合早期癒合（頭蓋縫合部の早期閉鎖）、乾燥した縮れた髪、爪の裂傷、顔面非対称などが挙げられます。

表現型には大きな多様性があります。女性は男性よりも重度の表現型を呈します。女性では、FND、頭蓋縫合癒合症、その他の小さな奇形が特徴的に見られます。男性は通常、症状が軽度で、眼間開離のみを呈します。CFNDを引き起こす遺伝子はEFNB1と呼ばれ、X染色体上にあります。女性でより重篤な転帰となる仮説は、モザイクにつながるX染色体不活性化に基づいています。その結果、患者の機能細胞は減少し、「細胞干渉」と呼ばれる異常な組織境界が生じます。男性は遺伝子中に変異原性物質が少ないため、このプロセスはほとんど起こりません。EFBN1は男性においても重要な機能を有しています。[ 16 ]この症候群はX連鎖遺伝様式であるため、男性から男性への遺伝はありません。[ 3 ] [ 7 ]

眼耳前鼻症候群

OAFNSはFNDと眼耳脊椎スペクトラム（OAVS）の組み合わせです。[ 17 ]

OAVSの診断は、以下の顔面特徴に基づいて行われます：小耳症（外耳の未発達）、耳介前突起、顔面非対称、下顎低形成、眼球上皮様脂肪腫（脂肪と線維組織からなる眼の良性腫瘍）など。分類と最低限必要な特徴については、依然として議論が続いています。FNDとOAVSの特徴を併せ持つ患者には、OAFNSと診断されることがあります。[ 17 ]

OAFNSの発生率は不明であるため、OAFNSと診断されていない軽度の表現型の子供が多くいると考えられます。[ 17 ]

OAFNSの原因は不明ですが、その発生機序についてはいくつかの説があります。兄弟姉妹が罹患した症例[ 18 ]と血族結婚の両親を持つ症例[ 19 ]があることから、常染色体劣性遺伝が示唆されています。しかし、別の研究では、OAFNSは散発性である可能性が高いことが示されています[ 20 ] 。母親の糖尿病は、頭蓋顔面構造の奇形やOAVSの発症に関与していることが知られています。したがって、OAFNSの原因として示唆されています。葉酸欠乏症も可能性のあるメカニズムとして示唆されています[ 17 ]

OAFNSの小児の診断には低線量CTプロトコルを考慮すべきである。[ 17 ]

処理

新生児は鼻呼吸しかできないため、出生後治療の主な目標は適切な気道を確保することです。[ 21 ] FNDの初期外科治療は生後6ヶ月から可能ですが、多くの外科医は6歳から8歳になるまで待ちます。これは、神経頭蓋と眼窩が最終的な形態の90%まで発達しているからです。さらに、顎の歯の配置もこの年齢頃には確定しています。[ 21 ] [ 22 ]

正中顔面切開を伴う顔面二分割術

FNDにおける顕著な開眼、広い鼻根、正中裂を矯正するために、顔面二分割術が行われます。この手術は、変形を矯正し、より審美的な結果が得られるため、眼窩周囲箱型骨切り術よりも好まれます。[ 22 ]

手術中、眼窩は頭蓋骨および頭蓋底から切り離されます。しかし、上顎には接続されたままです。この手術では、顔面中央の前額部の一部が切除されます（正中筋膜切開術）。その後、眼窩を内側に回転させることで、眼間開離を矯正します。多くの場合、骨移植を用いて新たな鼻骨を介在させる必要があります。

この処置の合併症としては、出血、髄膜炎、脳脊髄液漏出、失明などがある。[ 23 ]

鼻形成術

鼻の構造的変形は、顔面二分割手術中または直後に矯正されます。この手術では、骨移植を用いて鼻梁を再建します。しかし、鼻の発達が完了（14歳、あるいはそれ以降）した後、2回目の手術が必要になることがよくあります。

二次鼻形成術は主に鼻の増大術に基づいています。これは、鼻の組織を除去するよりも組織を追加する方が効果的であることが証明されているためです。これは、術後の鼻の皮膚の収縮能力が最小限であることに起因しています。[ 24 ]

鼻形成術では、自家移植（手術を受ける本人の組織）の使用が推奨されます。しかし、以前の手術による相対的な損傷のために、自家移植が不可能となる場合が多くあります。そのような場合、頭蓋骨や肋骨の骨組織が使用されます。しかし、骨折、骨吸収、鼻顔面角の平坦化といった深刻な合併症を引き起こす可能性があります。これらの合併症を防ぐため、異質性材料で作られたインプラントが検討されることがあります。インプラントは自家移植よりも手術時間が短く、入手しやすく、より優れた特性を持つ可能性があります。しかし、拒絶反応、感染、インプラントの移動、あるいは長期的な外見の予期せぬ変化といったリスクがあります。

骨格が成熟する年齢になると、上顎形成不全のため、顎矯正手術が必要になる場合があります。骨格は6歳で成熟し、13歳から16歳頃に成熟します。顎矯正手術は、顔面、歯、顎の位置の異常の診断と治療を行います。[ 21 ]

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