熱性けいれんを伴う全般てんかん
GEFS+
専門神経学

熱性けいれんを伴う全般てんかん（GEFS+）は、患者がさまざまなてんかん表現型を示す症候群性の常染色体優性疾患です。[ 1 ] GEFS+は、幼児期（6歳など）を過ぎても症状が持続することがあります。GEFS+には現在、ドラベ症候群としても知られる乳児重症ミオクロニーてんかん（SMEI）、境界性SMEI（SMEB）、および 小児難治性てんかん（IEC）という3つの他のてんかん疾患も含まれると考えられています。 [ 2 ] [ 3 ] GEFS+には、原因遺伝子によって少なくとも6つのタイプがあります。原因遺伝子の変異として知られているのは、ナトリウムチャネルαサブユニット遺伝子SCN1A、関連するβサブユニット遺伝子SCN1B、GABA A受容体γサブユニット遺伝子GABRG2です。また、カルシウムチャネルに関連する別の遺伝子PCDH19は、精神遅滞を伴う女性てんかんとしても知られています。[ 4 ]この疾患の浸透率は60%と推定されています。[ 5 ]

兆候と症状

GEFS+の患者は、様々なてんかん表現型を呈する。これには、6歳までに消失する熱性けいれん（FS）や、6歳を超えても発作が持続する無熱性強直間代発作、ミオクロニー発作、欠神発作、脱力発作、ミオクロニー失調発作が含まれる。また、強直間代発作、精神運動発達障害、ミオクロニー発作、運動失調、および多くの抗てんかん薬に対する反応不良を特徴とするSMEIを呈する患者もいる。[ 1 ] [ 6 ]

病態生理学

タイプ1

図1. GEFS+タイプ1変異を有するSCN1Bの模式図（赤で表示）。赤い点はジスルフィド結合（黒）におけるC121W変異、赤い部分はI70_E74del変異を示す。

GEFS+ タイプ 1 は GEFS+ のサブタイプであり、ナトリウムチャネルのβ サブユニットをコードする遺伝子 SCN1B に変異があります。β サブユニットは、チャネルが適切に不活性化されるために必要です。GEFS+ につながる SCN1B の変異は 2 つ知られています (図 1)。これらの変異のうち最初のものであり、最もよく特徴付けられているのは C121W です。この変異は、タンパク質の細胞外N 末端にあるジスルフィド結合に関与するシステインを変更します。この細胞外領域は、細胞接着分子のコンタクチンや他の細胞接着分子に似ています。C121W 変異によって破壊されたジスルフィド結合は、この N 末端モチーフの適切な折り畳みに必要であると考えられています。卵母細胞や他の細胞で SCN1B とナトリウムチャネルの α サブユニットが共発現すると、よりゆっくりと不活性化するチャネルが生成されます。 C121W変異体を野生型αサブユニットと共に発現させると、αサブユニット単独を介した電流と区別がつかない電流が生じる。[ 5 ] [ 7 ]この変異体に関するさらなる研究により、野生型サブユニットを発現する細胞と比較して、周波数依存性ランダウンが減少し、その結果、過興奮性が生じる可能性が示唆された。また、この変異はサブユニットの細胞凝集誘導能力を阻害する。この最後の事実の重要性は不明であるが、細胞内の適切なチャネル凝集と細胞間接触は正常な神経機能に必要であると考えられている。[ 8 ] [ 9 ]

GEFS+タイプ1の1家系において、2つ目の変異が発見されました。この変異はエクソン3のスプライスアクセプター部位に存在し、このアクセプター部位の喪失により、下流に潜在性アクセプター部位と、N末端の5アミノ酸が欠損したタンパク質（I70_E74del）が明らかになりました。この変異については、詳細な解析は行われていません。[ 10 ]

タイプ2

GEFS+ の 2 番目のサブタイプであるタイプ 2 は、ナトリウム チャネルの α サブユニットをコードする遺伝子である SCN1A の変異によって生じます。現在、SCN1A 遺伝子には、チャネル全体にわたって約 90 の既知の変異があります (表 1 を参照)。これらの変異は、重複を除き、遺伝子において考えられるほぼすべての種類の変異をもたらします。これらの変異の結果は非常に多様で、機能するチャネルを生成するものもあれば、機能しないチャネルを生成するものもあります。機能するチャネルには膜の過興奮を引き起こすものもあれば、低興奮を引き起こすものもあります。機能する変異チャネルのほとんどは、周波数依存性のランダウンの減少により過興奮を引き起こします。その一例が D188V 変異です。野生型チャネルを 10 Hz で刺激すると、電流は最大値の約 70% に減少しますが、変異チャネルを同じ刺激で刺激すると、最大値の 90% にランダウンします。これは、野生型チャネルと比較して、変異チャネルでは不活性化からの回復が速いために生じます。例えば、D188V変異体は200msで最大電流の90%まで回復しますが、野生型のチャネルは1000msを超えてもこの程度まで回復することはできません。[ 11 ]過興奮性をもたらす他の機能的変異の中には、遅い不活性化状態への移行速度を低下させるなど、他の手段によって過興奮性を引き起こすものもあります。[ 12 ]

その他の機能的変異の中には、低興奮性を引き起こすものもあると考えられています。例えば、R859C変異は活性化の電圧依存性がより脱分極的であるため、チャネルが開口するには膜がより脱分極する必要があることを意味します。また、この変異体は不活性化からの回復もより緩やかです。[ 13 ]機能しないチャネルも同様の細胞興奮性の変化を引き起こすと考えられています。同様に、多くのナンセンス変異も機能しないチャネルと低興奮性を引き起こす可能性が高いですが、これはまだ検証されていません。この膜低興奮性がGEFS+表現型にどのようにつながるのかについても不明です。

表1. GEFS+タイプ2と診断された患者で発見された変異の概要
突然変異 地域 機能的？ 興奮性予測 参考文献
R101Q N末端 [ 14 ]
S103G N末端 [ 15 ]
T112I N末端 [ 15 ]
V144fsX148 D1S1 [ 14 ]
G177fsX180 D1S2-S3 [ 15 ]
D188V D1S2-S3 はい 過剰興奮性 [ 11 ] [ 16 ]
F190R D1S3 [ 14 ]
S219fsX275 D1S4 [ 17 ]
R222X D1S4 [ 14 ] [ 17 ]
G265W D1S5 [ 15 ]
G343E D1S5-S6 [ 15 ]
E435X D1-2 [ 14 ]
R613X D1-2 [ 18 ]
R701X D1-2 [ 14 ]
P707fsX715 D1-2 [ 18 ]
R712X D1-2 [ 15 ]
Q732fsX749 D1-2 [ 15 ]
Y779C D2S1 [ 19 ]
T808S D2S2 はい 過剰興奮性 [ 6 ] [ 15 ]
R859C D2S4 はい 低興奮性 [ 13 ]
T875M D2S4 はい 過剰興奮性*[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]
F902C D2S5 いいえ 低興奮性 [ 25 ]
S914fsX934 D2S5-6 [ 18 ]
M924I D2S5-6 [ 14 ]
V934A D2S5-6 [ 14 ]
R936C D2S5-6 [ 14 ]
R936H D2S5-6 [ 14 ]
W942X D2S5-6 [ 14 ]
R946fsX953 D2S5-6 [ 15 ]
W952X D2S5-6 [ 15 ]
D958fsX973 D2S5-6 [ 15 ]
M960V D2S5-6 [ 15 ]
G979R D2S6 いいえ 低興奮性 [ 6 ] [ 15 ]
V983A D2S6 はい 過剰興奮性 [ 6 ] [ 15 ]
N985I D2S6 [ 15 ]
L986F D2S6 いいえ 低興奮性 [ 17 ] [ 26 ]
N1011I D2-3 はい 過剰興奮性 [ 6 ] [ 15 ]
K1100fsX1107 D2-3 [ 17 ]
L1156fsX1172 D2-3 [ 14 ]
W1204R D2-3 はい 過剰興奮性 [ 2 ] [ 24 ] [ 27 ]
W1204X D2-3 [ 15 ]
R1213X D2-3 [ 15 ]
S1231R D3S1 [ 15 ]
S1231T D3S1 [ 18 ]
F1263L D3S2 [ 15 ]
W1284X D3S3 [ 15 ]
L1345P D3S5 [ 14 ]
V1353L D3S5 いいえ 低興奮性 [ 16 ] [ 26 ]
スプライス エクソン4 [ 15 ] [ 17 ]
R1397X D3S5-6 [ 14 ]
R1407X D3S5-6 [ 15 ]
W1408X D3S5-6 [ 15 ]
V1428A D3S6 [ 28 ] [ 29 ]
S1516X D3-4 [ 15 ]
R1525X D3-4 [ 18 ]
M1549del D4S1 [ 14 ]
V1611F D4S3 はい 過剰興奮性 [ 6 ] [ 15 ]
P1632S D4S3 はい 過剰興奮性 [ 6 ] [ 15 ]
R1635X D4S4 [ 14 ]
R1648C D4S4 はい 過剰興奮性 [ 25 ]
R1648H D4S4 はい 過剰興奮性 [ 21 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 30 ] [ 31 ]
I1656M D4S4 はい [ 16 ] [ 26 ]
R1657C D4S4 はい 低興奮性 [ 26 ] [ 31 ] [ 32 ]
F1661S D4S4 はい 過剰興奮性 [ 25 ]
L1670fsX1678 D4S4-5 [ 15 ] [ 17 ]
G1674R D4S4-5 いいえ 低興奮性 [ 25 ]
F1682S D4S5 [ 14 ]
Y1684C D4S5 [ 14 ]
A1685V D4S5 いいえ 低興奮性 [ 26 ] [ 28 ] [ 29 ]
A1685D D4S5 [ 15 ]
T1709I D4S5-6 いいえ 低興奮性 [ 6 ] [ 15 ]
D1742G D4S5-6 [ 33 ]
G1749E D4S6 はい 低興奮性 [ 25 ]
F1756del D4S6 [ 14 ]
F1765fsX1794 D4S6 [ 15 ]
Y1771C D4S6 [ 14 ]
1807delMFYE C末端 [ 15 ]
F1808L C末端 はい 過剰興奮性 [ 6 ] [ 15 ]
W1812G C末端 [ 15 ]
F1831S C末端 [ 15 ]
M1841T C末端 [ 19 ]
S1846fsX1856 C末端 [ 17 ] [ 18 ]
R1882X C末端 [ 14 ]
D1886Y C末端 はい 過剰興奮性 [ 34 ]
R1892X C末端 [ 15 ]
R1902X C末端 [ 14 ]
Q1904fsX1945 C末端 [ 15 ]
*
結果は実験パラダイムに依存する

タイプ3

GEFS+タイプ3の患者は、 GABA A γ2サブユニットをコードするGABRG2遺伝子に変異を有する（図2）。GABRG2で最初に発見された変異は、膜貫通ドメインM2とM3を連結する細胞外領域におけるK289M変異であった。α1、β2、γ2サブユニットを注入した卵母細胞は大きなGABA誘導電流を生成するのに対し、野生型サブユニットの代わりにK289M変異体を注入した卵母細胞は、はるかに小さな電流（野生型の約10％）を生成する。この異常な電流は、変異体サブユニットが組み込まれなかった結果ではない。なぜなら、変異体を含む受容体は依然としてベンゾジアゼピンに感受性があり、そのためには機能的なγサブユニットが必要であるからである。これらの結果から、これらの個人のGEFS+表現型は、過興奮性の結果であると考えられている。[ 35 ]

先の変異と同時に、2番目のグループはGABRG2においてGEFS+に関連する2番目の変異を発見した。この変異R43Qは、細胞外N末端に位置する2つのベンゾジアゼピン結合部位のうちの1つに位置する。ジアゼパムなどのベンゾジアゼピンはGABA誘導電流を増強する。この増強作用は、野生型γサブユニットの代わりにR43Q変異サブユニットを発現する細胞では消失する。この変異は、亜鉛によるGABA電流遮断に対する抵抗性を依然として付与するため、サブユニットが機能受容体に共集合する能力には影響しない。先の変異と同様に、この変異は神経細胞の過興奮性を引き起こすと予想される。[ 36 ] [ 37 ]

最後に知られているGEFS+タイプ3変異はナンセンス変異Q351Xであり、第3膜貫通セグメントと第4膜貫通セグメントを連結する細胞内領域に位置する。この変異サブユニットを野生型αおよびβサブユニットとともに細胞内で発現させると、機能しない受容体が生成される。野生型αおよびβサブユニットのみを発現させてもGABA誘導電流を生成できることから、この変異は変異サブユニットと野生型サブユニットの共集合を妨げるだけでなく、野生型αおよびβサブユニットの共集合も妨げるか、形成された受容体の膜への適切な輸送を妨げるかのいずれかであることが示唆される。この変異サブユニットへのGFPの融合は、この変異サブユニットが細胞膜ではなく小胞体に局在することを示している。他の既知のGEFS+タイプ3変異と同様に、Q351Xはニューロンの過剰興奮性を引き起こす可能性が高い。[ 38 ]

SCN2A変異

図 3. GEFS+ 関連変異位置を赤い点で示した SCN2A の概略構造。

GEFS+の最終型は、ナトリウムチャネルαサブユニットをコードするSCN2A遺伝子の変異によって引き起こされる。この遺伝子における最初の関連変異はR187Wであり、第一ドメインの膜貫通ユニット2と3を連結する細胞内領域（D1S2-S3、図3）に位置する。この変異を持つ患者は、熱性発作と無熱性発作の両方を呈する。この変異体の電気生理学的検査により、不活性化の時定数が延長し、おそらくナトリウム電流が増加して過興奮性につながることが明らかになった。しかし、この変異は、野生型チャネルと比較してより過分極した電位で不活性化するチャネルも生成し、低興奮性を示唆している。この変異が膜興奮性に及ぼす影響が過興奮性なのか低興奮性なのかは、今のところ不明である。[ 29 ] [ 39 ]

GEFS+に関連するSCN2Aの2番目の既知の変異はR102Xです。この変異は細胞内N末端に位置し（図3）、患者にSMEIを引き起こします。この変異の結果、チャネルは完全に機能しなくなり、膜の低興奮性が生じます。短縮型変異タンパク質は、野生型チャネルをより過分極した電位で不活性化させるようで、優性負性作用も示唆しています。[ 40 ]

管理

長期的な治療では、主にバルプロ酸、ストリペントール、トピラマート、クロバザムなどの抗てんかん薬が使用されます。[ 41 ]ケトジェニックダイエットも特定の症例で有効であることがわかっています。[ 42 ]

突発性発作の管理には、ミダゾラムなどのベンゾジアゼピンが使用されます。

参照

参考文献

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