ジェラルド・クラブツリー
ジェラルド・R・クラブトリー
生まれる（1946年12月18日）1946年12月18日
ウェストバージニア州ホイーリング
教育ウェストリバティ州立大学、テンプル大学
知られているCa 2+ -カルシニューリン-NFATシグナル伝達経路
受賞歴NIH所長賞、ワーナー・ランバート・パーク・デイビス賞
科学者としてのキャリア
フィールド発生生物学
機関スタンフォード大学
著名な学生アルバート・フォーナス、ポール・カヴァリ、ダイアナ・ハーグリーブス、シガール・カドック

ジェラルド・R・クラブツリーは、スタンフォード大学のデイビッド・コーン教授であり、ハワード・ヒューズ医学研究所の研究員です。彼は、Ca2 + -カルシニューリン-NFATシグナル伝達経路の解明、生物学的プロセスを制御する合成リガンド開発の先駆者、そしてがんや脳の発達に関与するクロマチン制御機構の発見で知られています。彼は、 Ariad Pharmaceuticals、Amplyx Pharmaceuticals、Foghorn Therapeutics、Shenandoah Therapeuticsの創設者でもあります（Shenandoah Therapeuticsは、2023年7月26日付のニューヨーク・タイムズ紙オンライン記事でジーナ・コラタによって言及されています）。

教育と訓練

クラブトリーはウェストバージニア州ウェルズバーグ近郊で育ち、ウェストリバティ州立大学で化学と数学の学士号を取得し、テンプル大学で医学博士号を取得しました。医学部在学中、実験研究に興味を持ち、ダートマス大学でアラン・マンクと共にステロイドホルモンの生化学の研究を始めました。

1980年代、1990年代、2010年代の主な発見

1980年代初頭、クラブトリーはアルバート・J・フォーナス・ジュニアと共同で、初期のバイオインフォマティクス手法を用いてヒトゲノムにおける転位イベント（再編成）の痕跡を特定し[ 1 ]、HNF1転写因子[ 2 ]を発見した。 1982年、クラブトリーは1つの遺伝子が複数のタンパク質を生成できることを発見し[ 3 ]、ゲノムのコーディング能力が予想よりも大きいことを実証し、「1つの遺伝子に1つのタンパク質」という長年の格言を覆した。

1980年代後半から90年代前半にかけて、Crabtreeは、核内でIL-2などの初期T細胞活性化遺伝子が作用し、生化学的に細胞膜に向かって働くことでT細胞上の抗原受容体によって開始される経路をマッピングした。これらの研究はNFATの発見につながり、抗原受容体による膜シグナル伝達によってこの転写因子が急速に核に入り、IL-2、ガンマインターフェロンなど免疫応答に不可欠な遺伝子群が活性化されるという結論に達した。CrabtreeはStuart Schreiberとともに、細胞表面から核にシグナルを運び免疫応答遺伝子を活性化するCa 2+ /カルシニューリン/ NFATシグナル伝達経路[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]もさらに定義した。これらの発見により、最も一般的に使用される2つの免疫抑制剤、シクロスポリンとFK506の作用機序が初めて解明された。[ 9 ] CrabtreeとSchreiberは、これらの薬剤が、NFATcタンパク質の核内への侵入を阻止するホスファターゼ、カルシニューリンの作用を阻害することによって、細胞膜で発生したシグナルが核内に入るのを阻止することを発見した。NFATタンパク質は免疫応答に必要な多数の遺伝子を活性化する。シクロスポリンやFK506の投与で起こるようにこれらの遺伝子が活性化されないと、移植拒絶は阻止される。Ca 2+ - カルシニューリン-NFATシグナル伝達経路の解明と、それがシクロスポリンとFK506の標的であることの発見は、ニューヨークタイムズで取り上げられた。[ 10 ] その後、彼の研究室は、マウスで遺伝学的アプローチを用いて、カルシニューリン-NFATシグナル伝達が多くの脊椎動物の器官系の発達に重要な役割を果たすことを示し[ 11 ]、その調節不全がダウン症候群の多くの表現型の原因である可能性が高いことを示[ 12 ]このシグナル伝達経路の理解は、細胞膜から核への最初の生化学的橋渡しの一つとなった。（スチュアート・シュライバーも参照）。

1992年、当時研究室の大学院生だったカルビン・クオと共同で、彼は免疫抑制剤ラパマイシンが膜細胞増殖シグナルに反応してタンパク質合成につながる生化学的経路を阻害することを発見した。[ 13 ]この研究は、ラパマイシンを特定のヒト癌の治療薬として開発することに貢献し、マサチューセッツ州ケンブリッジのアリアド・ファーマシューティカルズ社の設立にも貢献した。

1993年、CrabtreeとStuart Schreiberは細胞内でタンパク質の近接を誘導する最初の合成リガンドを設計し、合成した。[ 14 ]その後、Crabtreeはこれらの分子を使用して、生物学的制御における近接の役割を理解した。彼の研究により、化学的に誘導された近接は、受容体活性化、[ 14 ] [ 15 ]キナーゼ機能、[ 16 ]タンパク質局在、[ 17 ]転写[ 18 ] およびエピジェネティック制御など、細胞シグナル伝達の多くの側面の基礎となるメカニズムであることが明らかになった。[ 19 ]  彼はこの手法を、植物シグナル伝達に関与する天然分子を含む他のタイプの化学的近接誘導因子（CIP）に一般化し、この手法の有用性を拡大した。[ 20 ] 現在、CIPは細胞内の多くのシグナル伝達経路と生物学的イベントの機能を調べるために使用されている。[ 21 ]この手法は、分子を急速に活性化および不活性化してその機能を研究するのに有用であることが証明されている。 Crabtreeと同僚のNathan HathawayとOli Bellは、誘導近接を利用して生細胞におけるクロマチン調節のダイナミクスを測定し、細胞記憶に関与するエピジェネティック変化の安定性の理解につなげた。[ 16 ] [ 17 ] CrabtreeとSchreiberによる化学的近接誘導剤の開発は、ニューヨークタイムズ紙[ 18 ]と1996年のディスカバリーマガジン[19]で取り上げられた。 [ 19 ]その後、Ariad Pharmaceuticalsがこの技術を遺伝子治療用に開発した。[ 22 ]これらの発見を受けて、YaleのSteve Crewsは治療標的を選択的に分解するPROTACSを開発した。[ 23 ]

最近では、クラブトリーとスタンフォード大学の同僚ナサニエル・グレイは、誘導近接性を利用して癌細胞を自身の変異ドライバーを用いて自滅させるように再配線し、変異した癌細胞のみを特異的に死滅させ、変異のない正常細胞は死滅させないことに成功しました[ 24 ] 。この機能獲得戦略は、二次的な癌ドライバーや代償作用による癌の再発を予防する有望性を示しています。これらの分子（転写／エピジェネティック近接性化学的誘導因子（TCIP））の開発は、ニューヨーク・タイムズ紙のジーナ・コラタによって取り上げられました。

1990年代初頭、クラブトリーは、現在スタンフォード大学のカール・J・ヘルツォク医学教授であるポール・カヴァリと共同で、哺乳類のSWI/SNFまたはBAF複合体のサブユニットをコードする遺伝子を精製およびクローニングすることで、その複合体を定義しました。[ 25 ] [ 26 ]生化学的および遺伝学的アプローチを使用して、彼は、そのサブユニットをコードする遺伝子が単語の文字のように組み合わさって、多種多様な生物学的意味を与えることを発見しました。[ 27 ] 2009年には、博士研究員のアンドリュー・ヨーと共同で、哺乳類の神経系の発達に必要な、特殊な脳特異的なクロマチン調節複合体の組み立てを制御する遺伝子回路を発見し、この回路を哺乳類細胞で再現すると、人間の皮膚細胞がニューロンに変換されることを実証しました。[ 28 ] [ 29 ]

クラブトリーの研究室は、BAF（mSWI / SNF）クロマチンリモデリング複合体のサブユニットの特性解析を完了し、これらの複合体がヒト癌の20％以上の原因に寄与し、癌遺伝子または腫瘍抑制因子として作用し、治療の新たな道を開く可能性があることを発見しました。[ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]

2013年、クラブトリーは「私たちの脆弱な知性」をTrends in Genetics誌に発表した。私たちの知的能力が遺伝的に脆弱であるという予測は、ヒトの新生突然変異（世代ごとに現れる突然変異）の測定された率に基づいていた。この率は、いくつかのヒト集団において、父親の平均年齢が29.7歳の場合、世代ごとにヌクレオチドあたり約1.20 x10 -8であると測定された。 [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] この率は父親の年齢とともに16.5年ごとに倍増し、新しい突然変異のほとんどは生殖細胞の生成中に父親に起因している。したがって、新しい世代ごとに、ヒトゲノムあたり世代ごとに約45～60の新しい突然変異が発生する。こうした新たな突然変異が何世代にもわたって蓄積されると知的脆弱性につながるという結論は、神経系の正常な発達に必要な遺伝子の割合が数千個と推定されたことに基づいている。神経系は、脳の発達と機能に非常に多数の遺伝子が必要であるという点で独特であり、おそらく全ヒト遺伝子の10～20％に相当する。[ 38 ] 正常な脳の発達に必要な遺伝子の数（> 1000）と、各ヒト世代でゲノムあたり45～60の新しい突然変異が起こるという事実という単純な組み合わせから、クラブトリーは、私たちの知的能力は多くの世代にわたって特に遺伝的に脆弱であると示唆した。

受賞歴

  • 1984年NIH所長賞
  • ワーナー・ランバート・パーク・デイビス賞、1986年
  • ハワード・ヒューズ調査員、1988年から現在
  • 1997年、米国科学アカデミーに選出
  • スタンフォード大学優秀発明家、2004年
  • 2006年、スチュアート・シュライバーとともに化学のトーマス科学桂冠を受賞
  • 2008年スタンフォード大学教員メンター・オブ・ザ・イヤー
  • デビッド・コーン教授職、2008年
  • ジェイコブ・ジャビッツ神経科学賞、2013年

著名な学生と現在の所属

Jorge Plutzky (ハーバード大学)、Nikki Holbrook (イェール大学)、Katharine Ullman (ユタ大学)、Albert Fornace (ジョージタウン大学)、Calvin Kuo (スタンフォード大学)、Paul Khavari (スタンフォード大学)、Weidong Wang (国立衛生研究所)、Keji Zhao (国立衛生研究所)、Isabella Graef (スタンフォード大学)、Oliver Rando (マサチューセッツ大学)、Paul J. Utz (スタンフォード大学)、Steve Biggar (ベイカー・ブラザーズ)、CP Chang (インディアナ大学)、Monte Winslow (スタンフォード大学)、Jason Gestwicki (カリフォルニア大学サンフランシスコ校)、Joe Arron (ジェネンテック)、Julie Lessard (モントリオール大学)、Jiang Wu (テキサス大学サウスウェスタン医療センター)、Andrew Yoo (ワシントン大学)、Nate Hathaway (ノースカロライナ大学)、Oliver Bell (ウィーン分子病理学研究所)ダイアナ・ハーグリーブス、ソーク生物学研究所、エミリー・ダイクハイゼン、パデュー大学、シガル・カドック、ハーバード大学、アンドリュー・コー、シカゴ大学、サイモン・ブラウン、ジュネーブ大学（スイス）、コートニー・ホッジス、ベイラー医科大学、

参考文献

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