グリコシド結合

グリコシド結合またはグリコシド結合は、炭水化物（糖）分子を別のグループ（別の炭水化物である場合もそうでない場合もある）に 結合するエーテル結合の一種です。

エチルグルコシドの形成：グルコースとエタノールは結合してエチルグルコシドと水を生成します。この反応では、アノマー効果により、α-グリコシド結合の形成が優先されます。

グリコシド結合は、糖類（または糖類から誘導された分子）のヘミアセタール基またはヘミケタール基と、アルコールなどの化合物の水酸基との間に形成される。グリコシド結合を含む物質はグリコシドである。

「グリコシド」という用語は現在では、糖のヘミアセタール (またはヘミケタール) 基とヒドロキシル以外のいくつかの化学基 (-SR (チオグリコシド)、-SeR (セレノグリコシド)、-NR 1 R 2 (N-グリコシド)、さらには -CR 1 R 2 R 3 (C-グリコシド) など) との間に結合が形成される化合物もカバーするように拡張されています。

特に天然に存在する配糖体では、炭水化物残基が除去された化合物 ROH はしばしばアグリコンと呼ばれ、炭水化物残基自体は「グリコン」と呼ばれることもあります。

S-、N-、C-、O-グリコシド結合

RNAの構成要素であるアデノシンは、糖のリボースとアデニンがN グリコシド結合を形成することで生成されます (N と糖サイクルの間の垂直線で示されています)。

上記のような形態のグリコシド結合は、グリコシドをアグリコンまたは還元末端糖に結合させるグリコシド酸素にちなんで、 O-グリコシド結合と呼ばれます。同様に、チオグリコシドを形成するS-グリコシド結合も考えられます。S-グリコシド結合では、グリコシド結合の酸素が硫黄原子に置き換えられます。同様に、N-グリコシド結合では、グリコシド結合の酸素が窒素に置き換えられます。N-グリコシド結合を含む物質は、グリコシルアミンとも呼ばれます。C-グリコシル結合では、グリコシド酸素が炭素に置き換えられます。「C-グリコシド」という用語はIUPACでは誤った名称であると考えられており、推奨されていません。[ 1 ]これらの修飾グリコシド結合はすべて加水分解に対する感受性が異なり、C-グリコシル構造の場合は典型的には加水分解に対してより耐性がある。

グリコシド結合の番号付けとα/βの区別

β-1,6グルカン分子。炭素原子の番号付けを示した図。末端糖はβ-1,6グリコシド結合で結合している。残りの結合はすべてβ-1,3結合である。

アノマー中心がグリコシド結合に関与している場合（自然界ではよくあることですが）、糖類中のアノマー位置とC1から最も遠い立体中心の相対的な立体化学によってα-グリコシド結合とβ-グリコシド結合を区別することができます。[ 2 ]

薬理学者は、水溶性を高めるために、グルクロン酸にグリコシド結合を介して物質を結合させることがよくあります。これはグルクロン酸抱合として知られています。他の多くの配糖体も重要な生理学的機能を有しています。

化学的アプローチ

Nüchterら（2001）は、フィッシャーグリコシド化の新しいアプローチを示した。[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]圧力ボンベを備えたローターリアクターに還流装置を備えた電子レンジを用いることで、Nüchterら（2001）はα-およびβ-D-グルコシドを100%の収率で得ることに成功した。この方法は数キログラム規模で実施可能である。

ヴィシャル・Y・ジョシの方法

Joshi et al. (2006) [ 6 ]は、グリコシル化を介したアルキル D-グルコピラノシドの立体選択的合成にケーニッヒス・クノール反応を提案しているが、炭酸リチウムを使用する点が銀塩や水銀塩を使用する従来の方法より安価で毒性も低い。D-グルコースは、まず酢酸中で無水酢酸を加えて過酢酸塩を形成し、次に臭化水素を加えて5位を臭素化することで保護される。アルコール ROH と炭酸リチウムを加えると、OR が臭素に置き換わり、アセチル化されたヒドロキシル基を脱保護すると、比較的高純度で生成物が合成される。Joshi et al. (2001) は、リチウムが5位の炭素を攻撃する求核剤として働き、遷移状態を経てアルコールが臭素基に置換されることを示唆した。この方法の利点は、立体選択性とリチウム塩の低コストに加えて、室温で行うことができることと、その収率が従来のケーニヒス・クノール法と比較して比較的良好であることが挙げられる。[ 7 ]

グリコシド加水分解酵素

グリコシド加水分解酵素（グリコシダーゼ）は、グリコシド結合を切断する酵素です。グリコシド加水分解酵素は通常、α-グリコシド結合またはβ-グリコシド結合のいずれかに作用しますが、両方に作用することはできません。この特異性により、研究者は高いエピマー過剰率でグリコシドを得ることができます。一例として、ウェンヤ・ルーは天然由来のグルコシダーゼを用いてD-グルコースをエチルβ-D-グルコピラノシドに変換しました。ウェンヤ・ルーはグルコシダーゼを、酵素の生物学的機能とは逆の方法で利用しました。[ 8 ]

Lu、Wen-Ya 他生体触媒作用と生体変換の実践的な方法。2010、236–239。[ 8 ]

グリコシルトランスフェラーゼ

単糖類単位は、生体内で糖タンパク質、多糖類、または脂質に組み込まれる前に、通常、ウリジン二リン酸（UDP）、グアノシン二リン酸（GDP）、チミジン二リン酸（TDP）、シチジン一リン酸（CMP）などのヌクレオチドのリン酸基にグリコシド結合を介して結合することで「活性化」されます。これらの活性化された生化学中間体は、糖ヌクレオチドまたは糖供与体として知られています。多くの生合成経路では、ドリコールなどの脂質への二リン酸結合によって活性化された単糖またはオリゴ糖が用いられています。これらの活性化供与体は、糖転移酵素と呼ばれる酵素の基質となり、活性化供与体から受容核試薬（受容体基質）へと糖単位を転移します。

[ 9 ]

二糖ホスホリラーゼ

過去数十年にわたり、グリコシド合成に向けた様々な生体触媒アプローチが開発されてきたが、「グリコシルトランスフェラーゼ」と「グリコシド加水分解酵素」を用いた触媒が最も一般的なものの一つである。前者は高価な材料を必要とすることが多く、後者は収率が低いことが多い。De Winterら[ 10 ]は、イオン液体中でのα-グリコシド合成におけるセロビオースホスホリラーゼ（CP） の利用を検討した。CPの使用に最適な条件は、IL AMMOENG 101と酢酸エチルの存在下であることがわかった。

指向性グリコシル化

α-およびβ-グリコシド結合の選択性を高めるための化学的アプローチは複数存在します。ピラノシドの基質特異性の高さと全体的な活性は、合成において大きな困難をもたらす可能性があります。グリコシル化の全体的な特異性は、典型的なグリコシル化中にアノマー炭素がとり得る相対的な遷移状態を考慮したアプローチを用いることで改善できます。特に注目すべきは、Felkin-Ahn-Eisensteinモデルを認識し、それを理論的化学設計に組み込むことで、遷移状態においてこの種の立体配座制御が起こり得る限り、一般的に信頼性の高い結果が得られることです。

フッ素を標的としたグリコシル化は、B選択性と非天然型生体模倣C2官能基の導入の両方において、有望な手法となる。Bucherらによって示された革新的な例としては、フルオロオキソニウムイオンとトリクロロアセトイミデートを用いることで、ゴーシュ効果を介してB立体選択性を高める方法が提案されている。[ 11 ]この合理的な立体選択性は、フェルキン・アンモデルによる椅子型構造の可視化によって明らかである。

この方法は、典型的なトリクロロアセトイミデート化学に B-エチル、イソプロピル、およびその他のグリコシドを選択的に組み込む有望な方法です。

オキソニウムイオンの制御 – フェルキン・アン立体選択性

O-結合型糖ペプチド；O-グリコシル化ペプチドの医薬用途

オキソニウムイオンの制御 – フェルキン・アン立体選択性椅子型

O-結合型糖ペプチドは、近年、複数の疾患モデル動物において優れた中枢神経系透過性と有効性を示すことが示されています。さらに、その最も興味深い側面の一つは、O-グリコシル化によって、中枢神経系透過性の向上のみならず、活性ペプチドの半減期を延長し、クリアランスを低下させ、PK/PDを改善する能力です。第二相および第三相代謝（グルクロン酸）において、糖が可溶化成分として本能的に利用されることは、哺乳類の酵素がより大きなO-グリコシル化産物を直接分解するように進化していないという、注目すべき進化上の利点をもたらしました。

O結合型糖ペプチドの特異な性質は、中枢神経系透過性を示す例が多数存在することです。この効果の根本的な根拠は、「膜ホッピング」または「ホップ拡散」に関係していると考えられています。非ブラウン運動によって駆動される「ホップ拡散」過程は、細胞膜の不連続性によって起こると考えられています。「ホップ拡散」は、自由拡散とコンパートメント間遷移を巧みに組み合わせたものです。最近の例としては、メトエンケファリン類似体をはじめとするペプチドの高い透過性が挙げられます。mORアゴニストの完全ペンタペプチドであるDAMGOも、糖鎖を導入することで中枢神経系透過性を示します。[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]

DNAのN-グリコシド結合

DNA分子は、2つのリン酸基とアミノ基を含む核酸塩基に直接結合したデオキシリボースと呼ばれる5員炭素環で構成されています。ヌクレオチド中のアミノ基の窒素原子は、 N-グリコシド結合を介してリボース糖構造のアノマー炭素に共有結合しています。時折、リボースに結合した核酸塩基は脱アミノ化、アルキル化、または酸化を受け、DNA骨格に沿って細胞毒性病変を引き起こします。これらの変化はDNA分子の凝集性を著しく脅かし、癌などの疾患の発症につながります。DNAグリコシラーゼは、N-グリコシド結合の加水分解を触媒する酵素であり、2'炭素の炭素-窒素グリコシド結合を切断することで、損傷または修飾された核酸塩基をDNAから遊離させ、続いて塩基除去修復（BER）経路を開始します。

単官能性グリコシラーゼは、段階的なS N 1型メカニズム、または協奏的なS N 2型メカニズムのいずれかを介してN-グリコシド結合の加水分解を触媒します。段階的メカニズムでは、核酸塩基が脱離基として作用した後、アノマー炭素が水分子に攻撃され、短寿命の不安定なオキサカルベニウムイオン中間体が生成されます。この中間体は近くの水分子と急速に反応し、リボースと核酸塩基のN-グリコシド結合をヒドロキシ基を持つO-グリコシド結合に置換します。協奏メカニズムでは、水が求核剤として作用し、核酸塩基が脱離基として作用する前にアノマー炭素を攻撃します。生成される中間体は、ヒドロキシ基と核酸塩基の両方がアノマー炭素に結合したままの、類似のオキサカルベニウムイオンです。どちらのメカニズムも理論的には同じ生成物を生成します。ほとんどのリボヌクレオチドは協調的な S N 2 のようなメカニズムによって加水分解されますが、ほとんどのデオキシリボヌクレオチドは段階的なメカニズムによって進行します。

これらの反応は実質的に不可逆的である。DNA骨格からのN-グリコシド結合の切断は、生物において有害な変異原性および細胞毒性反応を引き起こす可能性があるため、脱塩基DNA部位と特定の核酸塩基を介してN-グリコシド結合の合成を触媒する能力も有する。[ 15 ]

参考文献

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  • Marco Brito-Arias、「グリコシドの合成と特性評価」、第 2 版、Editorial Springer 2016。
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