ハロスタチン
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| 名前 | |
|---|---|
| IUPAC名 2-(メチルアミノ)-1-フェニルエタノール | |
| その他の名前 N-メチルフェニルエタノールアミン; 1-ヒドロキシ-1-フェニル-2-メチルアミノエタン; α-(メチルアミノメチル)ベンジルアルコール; 2-メチルアミノ-1-フェニルエタノール | |
| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol） | |
| チェビ | |
| チェムブル | |
| ケムスパイダー | |
| EC番号 |
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| ケッグ | |
PubChem CID |
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| ユニイ |
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CompToxダッシュボード（EPA） | |
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| プロパティ | |
| C 9 H 13 N O | |
| モル質量 | 151.209 g·mol −1 |
| 外観 | 無色の固体 |
| 融点 | 43～45℃（109～113°F、316～318K）（R体またはS体）；75～76℃（ラセミ体） |
| 危険 | |
| GHSラベル： | |
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| 警告 | |
| H302、H332 | |
| P261、P264、P270、P271、P301+P312、P304+P312、P304+P340、P312、P330、P501 | |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。 | |
ハロスタチン（ N-メチルフェニルエタノールアミンとも呼ばれる）は天然物であり、アジアの低木ハロスタキス・カスピカ（別名ハロスタキス・ベルランジェリアナ）から初めて単離されたアルカロイドで、構造的にはβ-ヒドロキシフェネチルアミン（フェニルエタノールアミン）であり、よりよく知られている「親」生体アミンであるフェニルエタノールアミン、アドレナリン作動薬シネフリン、アルカロイドのエフェドリンと関連がある。ハロスタチンの薬理学的特性はこれらの構造的に関連する化合物といくらか類似しており、ハロスタキス・カスピカ抽出物は特定の市販の栄養補助食品の成分として含まれているが[ 1 ] 、ハロスタチンが処方薬として開発されたことはない。天然には単一の立体異性体として存在するが、ハロスタチンはラセミ体の合成物としてより一般的に利用されている（下記参照）。見た目は無色の固体です。
発生
天然に存在するハロスタチンは、塩生植物Halostachys caspica（現在はHalostachys belangeriana [ 2 ]）（ヒユ科）からシルネヴァによって初めて発見されました。[ 3 ]この化合物について当初提案された誤った構造は、その後メンシコフとルビンスタインによって修正されました。[ 4 ]
ハロスタチンは、ペレニアルライグラス（ Lolium perenne）やトールフェスク（Festuca arundinacea）からも単離されている。[ 5 ] [ 6 ]
ラットの脳内にN-メチルフェニルエタノールアミンが存在することは、サアベドラとアクセルロッドの実験によって示唆された。 [ 7 ]
化学
合成
ラセミ体N-メチルフェニルエタノールアミンの合成は、長年にわたり数多く発表されている。アセトフェノンを出発原料とする「古典的」な方法論を用いた合成は、ダーデンらによって報告されている。アセトフェノンのメチル基を臭素で臭素化してα-ブロモアセトフェノンを得、これをN-メチルベンジルアミンと反応させてアミノケトンを得た。このアミノケトンを水素化アルミニウムリチウムで還元して対応するアミノアルコールとし、最後にパラジウム担持炭触媒を用いた接触水素化によってN-ベンジル基を除去した。[ 8 ]
ノルドランダーと共同研究者によるもう一つの合成法は、塩化アルミニウム存在下、N- (トリフルオロアセチル)グリシルクロリドによるベンゼンのフリーデル・クラフツ・アシル化から始まった。得られたN- (トリフルオロアセチル)-α-アミノアセトフェノンは、ヨウ化メチルと炭酸カリウムを用いてN-メチル化され、最終的にエタノール中水素化ホウ素ナトリウムを用いてラセミ体のN-メチルフェニルエタノールアミンに変換された。[ 9 ]
ハロスタチンの効率的かつ立体特異的な合成法が、ザンドベルゲンらによって報告された。まず、( R )-(+)-α-ヒドロキシベンゼンアセトニトリルを2-メトキシプロペンを用いてO-保護した。次に、生成物をDIBALで処理し、単離されなかったイミンを臭化アンモニウムとメチルアミンで順次処理して「トランスイミノ化」を行った。得られたN-メチルイミンを水素化ホウ素ナトリウムで( R )-(−)-α-[(メチルアミノ)メチル]ベンゼンメタノール（すなわち( R )-(−)-ハロスタチン）に変換した。[ 10 ]
プロパティ
化学的には、N-メチルフェニルエタノールアミンは芳香族化合物、アミン、アルコールです。アミノ基を持つため、この化合物は弱塩基となり、酸と反応して塩を形成します。
N-メチルフェニルエタノールアミンの一般的な塩の一つは（ラセミ）塩酸塩、C 9 H 13 NO.HCl、mp 103-104 °Cである。[ 8 ]
N-メチルフェニルエタノールアミン塩酸塩のpKaは、25℃、濃度10mMで9.29である。[ 11 ]
N-メチルフェニルエタノールアミン分子のベンジル位Cにヒドロキシ基が存在することでキラル中心が形成されるため、この化合物はd-およびl- N-メチルフェニルエタノールアミンの2つのエナンチオマー、あるいはd,l - N-メチルフェニルエタノールアミンのラセミ混合物として存在する。右旋性異性体はS配置に、左旋性異性体はR配置に対応する。[ 12 ] [ 13 ]
Halostachys caspicaから単離され、「ハロスタチン」というアルカロイド名が付けられた N -メチルフェニルエタノールアミンは、左旋性エナンチオマーであることがわかりました。
ハロスタチンの融点は43～45℃、[α] D = -47.03°である。このエナンチオマーの塩酸塩は融点113～114℃、[α] D = -52.21°である。ラセミ体のN-メチルフェニルエタノールアミンを酒石酸塩で分割すると、比旋光度がそれぞれ[α] D = -52.46°および+52.78°のエナンチオマーが得られた。[ 4 ] [ 14 ]
薬理学
合成ラセミ体N-メチルフェニルエタノールアミン（この著者らは「メチルフェニルエタノールアミン」と呼んでいる）の最初の薬理学的調査は、BargerとDaleによって実施され、彼らはそれが昇圧剤として作用し、猫用製剤におけるフェニルエタノールアミンやβ-フェニルエチルアミンと同等の効力を持つことを発見した。 [ 15 ]その後、この化合物（まだラセミ体のまま）はChenと同僚らによってより徹底的に研究され、その昇圧作用は確認されたものの、猫用製剤で静脈内投与した場合、フェニルエタノールアミンの約半分の効力しか持たないことが観察された。すなわち、総投与量5 x 10 −6 M（またはHCl塩約1 mg）で最大26 mmHgの血圧上昇が引き起こされた。これらの研究者らによる追加実験では、ラセミ体N-メチルフェニルエタノールアミンがウサギの眼に散瞳（0.05 M/L溶液を1滴点眼すると、同用量のフェニルエタノールアミンの約5倍の散瞳効果を示す）、ウサギの摘出腸管切片の収縮抑制、モルモットの摘出子宮の収縮を引き起こすことが示された。また、この薬剤は鼻粘膜に対して収斂作用を示した。[ 16 ]
ヒトでは、50mgの経口投与では血圧に影響は見られなかったが、これは1929年の1件の研究によるものである。[ 16 ]
ランズとグラントによる、ラセミ体N-メチルフェニルエタノールアミン（スターリング・ウィンスロップ社のコード「WIN 5529」または「WIN 5529-2」で識別）の健常犬の血圧への影響に関する研究では、チェンらの研究と同様の結果が示されました。静脈内投与した0.41 mg/kgの薬剤は、3～10分間、血圧を38 mmHg上昇させました。この効果は、同量のエピネフリンによる効果の約1/200（モル比で約1/250）と説明されています。[ 17 ] [ 18 ]
ヒツジでは、ハロスタチンを30 mg/kg ivで投与したところ、軽度の散瞳が見られ、100 mg/kgで「興奮」が見られました。モルモットでは、30 mg/kg ipで約30分間の落ち着きのなさが見られましたが、100 mg/kg ipでは興奮、散瞳、流涎、立毛、筋肉の震え、心拍数と呼吸数の増加が見られ、30～2時間後には正常に戻りました。[ 5 ]
イヌにこの薬剤を約 6～18 mg/kg の用量で静脈内投与したところ、有意な散瞳（17.5 mg/kg の用量で瞳孔径が 100% 増加する）を引き起こし、その効果はフェニルエタノールアミンの同用量で引き起こされる効果よりもいくぶん大きい（約 1.3 倍）ことがわかりました。N -メチルフェニルエタノールアミンは心拍数の減少も引き起こしますが、これは用量と反比例して（つまり、用量が徐々に高くなるにつれて徐脈が少なくなる）、フェニルエタノールアミンの同用量で引き起こされるものよりも量的に少なかったです。この薬剤は体温の低下も引き起こしますが、これも用量と反比例して、フェニルエタノールアミンの同用量で引き起こされるものよりも少なかったです。観察されたその他の症状には多量の流涎と立毛がありましたが、フェニルエタノールアミンとは対照的に、N -メチルフェニルエタノールアミンでは定型的な眼球運動や急速な眼球運動は引き起こされませんでした。これらの結果から、著者らはN-メチルフェニルエタノールアミンがαアドレナリン受容体とβアドレナリン受容体の両方に作用していると示唆した。[ 19 ]
Liappakisらは、トランスフェクトされたHEK 293細胞由来のβ2アドレナリン受容体調製物を用いて[ 20 ]、野生型受容体において、ラセミ体のN-メチルフェニルエタノールアミン（著者らは「ハロスタチン」と呼んでいる）は、3 [H] -CGP-12177との競合実験においてエピネフリンの約1/120倍の親和性を示し、フェニルエタノールアミン自体よりも約3倍強力であることを発見した。 [ 21 ] EEDQ処理により受容体の98～99%を不活性化した後、トランスフェクトされたHEK 293細胞におけるcAMP蓄積を測定したところ、「ハロスタチン」は野生型受容体におけるcAMP蓄積を最大限に刺激する点でエピネフリンの約19%の有効性を示した。したがって、「ハロスタチン」はβ2受容体に対して部分作動薬としての特性を持つと解釈された。[ 20 ]
薬力学
シャノンらは、イヌに静脈内投与したN-メチルフェニルエタノールアミンの薬物動態を研究し、この薬物が「2コンパートメントモデル」に従い、T 1/2 (α) ≃ 9.7分、T 1/2 (β) ≃ 56.4分であることを発見した。したがって、 N-メチルフェニルエタノールアミンの「血漿半減期」は約1時間であった。[ 19 ]
生化学
動物組織では、N-メチルフェニルエタノールアミンは、フェニルエタノールアミンN-メチルトランスフェラーゼ（PNMT）という酵素 の作用によって生成されます。PNMTは、ジュリアス・アクセルロッドによってサルの副腎から初めて単離されました。[ 7 ] [ 22 ]
ラット脳ミトコンドリア由来のモノアミン酸化酵素MAO-AおよびMAO-BのN-メチルフェニルエタノールアミンに対する作用は、Osamuらによって特徴付けられ、10μMの濃度ではこの化合物（立体化学的同一性は不明）はMAO-Bの特異的基質となるが、100μMおよび1000μMではMAO-AとMAO-Bの両方の基質となることがわかった。これらの研究者らが報告した速度定数は、K m = 27.7 μM、V max = 3.67 nM/mgタンパク質/30分（高親和性）、およびK m = 143 μM、V max = 7.87 nM/mgタンパク質/30分（低親和性）であった。[ 23 ]
毒性
マウスにおけるN-メチルフェニルエタノールアミンのLD50は、静脈内投与で44 mg/kg、腹腔内投与で約140 mg/kg（ラセミ体、HCl塩）と報告されている。 [ 18 ]同年の以前の論文で、ランズは、一見同じ薬剤であるが「WIN 5529-2」ではなく「WIN 5529」とコード化されている薬剤のLD50がおよそ490 mg/kg（マウス、腹腔内）であると述べている。[ 17 ]
ウサギにおけるラセミ体の最小致死量は静脈内投与で100 mg/kgとされている。[ 16 ]
オーストラリアで行われた「ライグラス・スタッガー症候群」の原因がハロスタチンであるかどうかを調査する研究では、ヒツジに100mg/kg（静脈内）、モルモットに100mg/kg（腹腔内）まで投与したが、致死性は認められなかった。モルモットには明らかにアドレナリン作用が認められた（上記「薬理学」参照）ものの、研究者らはハロスタチンが「スタッガー症候群」の原因である可能性は低いと結論付けた。[ 5 ]
参照
参考文献
- ^ 「栄養補助食品ラベルデータベース」 dietarysupplements.nlm.nih.gov . 2013年2月17日時点のオリジナルよりアーカイブ。2022年2月2日閲覧。
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