長期増強
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長期増強（LTP）は、化学シナプスの高頻度刺激の後に生じるシナプス強度の持続的な増加です。LTPの研究は、学習と記憶に重要な器官である海馬のスライスで行われることがよくあります。このような研究では、細胞から電気的記録が行われ、このグラフのようにプロットされます。このグラフは、LTPを経験したシナプスとLTPを経験していないシナプスの刺激に対する反応を比較しています。LTPを経験したシナプスは、他のシナプスよりも刺激に対する電気的反応が強くなる傾向があります。長期増強という用語は、このシナプス強度の増加、つまり増強が、シナプス強度に影響を与える他のプロセスと比較して非常に長く持続するという事実に由来しています。 [ 1 ]

神経科学において、長期増強（LTP ）とは、最近の活動パターンに基づくシナプスの持続的な強化を指します。これは、2つのニューロン間の信号伝達を長期にわたって増加させるシナプス活動パターンです。[ 2 ] LTPの反対は長期抑制であり、シナプス強度の長期的な低下をもたらします。

これは、シナプス可塑性（化学シナプスの強度を変化させる能力）の基盤となる複数の現象の一つです。記憶はシナプス強度の変化によって符号化されると考えられているため、[ 3 ] LTPは学習と記憶の基盤となる主要な細胞メカニズムの一つであると広く考えられています。[ 2 ] [ 3 ]

LTPは1966年にテリエ・ロモによってウサギの海馬で発見され、それ以来、多くの研究対象となっています。現代のLTP研究の多くは、その基礎生物学的メカニズムをより深く理解することを目指しており、LTPと行動学習との因果関係を解明しようとする研究もあります。また、学習と記憶を改善するためにLTPを増強する、薬理学的またはその他の方法の開発を試みる研究もあります。LTPは、アルツハイマー病や依存症治療などの臨床研究の対象にもなっています。

歴史

学習の初期の理論

19 世紀の神経解剖学者サンティアゴ・ラモン・イ・カハールは、記憶はニューロン間の伝達を可能にする接合部であるシナプスを介して保存される可能性があると提唱しました。

19世紀末には、成人の脳内のニューロンの数（約1000億[ 4 ]）は加齢とともに大幅に増加しないことが科学者の間で一般的に認識されており、神経生物学者は、記憶は一般的に新しいニューロンの生成の結果ではないと信じる十分な理由がありました。[ 5 ]この認識により、新しいニューロンがない場合に記憶がどのように形成されるのかを説明する必要が生じました。

スペインの神経解剖学者サンティアゴ・ラモン・イ・カハールは、新しいニューロンの形成を必要としない学習メカニズムを最初に提唱した人物の一人です。1894年のクルーニアン講演で、彼は記憶は既存のニューロン間の接続を強化し、それらの伝達効率を向上させることによって形成される可能性があると提唱しました。[ 5 ]ドナルド・ヘブが1949年に提唱したヘブ理論は、ラモン・イ・カハールの考えを反映し、細胞が新しい接続を形成したり、代謝やシナプスの変化を起こしたりすることで、伝達能力が向上し、経験の神経ネットワークが形成される可能性があると提唱しました。[ 6 ]

反響活動（または「痕跡」）の持続または反復が、細胞の安定性を高める持続的な細胞変化を引き起こす傾向があると仮定しましょう。細胞Aの軸索が細胞Bを興奮させるのに十分近く、繰り返しまたは持続的に発火に関与すると、細胞Bを発火させる細胞の一つとして、細胞Aの効率が向上するような成長過程または代謝変化が一方または両方の細胞で起こります。[ 7 ]

エリック・カンデル（1964）とその共同研究者は、ウミウシの一種アメフラシを用いた研究において、長期増強現象を初めて発見した研究者の一人です。彼らは、ナメクジの神経ネットワーク内の様々な細胞に行動条件付けを適用しようと試みました。その結果、シナプス強度の変化が示され、研究者たちはこれがナメクジの体内で起こっている基本的な学習によるものである可能性を示唆しました。[ 8 ] [ 9 ]

記憶形成に関するこれらの理論は現在では十分に確立されているものの、当時としては先見の明が欠けていました。19世紀後半から20世紀初頭の神経科学者や心理学者は、動物の学習の生物学的基盤を解明するために必要な神経生理学的手法を備えていませんでした。こうした技術が実用化されるのは、20世紀後半、長期増強の発見とほぼ同時期になってからです。

発見

LTPはウサギの海馬で初めて発見されました。ヒトでは、海馬は内側側頭葉に位置しています。このヒトの脳の裏側の図では、海馬が赤く強調されています。図の上部が前頭葉、下部が後頭葉です。

LTPは1966年にノルウェーのオスロにあるペル・アンダーセンの研究室でテリェ・ロモによって初めて観察されました。[ 10 ] [ 11 ]ロモはそこで麻酔をかけたウサギを対象に一連の神経生理学的実験を行い、短期記憶における海馬の役割を調べました。

ロモの実験は、貫通路から歯状回への接続、つまりシナプスに焦点を当てていました。これらの実験は、貫通路のシナプス前線維を刺激し、歯状回のシナプス後細胞の集合からの応答を記録することによって実施されました。予想どおり、貫通路の線維への単一パルスの電気刺激は、歯状回の細胞に興奮性シナプス後電位(EPSP) を引き起こしました。ロモが予想外に観察したのは、最初にシナプス前線維に高周波の刺激列を与えると、これらの単一パルス刺激に対するシナプス後細胞の応答が長時間にわたって増強される可能性があることでした。このような刺激列を適用すると、後続の単一パルス刺激により、シナプス後細胞集団でより強く、より長時間の EPSP が誘発されました。この現象は、高周波刺激がシナプス後細胞のその後の単パルス刺激に対する反応を長期間にわたって増強させるものであり、当初は「長期増強」と呼ばれていました。[ 12 ] [ 13 ]

1968年にアンダーセン研究所に加わったティモシー・ブリス[ 10 ]はロモと共同研究を行い、1973年にウサギの海馬における長期増強の初めての解析結果を発表しました。[ 12 ]ブリスとトニー・ガードナー＝メドウィンは、覚醒動物における長期増強に関する同様の報告を、ブリスとロモの報告と同じ号に掲載しました。[ 13 ] 1975年、ダグラスとゴダードは長期増強現象の新しい名称として「長期増強」を提案しました。[ 14 ] [ 15 ]アンダーセンは、著者らが「長期増強」という名称を選んだのは、おそらく「LTP」という発音しやすい頭字語のためだろうと示唆しました。[ 16 ]

モデルと理論

シナプスは繰り返し刺激されます。
樹状受容体がさらに増加。
神経伝達物質が増えます。
ニューロン間のより強いつながり。

LTPの物理的および生物学的メカニズムはまだ解明されていないが、いくつかの有効なモデルが開発されている。[1]樹状突起上の突起構造で、数分から数時間かけて物理的に伸び縮みする樹状突起スパインに関する研究では、細胞内カルシウム濃度の過渡変化との関係から、スパインの電気抵抗と有効シナプス強度の間に関係があることが示唆されている。NMDA受容体の電圧ゲートに関連して細胞内カルシウムにも依存するBCM理論などの数学モデルは1980年代から開発されており、従来のアプリオリなヘブ学習モデルを生物学的および実験的正当性の両方に基づいて修正している。また、受容体調節、LTP、シナプス強度の関係を再調整または同期させることを提案する研究者もいる。[ 17 ]

種類

LTPはウサギの海馬で最初に発見されて以来、大脳皮質[ 18 ] 、小脳[ 19 ] 、扁桃体[ 20 ]など、様々な神経構造で観察されてきました。著名なLTP研究者であるロバート・マレンカは、LTPは哺乳類の脳の全ての興奮性シナプスで発生する可能性があると示唆しています。[ 21 ]

脳の異なる領域は、異なる形態のLTPを示す。ニューロン間で示されるLTPの特定のタイプは、多くの要因に依存する。そのような要因の1つは、LTPが観察されたときの生物の年齢である。例えば、未熟な海馬におけるLTPの分子メカニズムは、成体海馬のLTPの基礎となるメカニズムとは異なる。[ 22 ]特定の細胞が使用するシグナル伝達経路も、存在するLTPの特定のタイプに寄与する。例えば、海馬LTPのあるタイプはNMDA受容体に依存するが、他のタイプは代謝型グルタミン酸受容体（mGluR）に依存する可能性があり、さらに他のタイプは全く別の分子に依存する。[ 21 ] LTPに寄与するシグナル伝達経路の多様性と、脳内でのこれらの様々な経路の広範な分布は、ニューロン間で示されるLTPのタイプが、LTPが観察される解剖学的位置に部分的にのみ依存する理由である。例えば、海馬のシャッファー側副路におけるLTPはNMDA受容体に依存しており、これはNMDA受容体拮抗薬であるAP5を投与することでこの経路のLTPを阻害することで証明された。 [ 23 ]逆に、苔状線維経路のLTPは、両方の経路が海馬にあるにもかかわらず、NMDA受容体に依存しない。[ 24 ]

LTPを誘導するために必要なシナプス前およびシナプス後活動は、LTPを分類するもう一つの基準です。大まかに言えば、これによりLTPはヘブ型、非ヘブ型、反ヘブ型の3つのメカニズムに分類できます。「同時に発火する細胞は互いにつながる」という格言で要約されるヘブの定理にちなんで名付けられたヘブ型LTPは、誘導のためにシナプス前およびシナプス後細胞の同時脱分極を必要とします。[ 25 ]非ヘブ型LTPは、シナプス前およびシナプス後細胞の同時脱分極を必要としないLTPの一種です。その例として、苔状線維海馬経路が挙げられます。[ 26 ]非ヘブ型LTPの特殊なケースである反ヘブ型LTPは、誘導のためにシナプス前細胞の同時脱分極と相対的なシナプス後過分極を明確に必要とします。[ 27 ]

CA1海馬は、その予測可能な組織構造と容易に誘導可能なLTPにより、哺乳類のLTP研究の典型的な部位となっています。特に、成体CA1海馬におけるNMDA受容体依存性LTPは、最も広く研究されているLTPのタイプであり[ 21 ]、本稿の焦点となっています。

プロパティ

NMDA 受容体依存性 LTP は、入力特異性、連合性、協同性、持続性など、いくつかの特性を示します。

入力の特異性
あるシナプスでLTPが誘導されると、他のシナプスには伝播しません。LTPは入力特異的です。長期増強は、連合性と協同性の法則に従って、これらのシナプスにのみ伝播します。しかし、LTPの入力特異性は短距離では不完全である可能性があります。LTPの入力特異性を説明するモデルの一つは、1997年にFreyとMorrisによって提唱され、シナプスタグ付け・捕捉仮説と呼ばれています。[ 28 ]
結合性
連合性とは、単一の経路への弱い刺激がLTPの誘導に不十分な場合、別の経路への同時の強い刺激が両方の経路でLTPを誘導するという観察を指す。[ 29 ]
協調性
LTPは、シナプスへの単一の経路を強くテタニー刺激することで誘発されるか、あるいは複数の経路を弱く刺激することで協調的に誘発される。シナプスへの単一の経路を弱く刺激した場合、LTPを誘発するのに十分なシナプス後脱分極は生じない。一方、シナプス後膜の単一の領域に収束する多数の経路に弱い刺激が加えられた場合、生成された個々のシナプス後脱分極が集合的にシナプス後細胞を脱分極させ、協調的にLTPを誘発するのに十分なレベルに達する可能性がある。後述するシナプスタグ付けは、連合性と協調性の基盤となる共通のメカニズムである可能性がある。ブルース・マクノートンは、連合性と協調性の違いは厳密に意味的なものであると主張している。[ 30 ]個々の樹状突起棘の配列を刺激することによって行われた実験では、わずか2つの隣接する樹状突起棘によるシナプス協同性が長期抑制（LTD）を防ぎ、LTPのみを可能にすることが示されている。[ 31 ]
粘り強さ
LTPは持続性があり、数分から数ヶ月間持続します。この持続性がLTPを他のシナプス可塑性と区別するものです。[ 32 ]

初期段階

ここで示すLTPの初期段階の1つのモデルは、タンパク質合成とは無関係です。[ 33 ]
Ca 2+ /カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ II (CaMKII) は、LTP の初期の、タンパク質合成非依存性段階の重要なメディエーターであると思われます。

メンテナンス

誘導期にはCaMKIIとPKCが一過性に活性化されるのに対し、E-LTP（初期型LTP）の維持期にはこれらの活性化が持続的に維持される。この段階では、カルシウム依存性のないPKMゼータ（PKMζ）が自律的に活性化する。その結果、PKMζはE-LTP発現の基礎となるリン酸化イベントを遂行することができる。[ 34 ]

表現

リン酸化は、小さなリン酸基を別の分子に加えることでその分子の活性を変える化学反応である。自律的に活性な CaMKII と PKC は、リン酸化を利用して E-LTP の発現の基盤となる 2 つの主要なメカニズムを実行する。まず、そして最も重要なのは、既存のAMPA 受容体をリン酸化してその活性を高めることである。[ 21 ]次に、これらは追加の AMPA 受容体のシナプス後膜への挿入を媒介または調節する。[ 21 ]重要なのは、E-LTP 中の AMPA 受容体のシナプスへの送達はタンパク質合成とは無関係であることだ。これはシナプス後膜に隣接して AMPA 受容体の非シナプスプールを持つことで実現される。適切な LTP 誘発刺激が到達すると、非シナプス AMPA 受容体はタンパク質キナーゼの影響下でシナプス後膜に急速に輸送される。[ 35 ]前述のように、AMPA受容体は脳内で最も豊富なグルタミン酸受容体であり、脳の興奮性活動の大部分を媒介しています。シナプスにおけるAMPA受容体の効率と数を増加させることで、将来の興奮性刺激はより大きなシナプス後応答を生み出します。

上記のE-LTPモデルは、誘導、維持、および発現のためのシナプス後メカニズムのみを記述しているが、発現の追加要素はシナプス前で起こる可能性がある。[ 36 ]このシナプス前促進に関する仮説の一つは、E-LTP中のシナプス後細胞におけるCaMKIIの持続的な活性が、後述する「逆行性メッセンジャー」の合成につながるというものである。この仮説によれば、新しく合成されたメッセンジャーはシナプス間隙を介してシナプス後細胞からシナプス前細胞へと移動し、その後の刺激に対するシナプス前応答を促進する一連のイベントを引き起こす。このようなイベントには、神経伝達物質小胞数の増加、小胞放出の可能性の増加、またはその両方が含まれる可能性がある。早期LTPにおけるシナプス前発現の基盤となる逆行性メッセンジャーに加えて、逆行性メッセンジャーは後期LTPの発現にも役割を果たしている可能性がある。

後期段階

LTPの初期段階と後期段階は細胞外シグナル調節キナーゼ（ERK）を介して伝達されると考えられている。[ 33 ]

後期LTP（L-LTP）はE-LTPの自然な延長です。タンパク質合成に依存しないE-LTPとは異なり、L-LTPはシナプス後細胞における遺伝子転写[ 37 ]とタンパク質合成[ 38 ]を必要とします。L-LTPには2つの段階があり、第1段階はタンパク質合成に依存し、第2段階は遺伝子転写とタンパク質合成の両方に依存します[ 33 ]。これらの段階はそれぞれLTP2とLTP3と呼ばれることもあり、E-LTPはこの命名法ではLTP1と呼ばれます。

誘導

後期LTPは、MAPKなどのE-LTP中に活性化されるタンパク質キナーゼの持続的な活性化によって引き起こされる遺伝子発現とタンパク質合成の変化によって誘導されます。 [ 33 ] [ 34 ] [ 39 ]実際、CaMKIIやPKCなど、E-LTPに関与する多くのシグナル伝達カスケードがERKに収束できるため、MAPK、特にMAPKの細胞外シグナル制御キナーゼ（ERK）サブファミリーは、E-LTPとL-LTPを分子的に結びつけるリンクである可能性があります。[ 39 ]最近の研究では、L-LTPの誘導は、 cAMP応答要素結合タンパク質（CREB）の強力な転写共活性化因子であるCRTC1（TORC1）に収束するPKA活性化とカルシウム流入という同時発生の分子イベントに依存する可能性があることが示されています。[ 40 ]この分子の同時発生の必要性は、LTPの連合性質、そしておそらく学習の連合性質を完全に説明

メンテナンス

活性化されると、ERKは多数の細胞質および核分子をリン酸化して、最終的にL-LTPで観察されるタンパク質合成と形態学的変化を引き起こす可能性がある。[ 33 ]これらの細胞質および核分子には、CREBなどの転写因子が含まれる可能性がある。 [ 34 ] ERKを介した転写因子活性の変化は、L-LTPの維持の基礎となるタンパク質の合成を誘発する可能性がある。そのような分子の1つが、LTP誘導後にその合成が増加する持続活性キナーゼであるタンパク質キナーゼMζ （PKMζ）である可能性がある。 [ 41 ] [ 42 ] PKMζは、調節サブユニットを欠いているため恒常的に活性なPKCの非定型アイソフォームである。[ 41 ] LTPを媒介する他のキナーゼとは異なり、PKMζはLTP誘導後の最初の30分間だけでなく、むしろ、PKMζはLTPの後期段階でのみLTP維持の要件となる。[ 41 ]そのため、PKMζは記憶の持続に重要であると思われ、長期記憶の維持にも重要であることが予想される。実際、PKMζ阻害剤をラットの海馬に投与すると、短期記憶は損なわれずに逆行性健忘が起こる。PKMζは短期記憶の確立には役割を果たさない。[ 42 ] PKMζは最近、L-LTPの維持の基礎となることが示された。[41] [42] これは、L-LTPの発現の基礎となるシナプス足場のタンパク質の輸送と再編成を指示することによってである。[ 41 ]さらに最近では、PKMζを欠損したトランスジェニックマウスが正常なLTPを示し、PKMζの必要性に疑問が生じている。[ 43 ] [ 44 ]これに対して、関連分子PKC -ι/λ（PKC-ιおよびPKC-λアイソフォーム）が補償機構として作用すると主張された。[ 45 ] [ 46 ] [ 47 ]また、PKMζはKIBRAと協力してその活性を固定し、タンパク質が分解して交換が必要になった場合でも、もう1つはそのまま残ることが示されており、したがって、L-LTPの維持においては、各分子が個別よりもそれらの間の相互作用の方が重要である。[ 48 ] [ 49 ]

シナプス変化の長期的安定化は、軸索ボタン、樹状突起棘、シナプス後密度などのシナプス前構造とシナプス後構造の並行した増加によっても決定される。[ 50 ]分子レベルでは、シナプス後足場タンパク質PSD-95とHomer1c の増加がシナプス拡大の安定化と相関していることが示されている。[ 50 ]

表現

L-LTP 中に合成されるタンパク質のうち、その正体が分かっているのはごくわずかです。その正体に関わらず、これらのタンパク質は、L-LTP 発現に伴う樹状突起スパインの数、表面積、および神経伝達物質に対するシナプス後感受性の増加に寄与していると考えられています。[ 33 ]後者は、L-LTP 中の AMPA 受容体の合成増強によって部分的にもたらされる可能性があります。[ 33 ]後期 LTP はシナプス前でのシナプトタグミンの合成およびシナプス小胞数の増加にも関連しており、L-LTP がシナプス後細胞だけでなくシナプス前細胞でもタンパク質合成を誘導することを示唆しています。[ 33 ]前述のように、シナプス後 LTP 誘導がシナプス前タンパク質合成につながるためには、シナプス後細胞からシナプス前細胞への伝達が必要です。これは、後述する逆行性メッセンジャーの合成を介して起こる可能性があります。

シナプス後イベントに限定した研究においても、L-LTPの基礎となるタンパク質合成がどこで行われているのかは解明されていない。具体的には、タンパク質合成がシナプス後細胞体で行われているのか、それとも樹状突起で行われているのかは不明である。[ 39 ] 1960年代初頭には既に樹状突起でリボソーム（タンパク質合成機構の主要構成要素）が観察されていたにもかかわらず、ニューロンにおけるタンパク質合成の主な場所は細胞体であるというのが当時の通説であった。[ 39 ]この考え方は、1980年代に細胞体との接続が切断された樹状突起でタンパク質合成が観察されたという報告がなされるまで、真剣に疑問視されることはなかった。[ 39 ]最近では、この種の局所的なタンパク質合成が一部のLTPに必要であることが研究者らによって実証されている。[ 51 ] [ 52 ]

局所タンパク質合成仮説が広く受け入れられている理由の 1 つは、LTP に関連する特異性のメカニズムの可能性を提供していることです。[ 39 ]具体的には、局所タンパク質合成が実際に L-LTP の基礎となっている場合、LTP を誘発する刺激を受け取る樹状突起スパインのみが LTP を起こし、その増強は隣接するシナプスには伝播しません。対照的に、細胞体で起こるグローバルタンパク質合成では、LTP を誘発する刺激を受けていないシナプスも含め、細胞のあらゆる領域にタンパク質が送り出される必要があります。局所タンパク質合成は特異性のメカニズムを提供しますが、グローバルタンパク質合成はそれを直接損なうように思われます。しかし、後述するように、シナプスタグ付け仮説は、グローバルタンパク質合成、シナプス特異性、および連合性をうまく調和させています。

逆行性シグナル伝達

逆行性シグナル伝達は、LTPがシナプス後部で誘導され発現する一方で、シナプス前部でも発現していることを示唆する証拠があることを説明しようとする仮説である。[ 21 ] [ 36 ] [ 53 ]この仮説の名前の由来は、通常のシナプス伝達が方向性を持ち、シナプス前細胞からシナプス後細胞へと進行することである。シナプス後部で誘導が起こり、部分的にシナプス前部で発現するためには、メッセージがシナプス後細胞からシナプス前細胞へ逆行性（逆方向）に伝達されなければならない。メッセージがそこに到達すると、神経伝達物質小胞の放出確率の増加など、シナプス前部での発現につながる一連のイベントが開始されると考えられる。[ 54 ]

逆行性シグナル伝達は現在、議論の的となっている。一部の研究者は、シナプス前細胞がLTPの発現に全く寄与していないと考えている。[ 21 ]この仮説を支持する人々の間でも、その伝達物質の正体については議論がある。初期の考えでは一酸化窒素に焦点が当てられていたが、最近の証拠は細胞接着タンパク質を示唆している。[ 21 ]

シナプスタグ付け

局所タンパク質合成仮説が大きな支持を得る以前は、L-LTPの基盤となるタンパク質合成は細胞体で起こるという点で一般的な合意がありました。さらに、この合成産物は非特異的に細胞全体に輸送されると考えられていました。そのため、LTPの入力特異性を損なうことなく、細胞体でタンパク質合成がどのように起こり得るかを説明することが必要になりました。シナプスタグ付け仮説は、細胞体でタンパク質を合成しながらも、それらがLTPを誘発する刺激を受けたシナプスにのみ到達するようにするという、細胞にとっての困難な問題を解決しようとするものです。

シナプスタグ付け仮説は、LTP誘導刺激を受けたシナプスで「シナプスタグ」が合成され、このシナプスタグが細胞体から細胞全体に輸送された可塑性関連タンパク質を捕捉する役割を果たすという仮説である。[ 55 ]海産巻貝アメフラシ（Aplysia californica）におけるLTPの研究では、シナプスタグ付けがLTPの入力特異性のメカニズムとして関与していることが示唆されている。[ 56 ] [ 57 ] 2つの大きく離れたシナプスにおいて、一方のシナプスにおけるLTP誘導刺激が複数のシグナル伝達カスケード（前述）を駆動し、細胞核における遺伝子発現を開始するという証拠がある。同じシナプス（刺激を受けていないシナプスではない）では、局所的なタンパク質合成によって短寿命（3時間未満）のシナプスタグが生成される。遺伝子発現産物は細胞全体に輸送されますが、シナプスタグを発現するシナプスによってのみ捕捉されます。したがって、LTP誘導刺激を受けるシナプスのみが増強され、LTPの入力特異性が実証されます。

シナプスタグ仮説は、LTP の連合性と協同性も説明できるかもしれません。連合性 ( 「プロパティ」を参照) は、1 つのシナプスが LTP を誘導する刺激で興奮している一方で、別のシナプスが弱く刺激されているときに観察されます。弱い刺激だけではどちらのシナプスでも LTP を誘導するには不十分なので、強く刺激されたシナプスだけが LTP を起こすと予想されるかもしれませんが、実際には両方のシナプスで LTP が起こります。弱い刺激は細胞体でタンパク質合成を誘導できませんが、シナプスタグの合成を促す可能性があります。細胞体タンパク質合成を誘導できる別の経路への同時の強い刺激は、可塑性関連タンパク質の生成を促し、細胞全体に輸送される可能性があります。両方のシナプスがシナプスタグを発現しているため、両方がタンパク質産物を捕捉し、強く刺激された経路と弱く刺激された経路の両方で LTP を発現することになります。

協同性は、2つのシナプスが、個別に刺激された場合にはLTPを誘発できない弱い刺激によって活性化されるときに観察されます。しかし、同時に弱い刺激を受けると、両方のシナプスが協力してLTPを引き起こします。シナプスタグ付けは、複数の弱い刺激がどのようにしてLTPを誘発するのに十分な集合的な刺激をもたらすのかを説明できません（これは前述のEPSPのシナプス後加算によって説明されます）。むしろ、シナプスタグ付けは、それぞれが独立してLTPを生成することができない、弱い刺激を受けたシナプスが、集合的に開始されたタンパク質合成の産物を受け取る能力を説明します。これは、前述のように、弱いシナプス刺激後に局所的なシナプスタグが合成されることによって達成されると考えられます。

変調

LTPの調節因子の提案[ 34 ]
変調器ターゲット
βアドレナリン受容体cAMP、MAPK増幅
一酸化窒素合成酵素グアニル酸シクラーゼ、PKG、NMDAR
ドーパミン受容体cAMP、MAPK増幅
代謝型グルタミン酸受容体PKC、MAPK増幅

前述のように、LTPの基盤となる分子は、メディエーターとモジュレーターに分類できます。LTPのメディエーターとは、NMDA受容体やカルシウムなど、ほぼあらゆる状況下でLTPの発生に必須の存在と活性を持つ分子です。一方、モジュレーターとは、LTPを変化させる分子ですが、LTPの発生や発現には必須ではありません。[ 21 ]

上記のシグナル伝達経路に加えて、海馬LTPは様々な調節因子によって変化する可能性があります。例えば、ステロイドホルモンであるエストラジオールは、CREBのリン酸化とそれに続く樹状突起棘の成長を促進することでLTPを増強する可能性があります。[ 58 ]さらに、ノルエピネフリンなどのβアドレナリン受容体作動薬は、タンパク質合成依存性のLTP後期を変化させる可能性があります。[ 59 ]一酸化窒素合成酵素の活性も、グアニリルシクラーゼとPKGの活性化につながる可能性があります。[ 60 ]同様に、ドーパミン受容体の活性化は、cAMP/PKAシグナル伝達経路を介してLTPを増強する可能性があります。[ 61 ] [ 62 ]

行動記憶との関係

細胞培養におけるシナプスの長期増強は、学習と記憶のための優れた基盤を提供するように思われますが、LTPが行動学習、つまり生物全体レベルでの学習に及ぼす影響は、in vitro研究から単純に推定することはできません。そのため、生きた動物においてLTPが学習と記憶に必須であるかどうかを明らかにするために、多大な努力が払われてきました。このため、LTPは恐怖処理においても重要な役割を果たしています。

空間記憶

モリス水迷路課題は、空間記憶の確立における NMDA 受容体の必要性を実証するために使用されました。

1986年、リチャード・モリスは、LTPが実際に生体内での記憶の形成に必要であるという最初の証拠のいくつかを提供した。[ 63 ]彼は、空間学習における役割が十分に確立されている脳構造である海馬を薬理学的に改変することにより、ラットの空間記憶をテストした。ラットは、モリス水迷路、すなわち濁った水のプールで泳ぎ、水面下に隠されたプラットフォームを見つけるという空間記憶課題で訓練された。この訓練中、正常なラットは、隠されたプラットフォームの位置を、迷路の円周上の特定の位置に配置された目立つ手がかりと関連付けると予想される。訓練後、ラットの一方のグループの海馬をNMDA受容体遮断薬APVに浸し、もう一方のグループを対照群とした。その後、両方のグループに水迷路空間記憶課題を施した。対照群のラットはプラットフォームを見つけてプールから脱出することができたが、APVを投与されたラットのパフォーマンスは著しく低下した。さらに、両群から海馬切片を採取したところ、対照群ではLTPが容易に誘導されたのに対し、APV投与群のラットの脳では誘導されなかった。これは、NMDA受容体、ひ​​いてはLTPが、少なくとも一部の学習と記憶に必要であるという初期の証拠となった。

同様に、利根川進は1996年に、生きたマウスの海馬CA1領域が空間記憶の形成に非常に重要であることを実証した。[ 64 ]この領域にあるいわゆる場所細胞は、ラットが環境内の特定の場所（場所場と呼ばれる）にいる場合にのみ活性化する。これらの場所場は環境中に分布しているため、場所細胞のグループが海馬に地図を形成するという解釈がある。これらの地図の精度が、ラットが環境についてどれだけよく学習し、その結果どれだけうまく移動できるかを決定する。利根川は、NMDA受容体を障害すること、具体的にはCA1領域のNR1サブユニットを遺伝的に除去することにより、生成される場所場の特異性は対照群のものよりも大幅に低くなることを発見した。つまり、マウスはNMDA受容体が障害されると誤った空間地図を作成した。予想通り、これらのマウスは対照群と比較して空間課題の成績が非常に悪く、空間学習におけるLTPの役割をさらに裏付けている。

海馬におけるNMDA受容体の活動の増強は、LTPの増強と空間学習の全体的な改善をもたらすことも示されています。1999年、Tangらは海馬でNR2Bサブユニットを過剰発現させることで、NMDA受容体の機能が強化されたマウスの系統を作製しました。 [ 65 ] [ 66 ]結果として生まれた賢いマウスは、架空の天才医師ドギー・ハウザーにちなんで「ドギーマウス」と名付けられ、LTPが高く、空間学習課題に優れており、海馬依存記憶の形成におけるLTPの重要性を裏付けています。

抑制的回避

2006 年、ジョナサン・ウィットロックと同僚は、行動記憶における LTP の役割についておそらく最も強力な証拠を提供する一連の実験について報告し、LTP が行動学習の基盤となっていると結論付けるためには、2 つのプロセスが互いを模倣し、かつ遮断しなければならないと主張しました。[ 67 ]研究者らは、抑制回避学習パラダイムを採用して、明暗の 2 つの部屋がある装置でラットを訓練しました。暗暗の部屋には、ラットが入ったときに足にショックを与える装置が取り付けられていました。CA1 海馬シナプスの分析により、抑制回避訓練により、in vivo でLTP で見られるのと同じタイプの AMPA 受容体のリン酸化が誘発されることが明らかになりました。つまり、抑制回避訓練は LTP を模倣したことになります。さらに、訓練中に増強されたシナプスは、LTP を誘発する実験操作によってさらに増強されることはできませんでした。つまり、抑制回避訓練は LTP を遮断したことになります。この記事に対する返答で、ティモシー・ブリスとその同僚は、これらの実験と関連した実験は「LTPが記憶の神経メカニズムであるという説を大きく前進させる」と述べた。[ 68 ]

臨床的意義

LTPの疾患における役割は、シナプス可塑性の基本メカニズムにおける役割ほど明確ではありません。しかし、LTPの変化は、うつ病、パーキンソン病、てんかん、神経障害性疼痛など、多くの神経疾患に寄与する可能性があります。[ 69 ] LTPの障害は、アルツハイマー病や薬物依存症にも関与している可能性があります。

アルツハイマー病

アルツハイマー病におけるアミロイド前駆体タンパク質（APP）の誤った処理はLTPを阻害し、アルツハイマー病患者の早期認知機能低下につながると考えられています。[ 70 ]

LTPは、顕著な認知機能の低下と認知症を引き起こす神経変性疾患であるアルツハイマー病（AD）の研究者の間で大きな注目を集めています。この認知機能低下の多くは、海馬やその他の内側側頭葉構造における変性変化と関連して起こります。LTPにおける海馬の役割は十分に確立されているため、AD患者に見られる認知機能低下はLTPの障害に起因する可能性があると示唆する人もいます。

2003年の文献レビューで、RowanらはADにおけるLTPへの影響に関するモデルを1つ提唱しました。[ 70 ] ADは、少なくとも部分的には、アミロイド前駆体タンパク質（APP）の誤った処理によって生じると考えられています。この異常な処理の結果、アミロイドβ（Aβ）と呼ばれるこのタンパク質の断片が蓄積します。Aβは可溶性および線維性の両方の形態で存在します。APPの誤った処理は可溶性Aβの蓄積をもたらし、Rowanの仮説によれば、これが海馬LTPを阻害し、ADの初期に見られる認知機能低下につながる可能性があります。

ADはAβとは異なるメカニズムによってLTPを阻害する可能性もあります。例えば、ある研究では、PKMζという酵素がADの病理学的マーカーである神経原線維変化に蓄積することが示されました。PKMζは、後期LTPの維持に極めて重要な酵素です。[ 71 ]

薬物中毒

薬物依存が強力な学習・記憶の一形態であるという仮説に基づき、依存症医学の分野でも近年、LTP（長期持続性前頭前野）の研究が注目されています。 [ 72 ]依存症は、腹側被蓋野（VTA）や側坐核（NAc）など、脳の様々な部位が関与する複雑な神経行動学的現象です。研究では、VTAとNAcのシナプスがLTPを発現できることが示されており[ 72 ]、このLTPが依存症を特徴付ける行動の原因となっている可能性が示唆されています。[ 73 ]

参照

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